姜紅霞 張艷華 劉珊珊 楊 文

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 13000)

高同型半胱氨酸血癥與老年人頸動(dòng)脈硬化

姜紅霞 張艷華 劉珊珊 楊 文

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 13000)

同型半胱氨酸；頸動(dòng)脈粥樣硬化

同型半胱氨酸(Hcy)是體內(nèi)甲硫氨酸即蛋氨酸循環(huán)過程中所產(chǎn)生的中間物質(zhì)，不能直接合成蛋白質(zhì)，2010年中國(guó)高血壓防治指南將血漿Hcy濃度>10μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)〔1〕。Hcy已被國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔2〕，雖其致病機(jī)制目前尚不十分明確，但已有大量臨床研究實(shí)驗(yàn)顯示，老年頸動(dòng)脈硬化患者可從降低Hcy水平中獲益〔3〕。

1 影響 Hcy代謝的因素

1.1 遺傳因素 Hcy體內(nèi)代謝過程中由于基因的缺陷，導(dǎo)致參與Hcy代謝的如胱硫醚β合成酶、蛋氨酸合成酶或者還原酶等關(guān)鍵酶的耐熱性及活性降低，從而影響Hcy的代謝，一定程度上可以導(dǎo)致Hcy水平升高，而在正常人群中體內(nèi)并沒有這些酶的代謝異?！?〕。

1.2 營(yíng)養(yǎng)因素 從Hcy的代謝途徑可以看出，葉酸、甜菜堿、維生素B6、維生素B12等均可以直接或間接的作為輔助因子參與到Hcy的代謝，因此這些輔助因子的缺乏均可以影響Hcy代謝過程中關(guān)鍵酶的活性，從而影響Hcy的代謝轉(zhuǎn)化，亦有大量研究證實(shí)B族維生素不足的現(xiàn)象在HHcy和動(dòng)脈硬化斑塊患者中普遍存在〔5〕。

1.3 年齡、性別 湯群等〔6〕的一項(xiàng)大型對(duì)照試驗(yàn)顯示，男性體內(nèi)血漿Hcy濃度明顯高于女性，而且年齡越大，血漿中Hcy的水平越高，女性升高的幅度較男性更為明顯，并且女性絕經(jīng)后血漿中Hcy的水平明顯高于絕經(jīng)前，因此，血漿Hcy水平可能與體內(nèi)雌激素水平具有相關(guān)性，雌激素在一定程度上可以降低血漿Hcy的水平〔7〕。

1.4 疾病與藥物 體內(nèi)Hcy通過腎臟代謝而被清除，因此腎功能不全患者血漿Hcy濃度明顯高于正常人〔8〕，對(duì)腎移植患者的追蹤隨訪也顯示，隨著腎功能的逐漸恢復(fù)，體內(nèi)Hcy有所下降。此外，甲狀腺功能降低亦可影響Hcy的代謝，甲狀腺功能減低患者的血漿Hcy水平較正常對(duì)照組明顯升高，而甲狀腺功能亢進(jìn)患者的血漿Hcy水平較健康對(duì)照組之間則無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔9〕。以此同時(shí)，某些藥物如雌激素、甲氨蝶呤、苯妥英鈉、卡馬西平等亦可以不同程度的干擾Hcy代謝，導(dǎo)致Hcy水平升高〔10〕。

1.5 大量飲酒、吸煙、咖啡類飲品以及缺乏鍛煉、精神因素等亦可導(dǎo)致Hcy升高〔11〕。

2 Hcy致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制

2.1 致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損 已有許多研究顯示，Hcy能夠引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，血液中高濃度的Hcy可以增加過氧化物以及氧自由基等物質(zhì)的生成，直接破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙〔12〕；也有研究表明，Hcy可以通過各種氧化應(yīng)激反應(yīng)將低密度脂蛋白(LDL)氧化并修飾成為更容易被巨噬細(xì)胞吸收的中間物質(zhì)(Hcy-LDL)，促使脂質(zhì)在細(xì)胞中不斷聚集，從而加速泡沫細(xì)胞的形成，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展〔13〕。此外，Hcy還可以通過各種氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)而抑制內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)以及前列環(huán)素(PG12)等血管活性物質(zhì)的生成，并促進(jìn)其降解，進(jìn)一步抑制血管的舒張功能，啟動(dòng)并參與動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展〔14,15〕。

2.2 血管平滑肌細(xì)胞代謝紊亂 在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中，血管平滑肌細(xì)胞是其中最重要細(xì)胞成分之一，已有大量研究證實(shí)，在體內(nèi)血漿Hcy濃度升高的情況下，血管平滑肌細(xì)胞的過度增生與過度凋亡是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵性改變之一〔16〕。有研究顯示，血漿Hcy可以興奮細(xì)胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受體以及氧化還原受體，從而加快鈣離子的內(nèi)流，活化蛋白激酶C，隨后激活絲裂素活化蛋白激酶，催化原癌基因、轉(zhuǎn)錄因子以及c-fos等的表達(dá)，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄，并最終導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖〔17〕。

