辛若丹 李文森 管考華 趙學(xué)忠

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診治中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

焦慮抑郁障礙與冠心病的相關(guān)性

辛若丹 李文森 管考華 趙學(xué)忠

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診治中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

冠心??；焦慮；抑郁

近些年來(lái)，情緒障礙與身體健康之間的關(guān)系越來(lái)越受到人們的重視，成為當(dāng)今的熱門(mén)話題。心血管疾病尤其是冠心病是威脅人類生命和健康的主要疾病，其發(fā)病率和死亡率均非常高，并發(fā)癥嚴(yán)重且多樣，而焦慮、抑郁障礙是心血管疾病常見(jiàn)的兩個(gè)臨床并發(fā)癥。在雙心醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，冠心病在精神障礙患者中的患病率非常高，尤其是存在焦慮抑郁障礙的患者。事實(shí)上，冠心病與焦慮抑郁障礙是相互關(guān)聯(lián)的。兩種疾病相互影響各自的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。多項(xiàng)研究表明，冠心病患者并發(fā)焦慮、抑郁等情緒障礙的比例很高，焦慮癥、抑郁癥是冠心病病理生理進(jìn)展中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔1〕，其貫穿于疾病治療、康復(fù)和預(yù)防的整個(gè)過(guò)程，同時(shí)增加冠心病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)〔2〕。鑒于此本文將從心理學(xué)、生物學(xué)及遺傳學(xué)等角度就焦慮抑郁障礙與冠心病的相關(guān)性研究作一綜述。

1 冠心病與焦慮抑郁障礙的關(guān)系

1.1 互為的致病因素 從流行病學(xué)角度來(lái)看，抑郁癥與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)。在冠心病患者各種心臟病癥狀中抑郁癥的流行率顯著高于一般健康人群，抑郁癥在進(jìn)一步的病程中對(duì)軀體的發(fā)病率和死亡率均呈負(fù)性影響。焦慮和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙似乎都與心臟病癥狀相關(guān)，甚至比抑郁癥更能導(dǎo)致嚴(yán)重不良預(yù)后及致命性的心血管事件，從病因?qū)W的角度來(lái)看，存在焦慮抑郁情緒障礙似乎與心臟毒性相關(guān)，比起生理性疲憊，快感缺失和絕望等情緒可能介導(dǎo)更特殊的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重后果〔3〕。

以大量人口基數(shù)做比較，由于心理、行為及生物學(xué)機(jī)制的影響，存在抑郁情緒的人更容易患心血管疾病，一項(xiàng)多中心INTERHEART研究表明精神類疾病和社會(huì)心理應(yīng)激對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的影響的重要性，其在發(fā)展為冠心病的危險(xiǎn)因素中排第三(對(duì)比值比為2.67)〔4〕，排在載脂蛋白B/載脂蛋白A及吸煙之后，但排在糖尿病、高血壓及腹型肥胖之前。高強(qiáng)度及慢性的壓力會(huì)導(dǎo)致焦慮及抑郁情緒。因此，很多心血管病患者在發(fā)病前都經(jīng)歷過(guò)情緒紊亂，而有些人則會(huì)在情緒紊亂發(fā)展的過(guò)程中產(chǎn)生抑郁癥和冠心病。此外，抑郁癥加重了心血管疾病的不良預(yù)后，尤其是冠狀動(dòng)脈疾病，可顯著增加冠狀動(dòng)脈疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在心臟事件后的18個(gè)月內(nèi)，抑郁癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是非抑郁癥患者的兩倍〔5〕，Roest等〔6〕通過(guò)一項(xiàng)META分析發(fā)現(xiàn)，在控制了其他背景相關(guān)因素后，焦慮似乎是冠心病和心源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，焦慮人群較普通人群死于心臟疾病的幾率幾乎高近50%，心理抑郁可以使冠心病發(fā)病和心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。所有這些方面均強(qiáng)調(diào)了焦慮/抑郁障礙和心臟病共病的高發(fā)病率，臨床醫(yī)生也應(yīng)該對(duì)心臟病患者是否存在焦慮抑郁障礙進(jìn)行篩查。

