趙 亮 孫 力 孔風(fēng)為 韓建波 劉東曉 易永祥

(南京市第二醫(yī)院普通外科，江蘇 南京 210003)

原發(fā)性肝臟鱗狀細(xì)胞癌2例

趙 亮 孫 力1孔風(fēng)為1韓建波 劉東曉 易永祥

(南京市第二醫(yī)院普通外科，江蘇 南京 210003)

目的 探討原發(fā)性肝臟鱗狀細(xì)胞癌(PSCCL)的臨床特征。方法 對2000年以來收治的2例PSCCL患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)歸納。結(jié)果 病例1經(jīng)手術(shù)治療后堿性磷酸酶及谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶降至最低點(diǎn)，術(shù)后2個月復(fù)查時再次回升，并同步經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。病例2術(shù)前的堿性磷酸酶及谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶亦遠(yuǎn)高于正常，并隨手術(shù)切除腫瘤而下降；術(shù)后3月復(fù)查時發(fā)現(xiàn)再次升高，提示原發(fā)性肝臟鱗狀細(xì)胞癌的生長與堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶有一定的相關(guān)性。兩患者病理提示腫瘤周大量存在的炎癥細(xì)胞浸潤，并觀察到正常膽管不典型鱗化并異型增生。結(jié)論 PSCCL的發(fā)病原因可能與肝囊腫及肝膽管結(jié)石的發(fā)生有一定關(guān)系，臨床表現(xiàn)無特異性，影像學(xué)檢查可協(xié)助診斷，手術(shù)方式的選擇對預(yù)后影響很大。

原發(fā)性肝臟鱗狀細(xì)胞癌；谷丙轉(zhuǎn)氨酶；谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

原發(fā)性肝臟鱗狀細(xì)胞癌(PSCCL)是一種罕見的肝臟異源性惡性腫瘤，國內(nèi)外文獻(xiàn)均以個案報道為主。本病可發(fā)生于任何年齡，以男性多見，且預(yù)后不佳。本研究著眼于臨床實(shí)踐，對2000年以來收治的2例PSCCL患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)歸納，旨在為臨床診斷與治療提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

