岳玲，丁薇，倪秀石

(上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院老年科,上海 200080)

·論著·

奧美沙坦與替米沙坦治療老年輕、中度原發(fā)性高血壓患者8周的療效比較

岳玲，丁薇，倪秀石

(上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院老年科,上海 200080)

目的 通過與替米沙坦比較評(píng)價(jià)奧美沙坦治療老年輕、中度原發(fā)性高血壓的安全性及臨床效果。方法 采用隨機(jī)雙盲對(duì)照平行分組的方法共入選150例老年輕中度高血壓患者，按1∶1比例隨機(jī)分為兩組。分別接受奧美沙坦20 mg或替米沙坦80 mg，1 次/天。連續(xù)用藥4周后進(jìn)行血壓評(píng)價(jià)，如果患者舒張壓(DBP)仍≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，則試驗(yàn)藥物劑量加倍，直至8周試驗(yàn)結(jié)束；治療4周后DBP<90 mm Hg的患者則維持原劑量繼續(xù)治療至第8周。結(jié)果 治療4周后，奧美沙坦組坐位DBP谷值平均下降11.35 mm Hg，替米沙坦組平均下降8.47 mm Hg，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療8周后，奧美沙坦組坐位DBP谷值平均下降13.01 mm Hg，替米沙坦組平均下降10.87 mm Hg，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療4周后，兩組有效病例數(shù)和有效率相當(dāng)，P>0.05；治療8周后，奧美沙坦組有效數(shù)為65例(86.7%)，替米沙坦組有效數(shù)為54例(72.0%)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著治療的進(jìn)展，腎小球?yàn)V過率、肌酐清除率較治療前升高，尿素氮、血肌酐明顯降低(P<0.01)，奧美沙坦組較替米沙坦組下降更顯著(P<0.01)。替米沙坦組不良反應(yīng)總發(fā)生率10.7%顯著高于奧美沙坦組的2.7%(P<0.05)。結(jié)論 奧美沙坦每日口服20～40 mg能夠有效地治療治療老年輕、中度原發(fā)性高血壓。較每日口服替米沙坦80～160 mg/d效果更值得肯定，可有效保護(hù)腎功能，且耐受性好，安全可靠。

高血壓；血管緊張素Ⅱ2型受體拮抗劑;老年人

高血壓已經(jīng)成為臨床常見的疾病之一，其中以老年患者居多。隨著年齡的增長，機(jī)體往往合并較多的疾病，加之代謝減慢，血壓的控制則并非易事[1]。沙坦類是臨床上常用的降壓藥，因無血管緊張素類藥物引起的干咳、皮疹等不良反應(yīng)，得到了普遍推廣。奧美沙坦是一種新型口服血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，它可以選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1)結(jié)合，強(qiáng)效阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，擴(kuò)張全身血管，從而起到降血壓作用[1]。我科應(yīng)用奧美沙坦與替米沙坦對(duì)老年輕中度原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行治療，并對(duì)比分析了兩種藥物的治療效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續(xù)收集2013年10月至2015年12月于我科就診的輕、中度原發(fā)性高血壓患者150例相關(guān)資料，均符合《中國高血壓指南》(2010年修訂版)中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：3次坐位舒張壓(DBP)平均值90～110 mm Hg，同時(shí)3次坐位收縮壓(SBP)平均值<180 mm Hg；24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)平均DBP≥82 mm Hg。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓；(2)合并嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥者；(3)明顯肝、腎功能異常；(4)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、孤立腎合并腎動(dòng)脈狹窄、腎移植后；(5)胰島素依賴型糖尿??；(6)未控制的非胰島素依賴型糖尿病；(7)高鉀血癥；(8)不能或不愿簽署知情同意書者；(9)試驗(yàn)期間患者需服用其他影響血壓的藥物。全部患者隨機(jī)按比例1∶1分為兩組。兩組患者性別、年齡、血壓等均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 研究藥物 奧美沙坦酯組給予奧美沙坦酯片(第一三共制藥有限公司生產(chǎn))。替米沙坦組給予替米沙坦(北京巨能制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn))。