1.2 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)對(duì)冠心病患者心理狀態(tài)的影響 PCI是治療冠心病的重要手段，其具有診斷明確、療效顯著、創(chuàng)傷性小、后期恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，然而許多冠心病患者在進(jìn)行PCI術(shù)的圍手術(shù)期會(huì)出現(xiàn)臨床相關(guān)的焦慮/抑郁癥狀，對(duì)預(yù)后造成一定程度的不良影響。有研究表明，在急性冠脈綜合征住院患者中有20%的患者符合美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的心理障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM)標(biāo)準(zhǔn)〔7〕。國(guó)內(nèi)學(xué)者在觀察了400例介入治療的冠心病患者后發(fā)現(xiàn)有38.5%的患者在行PCI術(shù)后出現(xiàn)抑郁癥狀，而術(shù)前存在抑郁癥狀的患者僅有25.5%，術(shù)后較術(shù)前顯著增高，經(jīng)過(guò)3年隨訪后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后出現(xiàn)抑郁癥狀的患者其主要心血管不良事件的發(fā)生率也較無(wú)抑郁患者增高〔8〕。朱濤等〔9〕近期對(duì)抑郁與冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性研究也表明：抑郁患者的冠狀動(dòng)脈病變累及支數(shù)較多且狹窄程度重。目前已經(jīng)有大量研究證明了抑郁及焦慮對(duì)冠心病患者介入治療后的不良影響，所以進(jìn)一步研究焦慮抑郁障礙對(duì)PCI術(shù)后患者的影響及應(yīng)對(duì)措施有較大的臨床意義。

2 冠心病與焦慮抑郁障礙并發(fā)的臨床表現(xiàn)

在冠心病的背景下，給抑郁癥特征性發(fā)作下一個(gè)診斷仍然是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，臨床醫(yī)生需要一個(gè)具體的方法。大多數(shù)醫(yī)生往往側(cè)重于機(jī)體內(nèi)環(huán)境，而忽略了精神方面的檢測(cè)，導(dǎo)致心血管事件往往會(huì)突然發(fā)作，這容易引起患者出現(xiàn)焦慮抑郁情緒。隨著疾病的進(jìn)展，這種不良情緒可能會(huì)使患者對(duì)未來(lái)的生活喪失信心。通常情況下，若幾周內(nèi)患者胸痛癥狀沒(méi)有進(jìn)行性發(fā)作，可能會(huì)使一些潛在的不良情緒得到緩解。在有些情況下，患者沒(méi)有很好地控制自己的情緒，而使焦慮抑郁情緒發(fā)生進(jìn)展，若患者在幾個(gè)星期內(nèi)出現(xiàn)情緒低落、觀念運(yùn)動(dòng)減弱以及軀體癥狀(睡眠以及食欲的改變及各種功能失調(diào)等)，那么根據(jù)這些典型的抑郁癥臨床表現(xiàn)，為患者做出一個(gè)診斷則比較容易，然而臨床表現(xiàn)卻并非如此：首先，由于患者主要關(guān)注于心臟病所帶來(lái)的身體各方面的變化，所以很難意識(shí)到精神方面的問(wèn)題；其次，抑郁癥各種癥狀的發(fā)展都是不知不覺(jué)的，患者會(huì)感覺(jué)極度疲乏，很難恢復(fù)到以前的狀態(tài)。因此，對(duì)抑郁情緒的晝夜節(jié)律分析似乎是非常重要的，患者通常在早晨情緒低落，對(duì)事物缺乏熱情，或者僅僅是表現(xiàn)為乏力，然而這些癥狀會(huì)在一天快結(jié)束的時(shí)候得到很大改善，事實(shí)上，這些癥狀學(xué)的晝夜節(jié)律變化可能是抑郁癥的唯一診斷支持。同樣，應(yīng)特別注意睡眠的時(shí)間和質(zhì)量，因?yàn)橐钟舭Y幾乎都伴隨著睡眠障礙(有80%的失眠病例，而嗜睡患者卻很少)。雖然抑郁癥有時(shí)很難鑒別，心內(nèi)科醫(yī)生及全科醫(yī)生有必要在那些疑似病例中尋求精神科專家意見(jiàn)，臨床醫(yī)生必須時(shí)刻謹(jǐn)記共病狀態(tài)的潛在危險(xiǎn)，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致自殺方面的惡性后果。最近一項(xiàng)研究表明，女性在抑郁癥與冠狀動(dòng)脈性疾病相關(guān)的自殺事件中有著更顯著的自殺風(fēng)險(xiǎn)〔10〕。為了優(yōu)化對(duì)情感障礙的篩查，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)常使用標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查問(wèn)卷，如醫(yī)院的焦慮和抑郁量表〔11〕，雖然現(xiàn)在從流行病學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)的角度看，冠心病發(fā)生時(shí)會(huì)產(chǎn)生抑郁情緒這一觀點(diǎn)已被接受，但我們有必要從心理學(xué)、行為學(xué)，甚至生物學(xué)的角度來(lái)進(jìn)一步研究冠心病與抑郁癥之間可能的病因機(jī)制。