病例1：女，44歲。20余年前曾有“甲型肝炎”病史，9年前出現(xiàn)腹瀉伴腹痛，4年前腸鏡示：潰瘍性結(jié)腸炎?？诜郎忱褐委煛?年前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢：谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶494 U/L，堿性磷酸酶1 342 U/L。予以口服熊去氧膽酸治療后下降，1年前又升高。復(fù)查腹部B超未見異常。手術(shù)前2個月出現(xiàn)上腹部疼痛，就診于外院，超聲、CT、MRI均未能明確診斷，考慮為血管瘤及肝膿腫。2 w前PET-CT提示為肝右葉團(tuán)片狀低密度灶，考慮為惡性腫瘤，其余部位未見腫瘤。轉(zhuǎn)入我院后檢查：CA199(-)，甲胎蛋白(-)，癌胚抗原(-)，乙肝表面抗原(-)，丙肝抗體(-)，自身免疫抗體均(-)。白細(xì)胞計數(shù)10.0×109/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶59.2 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶49.0 IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶337.9 U/L，堿性磷酸酶723.7 IU/L。術(shù)前CT示：肝右葉可見軟組織腫塊4.4 cm×4.2 cm，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化，肝內(nèi)膽管稍擴(kuò)張。B超示：肝右葉見42 mm×40 mm混合回聲結(jié)節(jié)，界欠清。行剖腹探查術(shù)，術(shù)中B超見混雜回聲團(tuán)塊，邊緣不清，快速病理提示為惡性腫瘤。行右半肝切除+膽囊切除+肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃術(shù)。病理示：(肝臟)示肝內(nèi)膽管源性中分化鱗狀細(xì)胞癌，癌腫大小約5 cm×2.5 cm×2.5 cm，沿膽管走行分布，伴瘤內(nèi)局灶性腫瘤性壞死及膿腫灶形成。其余肝組織示中度慢性肝炎改變，慢性膽囊炎。術(shù)后10 d，總膽紅素20.4 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶56.3 IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶170.3 U/L，堿性磷酸酶200.2 IU/L。2個月后復(fù)查：總膽紅素15.7 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶48.7 IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶261.2 U/L，堿性磷酸酶545.0 IU/L。術(shù)后2個月CT：肝內(nèi)見大小約1.3 cm×1.0 cm的結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化，右側(cè)肝內(nèi)膽管稍擴(kuò)張。B超示：肝內(nèi)見13 cm×9 mm低回聲結(jié)節(jié)，界欠清，右胸腔積液。考慮為復(fù)發(fā)，患者拒絕治療。術(shù)后3個月復(fù)查B超示：肝內(nèi)見33 mm×26 mm，13 mm×13 mm低回聲結(jié)節(jié)，界欠清。予以肝腫瘤微波消融治療結(jié)合生物免疫治療，隨訪中。病例2：男，59歲。入院前1個月余飽食后無明顯誘因出現(xiàn)右上腹隱痛，未伴寒戰(zhàn)發(fā)熱，無惡心，無腹脹腹瀉。15 d前患者腹痛逐漸加重，呈持續(xù)性，伴小便黃、如濃茶樣。CA199 269.62 U/ml，甲胎蛋白(-)，癌胚抗原(-)，乙肝表面抗原(-)，丙肝抗體(-)，自身免疫抗體均(-)?？偰懠t素111.6 μmol/L，直接膽紅素93.0 μmol/L，間接膽紅素18.6 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶177.3 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶114.0 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶線粒體同工酶17.0 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶450.6 U/L，堿性磷酸酶625.2 IU/L。