2.3 凝血及抗凝血功能的紊亂 Hcy不僅可以直接損傷血管內(nèi)皮，降低其抗凝機(jī)制，促進(jìn)外源性凝血的發(fā)生；還可以通過自發(fā)形成的巰基內(nèi)酯抑制前列腺素的生成，并促進(jìn)血栓素A2的形成增加，從而加快血小板的黏附〔18〕；此外，也有研究證實(shí)，Hcy還可以激活內(nèi)源性凝血因子，并且抑制蛋白C的活化，從而使凝血因子激活增多而滅活減弱，打破了機(jī)體內(nèi)正常的凝血與纖溶系統(tǒng)平衡進(jìn)一步促進(jìn)凝血的發(fā)生發(fā)展〔19〕。

3 Hcy與腦血管疾病

血漿Hcy作為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已得到學(xué)者們的廣泛認(rèn)可〔20〕。2011年，美國(guó)一項(xiàng)腦卒中一級(jí)預(yù)防指南已將HHcy作為預(yù)防腦卒中的潛在的可逆的危險(xiǎn)因素之一〔21〕。國(guó)內(nèi)為已有大量研究證實(shí)，血漿Hcy的水平與腦血管疾病的嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)〔22〕，亦有調(diào)查研究顯示，腦卒中合并HHcy的患者占腦卒中人群的一半以上，且血漿中Hcy的濃度越高，腦梗死的發(fā)病率越高〔23〕。流行病學(xué)研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，外周血中Hcy濃度每升高5 μmol/L，腦血管病的發(fā)病率便增加20%～40%，若較原來(lái)濃度降低3 μmol/L，腦卒中的發(fā)病率可下降24%〔24〕。同時(shí)，國(guó)內(nèi)亦有對(duì)照研究顯示，不穩(wěn)定性斑塊組患者的血漿Hcy濃度以及HHcy的發(fā)生率較穩(wěn)定性斑塊組的明顯升高，提示血漿Hcy還是斑塊不穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素〔25〕。

4 藥物干預(yù)

人體內(nèi)Hcy水平的高低主要受年齡、性別、飲食、疾病以及遺傳代謝障礙等因素的影響，雖具體的致病機(jī)制尚不十分明確，但已有大量臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，外源性補(bǔ)充葉酸及維生素B12可以有效降低體內(nèi)Hcy的水平〔26〕。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型隨訪對(duì)照試驗(yàn)也顯示，維生素干預(yù)組(對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用維生素B6、葉酸及甲鈷胺)患者6、12、18、24個(gè)月時(shí)血漿Hcy水平均明顯低于對(duì)照組(僅應(yīng)用阿司匹林和瑞舒伐他汀抗動(dòng)脈硬化)，維生素干擾組患者頸動(dòng)脈彩色超聲多普勒檢查指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，且兩組患者檢查指標(biāo)均優(yōu)于基線水平〔27〕。因此，在阿司匹林和他汀類藥物抗動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用葉酸及B族維生素不僅能夠降低血漿Hcy水平、穩(wěn)定斑塊，還能有效阻止甚至逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展。目前，葉酸、B族維生素已被廣泛應(yīng)用于臨床患者的治療及預(yù)后。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，人們對(duì)由于遺傳信息改變而導(dǎo)致血漿Hcy升高的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，但目前仍然缺乏有效的臨床干預(yù)。

5 展 望

大量的流行病學(xué)調(diào)查以及臨床實(shí)驗(yàn)均顯示，輕度至中度的Hcy升高是血管缺血性疾病的重要因素之一，獨(dú)立于傳統(tǒng)的動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)因素，雖然其致病機(jī)理目前尚不十分明確，葉酸、維生素B6、B12等已被廣泛應(yīng)用于降低Hcy的臨床治療。但仍有研究認(rèn)為，較大劑量的B族維生素的攝入可能還會(huì)存在潛在的危害〔28〕。因此，展望未來(lái)，希望廣大學(xué)者能在更高更廣的領(lǐng)域進(jìn)一步研究Hcy及其與心腦血管疾病的關(guān)系，以及心腦血管疾病的預(yù)防及預(yù)后，更加期待精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，可以從基因水平上帶來(lái)新的突破，從而更好地預(yù)防和治療心腦血管疾病。也期待更多的臨床試驗(yàn)研究以及流行病學(xué)調(diào)查，為我們的臨床工作提供更加充分和科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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〔2016-11-22修回〕

(編輯 李相軍)

吉林省科技廳發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(20075247)

楊 文(1960-)，男，教授，主任醫(yī)師，主要從事老年病與全科醫(yī)學(xué)研究。

姜紅霞(1989-)，女，在讀碩士，主要從事同型半胱氨酸與老年動(dòng)脈硬化研究。

R543.5

A

1005-9202(2017)09-2336-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.117