3 冠心病與焦慮抑郁障礙共同的發(fā)病機(jī)制

3.1 壓力因素 從心理學(xué)的角度來(lái)看，許多作者都提出了壓力因素的作用。壓力因素不僅影響認(rèn)知、行為和情緒反應(yīng)，而且影響神經(jīng)體液反應(yīng)，這種生物應(yīng)激反應(yīng)可長(zhǎng)期使身體疲勞并促進(jìn)心血管疾病的發(fā)病或加速其發(fā)展〔12〕。強(qiáng)烈或持續(xù)的應(yīng)激可引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸和藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的病理生理改變。

3.2 行為方式 除了心理因素的影響外，我們還有必要強(qiáng)調(diào)抑郁對(duì)心臟病惡化的行為因素影響。抑郁患者由于認(rèn)知障礙，容易在扭曲及錯(cuò)誤的思維影響下改變生活方式，如抽煙、體力活動(dòng)受限、不合理的飲食、對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足等〔13〕，從而增加了肥胖和糖尿病等代謝性疾病的概率，也增加了患心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，由于這些患者心臟病發(fā)病后很難控制其血脂水平,因此增加了再發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)〔14〕。某些社會(huì)精神因素如抑郁患者通常身體健康狀況較差，經(jīng)濟(jì)狀況較差，社會(huì)支持少，治療依從性差等也會(huì)對(duì)這些患者造成影響，而這些特點(diǎn)均會(huì)增加心血管不良事件的發(fā)生。有研究也表明行為改變與抑郁癥有關(guān),也可能與冠心病和不良心血管事件有關(guān)〔15〕。

3.3 對(duì)心率變異性(HRV)的影響 HRV降低。目前，許多學(xué)者已經(jīng)研究了抑郁癥和心臟病之間聯(lián)系的病理生理學(xué)機(jī)制，其中心率變異性引起了廣泛關(guān)注。HRV反映了血液循環(huán)動(dòng)力學(xué)改變或存在其他生理干擾時(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)改變心率的能力，即交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)心率方面的相互作用和平衡關(guān)系。HRV在合并抑郁癥狀患者中明顯降低，反映其自主神經(jīng)功能低下并且與心梗后升高的心源性死亡相關(guān)〔16〕。HRV降低提示交感神經(jīng)過(guò)度興奮或副交感神經(jīng)活性降低，是心梗后死亡率有力且獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素〔17〕。HRV降低提示了心臟血管事件的高發(fā)生率,在一項(xiàng)心梗后多中心研究中，Bigger等〔18〕報(bào)道，VLF頻率<180 ms2可使心梗后2.5年的死亡率提高到4.7倍，而在Carney等〔19〕的研究中，7%非抑郁患者和16%合并抑郁患者VLF頻率<180 ms2即使在校正共變因素后，仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示合并抑郁患者的低HRV可提高2倍以上的死亡率。綜上所述，24 h HRV有助于預(yù)測(cè)近期心肌梗死合并抑郁癥患者的死亡率。