尿酮體(+)；尿膽紅素()。CT示：膽總管上段可見狹窄梗阻，局部可見一大小約2.8 cm×1.8 cm結(jié)節(jié)，增強(qiáng)后結(jié)節(jié)呈不均勻漸進(jìn)性強(qiáng)化，其以上水平肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張。肝左葉可見一不規(guī)則低密度腫塊，大小約3.3 cm×5.0 cm，邊界欠清，密度欠均，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化。膽囊壁厚毛糙，腔內(nèi)可見那圓形不均勻高密度影，全身其他部位未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見肝左外葉可見腫物凸出，大小約6 cm×4 cm。膽囊大，約13 cm×6 cm，質(zhì)韌，膽囊附近肝臟觸及一質(zhì)硬腫物，3.5 cm×3 cm。肝門部增厚，可觸及多枚腫大結(jié)節(jié)。肝十二指腸韌帶可觸及腫大淋巴結(jié)，膽總管可觸及一大小約2 cm×2 cm質(zhì)硬腫塊。術(shù)中B超見肝左葉混雜回聲團(tuán)塊，邊緣不清，肝內(nèi)膽管增粗，膽囊壁增厚，可見腫瘤侵犯。遂行“肝門部膽管腫物切除+膽囊切除+肝占位切除+膽腸內(nèi)引流術(shù)”。病理示：肝門部、膽囊：中-低分化鱗狀細(xì)胞癌，未見明顯癌栓及神經(jīng)侵犯現(xiàn)象，癌腫廣泛浸潤膽囊壁及周圍肝組織。肝動脈旁腫物、示軟組織，其內(nèi)查見鱗癌組織浸潤。膽總管腫物及切緣：膽總管內(nèi)見鱗癌組織及可疑癌栓1枚，切緣干凈。術(shù)后10 d，總膽紅素22.2 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶118.7 IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶85.1 U/L，堿性磷酸酶236.8 IU/L，CA199 9.91 U/ml。2個月后復(fù)查：總膽紅素40.8 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶26.1 IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶213.2 U/L，堿性磷酸酶453.0 IU/L。術(shù)后3個月復(fù)查：總膽紅素64.5 μmol/L，直接膽紅素47.4 μmol/L，間接膽紅素17.1 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶163.5 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶206.9 IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶249.2 U/L，堿性磷酸酶499.0 IU/L。CT示：①膽管癌術(shù)后改變，肝內(nèi)多發(fā)低密度灶，考慮肝膿腫；②膽管占位；③肝內(nèi)膽管擴(kuò)張積氣、積液?？紤]腫瘤復(fù)發(fā)，梗阻性黃疸，肝膿腫。B超示：肝左膽管管徑5 mm；肝右膽管增粗，最寬處9 mm，管腔內(nèi)可見團(tuán)絮樣回聲。肝右葉包膜下可見58 mm×58 mm的液性暗區(qū)。予以肝膿腫穿刺引流治療，細(xì)菌培養(yǎng)為陰溝腸桿菌。4個月后復(fù)查：總膽紅素76.2 μmol/L，直接膽紅素53.4 μmol/L，間接膽紅素22.8 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶34.9 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶44.5 IU/L，堿性磷酸酶769.0 IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶359.9 U/L，CA199>1 200.00 U/ml。B超示：肝右膽管增粗，右前支管腔內(nèi)可見28 mm×13 mm實(shí)質(zhì)回聲，肝右膽管分叉處可見33 mm×13 mm混合回聲占位，并引起膽管擠壓?，F(xiàn)隨訪中。