1.2.2 研究步驟 (1)篩選期：對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)體檢和病史回顧，進(jìn)行心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查。(2)安慰劑導(dǎo)入期：所有入選者停用原用的降壓藥物及與本試驗(yàn)禁止使用的其他藥物，服用奧美沙坦安慰劑20 mg和替米沙坦安慰劑40 mg，每天口服1次，共計(jì)2周，所有患者經(jīng)可能在每日同一時(shí)間服用試驗(yàn)藥物，再評(píng)估是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)。(3)治療期：評(píng)估符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1∶1的比例隨機(jī)分配，起始分別接受奧美沙坦20 mg和替米沙坦安慰劑40 mg或替米沙坦40 mg和奧美沙坦安慰劑20 mg的治療，每日口服1次，連續(xù)8周。連續(xù)用藥4周后進(jìn)行血壓評(píng)價(jià)，如果患者舒張壓(DBP)≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，則試驗(yàn)藥物劑量加倍；如DBP<90 mm Hg，可繼續(xù)維持原劑量治療直至8周。治療期間每14天隨訪1次，發(fā)放試驗(yàn)藥物及調(diào)整試驗(yàn)藥物劑量，進(jìn)行血壓和心率測(cè)定、體檢。8周治療后再進(jìn)行心電圖和實(shí)驗(yàn)室檢查。記錄用藥的依從性和所發(fā)生的不良事件，8周治療結(jié)束后檢查。全部患者治療前后應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、腎小球?yàn)V過率(GFR)以及肌酐清除率(Ccr)。

1.3 療效指標(biāo)與評(píng)定 主要療效指標(biāo)：比較兩組治療8周后坐位DBP谷值與基線DBP谷值的差值。次要療效指標(biāo)：比較兩組治療8周后坐位SBP谷值與基線SBP谷值的差值；比較兩組治療4周后坐位DBP、坐位SBP谷值與基線谷值的差值；比較兩組治療4周后與治療8周后有效病例數(shù)。有效的定義根據(jù)衛(wèi)生部制定的心血管系統(tǒng)用藥臨床研究指導(dǎo)原則為治療后DBP下降<10 mm Hg，但已降低至<90 mm Hg，或DBP下降10～19 mm Hg，或SBP下降≥30 mm Hg；隨訪時(shí)常規(guī)體格檢查，調(diào)查并記錄不良事件發(fā)生情況。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：組內(nèi)比較基線和治療后第8周的差異采用方差分析模型進(jìn)行分析，雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間比較，當(dāng)兩組間均數(shù)差異的95%可信區(qū)間的上限<3 mm Hg，認(rèn)為奧美沙坦療效非劣效于替米沙坦。同時(shí)根據(jù)F檢驗(yàn)的P值判斷組間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若有意義，則進(jìn)一步通過比較兩組的最小二乘均數(shù)判斷何者為優(yōu)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組治療前后計(jì)量資料比較行t檢驗(yàn)，組內(nèi)及組間比較行方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn)，有效數(shù)、有效率及安全性比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者基線資料

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果及治療前后血壓的變化 如表2所示，治療4周后，奧美沙坦組坐位DBP谷值平均下降11.35 mm Hg，替米沙坦組平均下降8.47 mm Hg，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療8周后，奧美沙坦組坐位DBP谷值平均下降13.01 mm Hg，替米沙坦組平均下降10.87 mm Hg，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療4周后，兩組有效病例數(shù)和有效率相當(dāng)(P>0.05)。