3.4 抑郁癥與冠心病共病情況下炎癥、氧化應(yīng)激及激活HPA軸 炎癥假說(shuō)在焦慮、抑郁情緒障礙和冠心病的病理生理學(xué)共同機(jī)制中被越來(lái)越頻繁的提出。有研究已證實(shí)炎癥貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程，而且與粥樣斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)〔20〕，而有關(guān)研究表明焦慮、抑郁情緒可能加重冠心病患者體內(nèi)炎癥/抗感染失衡〔21〕。許晶晶等〔22〕發(fā)現(xiàn)，伴有焦慮、抑郁的冠心病患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子水平比沒(méi)有抑郁的冠心病患者明顯升高，認(rèn)為炎癥反應(yīng)增強(qiáng)可能是焦慮、抑郁等心理障礙參與冠心病發(fā)生、發(fā)展的重要因素。實(shí)際上，與炎癥現(xiàn)象相關(guān)的氧化應(yīng)激作用常常在大多數(shù)精神類疾病中被提及，其中由活性氧(ROS)介導(dǎo)的膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)、抗氧化保護(hù)機(jī)制減弱，也可引起冠心病的發(fā)生。炎癥和氧化應(yīng)激可能是焦慮、抑郁情緒障礙和冠心病共病的病理生理機(jī)制之一〔23〕。

此外，心血病疾病并發(fā)焦慮抑郁障礙通常與HPA軸的過(guò)度激活有關(guān)。抑郁癥患者有HPA軸系統(tǒng)的過(guò)分激活，使得血循環(huán)中腎上腺素、去甲腎上腺素(NE)及皮質(zhì)醇含量增加，過(guò)高的皮質(zhì)醇又作用于HPA軸，使其反應(yīng)敏感性下降，產(chǎn)生了交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)失衡。這種慢性高膽固醇血癥可誘導(dǎo)糖皮質(zhì)和脂質(zhì)代謝紊亂，從而促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)展〔24〕，與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。

3.5 自主神經(jīng)功能紊亂及血小板激活 研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)HRV降低及血漿中NE水平升高，上述改變均說(shuō)明抑郁癥患者存在交感增強(qiáng)和副交感減弱的自主神經(jīng)功能紊亂，在冠心病患者中也觀測(cè)到同樣的現(xiàn)象，即交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的激活使得體液中兒茶酚胺含量增高〔25〕。兒茶酚胺可直接增加血小板的活性，還可以通過(guò)提高血管壁的血流動(dòng)力學(xué)切應(yīng)力和抑制血管類花生四烯酸的合成促進(jìn)凝血和血栓形成〔26〕。血小板的激活和聚集在血栓的形成中也起著關(guān)鍵性作用，從而影響著冠心病的發(fā)生和發(fā)展，抑郁通過(guò)調(diào)節(jié)血小板活性導(dǎo)致心臟血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增大〔27〕。這種自主神經(jīng)功能紊亂及血小板激活可能是導(dǎo)致伴有抑郁癥患者的冠心病患者死亡率增高的重要原因。

4 冠心病與焦慮抑郁障礙易感性的遺傳學(xué)標(biāo)志

一些研究已經(jīng)表明抑郁癥和心血管疾病擁有共同的遺傳機(jī)制，特別是關(guān)于炎癥反應(yīng)通路和氧化應(yīng)激，有研究顯示，在循環(huán)白細(xì)胞中測(cè)量的端粒長(zhǎng)度(氧化應(yīng)激的遺傳標(biāo)記，當(dāng)長(zhǎng)度達(dá)到臨界閾值時(shí)將觸發(fā)細(xì)胞死亡)主要在抑郁癥和冠狀動(dòng)脈疾病中減少，說(shuō)明在這兩種情況下氧化應(yīng)激對(duì)遺傳機(jī)制初始水平產(chǎn)生影響〔29,30〕。Teyssier等〔30〕研究顯示出在單純抑郁癥中兩個(gè)候選基因(p16INK4a和STMN1)。其為人體老化和端粒功能障礙的生物標(biāo)志物)的白細(xì)胞表達(dá)與抑郁癥患者抑郁評(píng)分之間的強(qiáng)相關(guān)性，證明了精神和軀體疾病特別是代謝和心血管疾病中共有的基本機(jī)制的假設(shè)〔31〕。此外，研究證實(shí)，ω-3脂肪酸能減少循環(huán)的炎癥標(biāo)志物水平，降低內(nèi)皮功能損傷。最近的研究表明，ω-3脂肪酸合成途徑在特征性抑郁癥中受損，該代謝途徑的候選基因表達(dá)下降，顯示這些抗炎和心臟保護(hù)性脂肪酸在合成過(guò)程中出現(xiàn)紊亂〔32〕。這些數(shù)據(jù)應(yīng)與上述的炎癥機(jī)制，內(nèi)皮功能障礙以及血小板激活一起考慮，顯示這些遺傳參數(shù)是冠心病合并抑郁癥可能的病理生理聯(lián)系，盡管有證據(jù)支持基因機(jī)制可能是冠心病和抑郁共病的原因，然而其復(fù)雜性決定了這方面還需要進(jìn)一步的研究。