2 討 論

鱗狀細(xì)胞癌常發(fā)生于身體鱗狀上皮覆蓋的部位，如皮膚、口腔、子宮頸、陰道、食管等處，有些也發(fā)生在鱗狀細(xì)胞化生的部位，如支氣管、腎盂、膽囊等〔1〕。肝臟無鱗狀上皮組織，故診斷原發(fā)性肝臟鱗狀細(xì)胞癌時需排除其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移，方能考慮為膽管上皮繼發(fā)性鱗狀上皮化生后惡變。一般認(rèn)為，肝原發(fā)鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生與先天性非寄生蟲性肝囊腫、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、慢性膽管炎、肝硬化、肝臟畸胎瘤、膽道蛔蟲等疾病相關(guān)〔2～4〕。有學(xué)者認(rèn)為肝膽管立方或柱狀上皮，因某些致病因素如肝內(nèi)膽管結(jié)石引起的反復(fù)膽道感染，在炎癥的長期刺激作用下，上皮層灶狀鱗化、不典型增生及發(fā)展為原位癌及浸潤性癌〔5〕。亦有學(xué)者認(rèn)為此病與先天性膽總管囊腫密切相關(guān)，認(rèn)為膽汁潴留導(dǎo)致膽管異常囊性擴(kuò)張，在某些致病因素作用下，囊腫內(nèi)壁的單層立方或柱狀上皮發(fā)生灶性鱗狀化生，不典型增生后發(fā)展為原位癌及浸潤癌〔4，6，7〕。也有學(xué)者認(rèn)為可能肝膽管細(xì)胞本身就是多潛能的干細(xì)胞，在以上兩種外因作用下逐漸癌變〔8〕。此外，還有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能來自肝細(xì)胞癌的鱗形化或腺癌細(xì)胞鱗化或血管內(nèi)皮細(xì)胞癌變導(dǎo)致〔9〕。國內(nèi)眾多文獻(xiàn)還報道肝原發(fā)鱗狀細(xì)胞癌患者往往亦合并肝膿腫，且在臨床中易被肝膿腫癥狀掩蓋而漏診此病。本研究病例1未發(fā)現(xiàn)單純性良性非寄生性肝囊腫、畸胎瘤、肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝硬化等并發(fā)癥，僅在術(shù)前3年前體檢時發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶及谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶升高，但影像學(xué)檢查未見異常，未能查出病因。術(shù)前雖經(jīng)多次CT、MRI檢查，曾考慮為血管瘤、肝膿腫診斷，未能考慮到腫瘤診斷。經(jīng)手術(shù)治療后堿性磷酸酶及谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶降至最低點(diǎn)，術(shù)后2個月復(fù)查時再次回升，并同步經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。病例2術(shù)前的堿性磷酸酶及谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶亦遠(yuǎn)高于正常，并隨手術(shù)切除腫瘤而下降。術(shù)后3個月復(fù)查時發(fā)現(xiàn)再次升高。提示原發(fā)性肝臟鱗狀細(xì)胞癌的生長與堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶有一定的相關(guān)性。病例2合并膽囊結(jié)石，亦未發(fā)現(xiàn)單純性良性非寄生性肝囊腫、畸胎瘤、肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝硬化等并發(fā)癥。結(jié)合兩患者病理提示腫瘤周圍大量存在的炎癥細(xì)胞浸潤，并觀察到正常膽管不典型鱗化并異型增生。提示兩患者肝內(nèi)膽道存在長期的炎癥反應(yīng)，并因此引起肝膽管立方或柱狀上皮鱗化、不典型增生及發(fā)展為原位癌及浸潤性癌。原發(fā)性肝臟鱗狀細(xì)胞癌相對于可能引起肝臟慢性炎癥反應(yīng)的諸如先天性非寄生蟲性肝囊腫、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、慢性膽管炎、肝硬化、肝臟畸胎瘤、膽道蛔蟲等疾病，發(fā)病率很低。提示此類患者可能存在某些特異的基因或基因表達(dá)，能夠在肝臟慢性炎癥并引起膽管細(xì)胞鱗狀上皮化生的過程中發(fā)揮作用，成為膽管細(xì)胞癌變的關(guān)鍵點(diǎn)。病理診斷認(rèn)為在良性鱗狀上皮基礎(chǔ)上出現(xiàn)惡性鱗狀上皮化生，腫瘤細(xì)胞呈巢狀排列，并可見角化珠、嗜酸性透明胞質(zhì)及細(xì)胞間橋等存在。如同時合并慢性炎癥改變、肝內(nèi)膽管結(jié)石則更支持為原發(fā)性腫瘤。肝原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌惡性程度高，本病術(shù)前診斷困難，發(fā)現(xiàn)時大多已晚期，肝移植〔10〕、手術(shù)切除〔11〕、介入局部化療〔12，13〕，全身經(jīng)脈化療和放療效果均不理想。雖經(jīng)積極的治療及處理，但仍無法阻止其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。文獻(xiàn)報道的術(shù)后生存期一般為3～12個月〔5，9，14〕，絕大部分患者在6個月內(nèi)死亡。手術(shù)被認(rèn)為是最重要的治療方法〔15〕。國內(nèi)報道有2例行肝臟移植術(shù)，存活超過24個月，因而肝移植治療肝原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌近期療效及預(yù)后較好，但遠(yuǎn)期效果不確定。因隨訪時間有限，其對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響有待進(jìn)一步隨訪研究。國內(nèi)外報道本病對放療和化療不敏感，但也有報道此病對順鉑(CDDP)及5-氟尿嘧啶(5-FU)敏感，介入下肝動脈栓塞化療或灌注上述2種化療藥被認(rèn)為是非常好的方法〔16～19〕。本研究病例1術(shù)后出現(xiàn)2處復(fù)發(fā)灶，行肝腫瘤微波消融治療及生物免疫治療，患者無明顯不適反應(yīng)，仍在繼續(xù)隨訪中。本研究病例2提示腫瘤可能通過經(jīng)膽道途徑轉(zhuǎn)移。腫瘤有較強(qiáng)的侵犯能力，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展和肝內(nèi)炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系，并且鱗化并異型增生可能從基底部開始的。原發(fā)性肝臟鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)引起的諸如梗阻性黃疸，感染等并發(fā)癥可繼發(fā)食納變差，營養(yǎng)及能量不足，嚴(yán)重消耗及負(fù)氮平衡，水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，全身炎癥反應(yīng)綜合征，炎癥介質(zhì)和膽紅素引起的多器官損害。這些可能會縮短患者的生存期。通過本例筆者思考是否可以通過改變手術(shù)方式，為術(shù)后可能出現(xiàn)的問題做準(zhǔn)備。

1 楊光華.病理學(xué)〔M〕.第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：80-121.

2 Song E，Kew MC，Grieve T，etal.Primary squamous cell carcinoma of the liver occurring in association with hepatolithiasis〔J〕.Cancer，1984；53(3)：542-6.

3 Gresham GA，Rue LW.Squamous cell carcinoma of the liver〔J〕.Hum Pathol，1985；16(4)：413-6.

4 Lynch MJ，Mcleod MK，Weatherbee L，etal.Squamous cell carcinoma of the liver arising from a solitary benign non-parasitic hepatic cyst〔J〕.Am J Gastroenterol，1988；83(4)：426.

5 Clements D，Newman P，Etherington R，etal.Squamous carcinoma in the liver〔J〕.Gut，1990；31(11)：1333-4.

6 Yoshida T，Aoki H，Kurinaga A，etal.An autopsy case of primary squamous cell carcinoma of the liver associated with hepatitis C virus antibody positive liver cirrhosis〔J〕.Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi，1998；95(10)：1141-6.

7 Shingawa T，Tadokoro M，Takagi M，etal.Primary squamous cell carcinoma of the liver：a case report〔J〕.Acta Cytologica，1996；40(2)：339.

8 Arase Y，Endo Y，Hara M，etal.Hepatic squamous cell carcinoma with hypercalcemia in liver cirrhosis〔J〕.Acta Pathol Jpn，1988；38(5)：643-50.

9 Yagi H，Ueda M，Kawachi S，etal.Squamous cell carcinoma of the liver originating from non-parasitic cysts after a 15 year follow-up〔J〕.Eur J Gastroenterol Hepatol，2004；16(10)：1051-6.

10 鄧榮海，巫林偉，王東平，等.肝移植治療肝原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌1例〔J〕.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011；15(44)：8329-32.

11 文 彬，喻廷碧，周繼雍.肝臟原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌( 附1例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí))〔J〕.腫瘤研究與臨床，1997；9(3)：199-200.

12 劉 萍，高 屹，李云峰，等.原發(fā)性肝鱗狀細(xì)胞癌1例報告〔J〕.實(shí)用腫瘤雜志，2009；24(1)：68-9.

13 莊 莉，凌 琪，王偉林.肝原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌4例報道〔J〕.浙江醫(yī)學(xué)，2006；28(9)：762-3.

14 Bloustein PA，Silverberg SG.Squamous cell carcinoma originating in an hepatic cyst：case report with a review of the hepatic cystcarcinoma association〔J〕.Cancer，1976；38：2002-5.

15 Morito K，Kai K，Miyoshi A，etal.Primary squamous cell carcinoma of the liver concomitant with primary colon cancer：report of a case〔J〕.Clin J Gastroenterol，2013；6：134-8.

16 Boscolo G，Jirillo A，Da Pian P.Complete remission of poorly differentiated squamous liver carcinoma after systemic chemotherapy and surgery：a case report〔J〕.Tumori，2005；91：71-2.

17 Kaji R，Sasaki N，Tateishi I，etal.A case report of primary hepatic squamous cell carcinoma that remarkably responded to low dose arterial injection of anti-cancer drugs〔J〕.Kurume Med J，2003；50：71-5.

18 Hsieh CB，Chen CJ，Yu JC，etal.Primary squamous cell carcinoma of the liver arising from a complex liver cyst：report of a case〔J〕.Surg Today,2005；35：328-31.

19 Iimuro Y，Asano Y，Suzumura K，etal.Primary squamous cell carcinoma of the liver：an uncommon finding in contrast-enhanced ultrasonography imaging〔J〕.Case Rep Gastroenterol，2011；5：628-35.

〔2017-02-28修回〕

(編輯 曲 莉)

江蘇省科技廳臨床醫(yī)學(xué)專項(xiàng)(BL2014005)；“十二五”南京市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科技發(fā)展重大項(xiàng)目(ZDX12008)

易永祥(1966-)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事肝膽外科、肝臟移植研究。

趙 亮(1982-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事普外科研究。

R73

A

1005-9202(2017)06-1400-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.041

1 徐州市傳染病醫(yī)院外科