5 冠心病伴有焦慮抑郁障礙的治療策略

關(guān)于抑郁癥的藥物治療中三環(huán)類抗抑郁藥現(xiàn)較少用于心臟病患者,因?yàn)樗梢砸鹬绷⑿缘脱獕?、共?jì)失調(diào)和心律失常等不良反應(yīng)。幾個(gè)研究已經(jīng)表明，新一代抗抑郁藥，特別是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，具有良好的耐受性，其不良反應(yīng)較小，鎮(zhèn)靜作用輕，患者依從性高，服用方便，宜用于患有心血管疾病的抑郁患者。Mazza等〔32〕的一項(xiàng)meta分析顯示在急性冠狀動(dòng)脈綜合征之后使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可減少再住院率。盡管選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑被認(rèn)為對(duì)心血管疾病是安全的，但必須特別注意抗抑郁藥和心血管藥物之間的藥物相互作用，因?yàn)槊恳活怱SRI制劑作用于不同的細(xì)胞色素P450酶，而某些心血管藥物會(huì)改變細(xì)胞色素P450 的活性，如β受體阻滯劑、Ⅰ類抗心律失常藥、鈣離子拮抗劑、華法令等，因此仔細(xì)地選擇這類藥可以降低藥物之間的相互作用。作為對(duì)藥物治療的補(bǔ)充，心理干預(yù)治療也是一種安全有效的治療方法，人際干預(yù)治療和認(rèn)知行為治療是兩種常用的心理治療手段：人際干預(yù)治療旨在通過(guò)提高人際交往能力來(lái)改善抑郁癥狀；認(rèn)知行為治療旨在通過(guò)改變患者的想法和行為去干預(yù)抑郁等不良癥狀的發(fā)生〔33〕。最后，應(yīng)注意將藥物治療與心理干預(yù)治療相聯(lián)合，從而達(dá)到心理及軀體兩方面綜合治療。

綜上，本文強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科研究方法的必要性，這對(duì)于理解、診斷及治療抑郁癥與心臟疾病十分必要，因?yàn)檫@兩種疾病經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)。此外，多年來(lái)雙心醫(yī)學(xué)的研究讓人們開(kāi)始更好的了解情感障礙與心臟疾病之間的相互影響，尤其是在冠心病患者中經(jīng)常出現(xiàn)焦慮抑郁情緒障礙。盡管，人們?cè)谶@一領(lǐng)域的理論知識(shí)上獲得了很大的進(jìn)步，但是在臨床工作中，醫(yī)生并沒(méi)有足夠的重視這種情緒障礙。所以，我們不僅應(yīng)該研究抑郁癥與冠心病的在病理機(jī)制中的各種關(guān)系，同時(shí)也應(yīng)該及時(shí)察覺(jué)出現(xiàn)在冠心病病人身上的焦慮抑郁情緒障礙，從而制定有針對(duì)性的、全面的治療方案，提高冠心病患者的綜合診療水平，進(jìn)而更好的實(shí)現(xiàn)“社會(huì)-心理-生物”醫(yī)學(xué)模式和發(fā)展人文醫(yī)學(xué)。

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〔2016-12-16修回〕

(編輯 郭 菁)

趙學(xué)忠(1956-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事高血壓、冠心病的臨床診治與發(fā)病機(jī)制、冠心病介入治療研究。

辛若丹(1990-),女，在讀碩士，主要從事心內(nèi)科疾病的臨床研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)06-1556-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.110