治療4周后，兩組坐位DBP、SBP谷值均較基線時(shí)明顯下降，組內(nèi)比較，P<0.01。組間比較，奧美沙坦組坐位DBP、SBP谷值下降的幅度大于替米沙坦組，組間比較P<0.05，奧美沙坦優(yōu)于替米沙坦。治療8周后，兩組坐位SBP谷值均較基線時(shí)明顯下降，組內(nèi)比較，P<0.01；組間比較，奧美沙坦組坐位SBP谷值下降的幅度大于替米沙坦組(P<0.05)。治療4周后，奧美沙坦酯組和替米沙坦組的有效病例數(shù)和有效率分別為51例(68.0%)和43例(57.3%)，奧美沙坦組均高于替米沙坦組，組間χ2檢驗(yàn)比較，P<0.05，奧美沙坦組優(yōu)于替米沙坦組，奧美沙坦組起效比替米沙坦組更快。治療8周后，奧美沙坦組有效數(shù)和有效率為65例(86.7%)，替米沙坦組有效數(shù)為54例(72.0%)，兩組間有效病例數(shù)和有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 治療前后腎功能指標(biāo)的變化 隨著治療的進(jìn)展，GFR、CCr較治療前有明顯升高，其中觀察組升高較對(duì)照組更明顯(P<0.05)；Scr與治療前相比有顯著性降低(P<0.01)，觀察組較對(duì)照組下降更明顯(P<0.01)。見表3。

表2 兩組治療第4周、第8周與基線坐位DBP和SBP谷值比較

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的變化對(duì)比±s)

2.3 安全性評(píng)價(jià) 實(shí)驗(yàn)室檢查兩組患者血尿常規(guī)、血生化均在正常范圍。未見心腦、低血壓事件發(fā)生。其中替米沙坦組出現(xiàn)頭暈3例，心悸3例，頭痛2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率10.7%(8/75)；奧美沙坦組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，未見有心悸出現(xiàn)，不良反應(yīng)總發(fā)生率2.7%(2/75)。全部患者均無需特殊治療可自行好轉(zhuǎn)。替米沙坦組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于奧美沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

奧美沙坦酯為非肽類血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ)受體拮抗劑，一方面有效阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管，另一發(fā)面可阻斷血管緊張素與血管緊張素Ⅱ結(jié)合。有學(xué)者指出，奧美沙坦不僅可以控制原發(fā)性輕、中度高血壓，而且能夠有效清除血漿內(nèi)hs-CRP、IL-6等炎性因子，減輕對(duì)血管的損傷[2]。以往臨床上常用的降壓藥盡管可在短時(shí)間內(nèi)起效，但大多無法平穩(wěn)的降壓，且兩次用藥間隔期間的降壓效果并不持久，致使24 h血壓存在波動(dòng)，進(jìn)而造成靶器官受損。研究證實(shí)，奧美沙坦酯治療中度原發(fā)性高血壓的效果良好，其降壓持續(xù)時(shí)間長，用藥后24 h血壓穩(wěn)步降低，避免了血壓快速波動(dòng)對(duì)靶器官的損傷，這也是其他藥物無比擬的優(yōu)勢(shì)[3-4]。替米沙坦與奧美沙坦屬同類藥物，作用機(jī)制與后者也相同，且是AT1受體阻斷藥中清除半衰期最長的藥，其在輕中度高血壓的治療方面也獲得了諸多肯定[5-6]。本資料顯示，治療4周和8周后，奧美沙坦組坐位DBP谷值平均下降值較替米沙坦組明顯。由此可見，奧美沙坦酯與替米沙坦治療老年原發(fā)性輕中度高血壓效果均比較確切，起效快，效果好，能夠在短時(shí)間內(nèi)持續(xù)的降低患者血壓。值得一提的是，治療6周后，替米沙坦組22.7%的患者需要增加劑量，而該比例在奧美沙坦組中僅為8.0%。也就是說，與替米沙坦相比，奧美沙坦有更好的耐藥性，這對(duì)于長期用藥的患者來講無疑是有益無害的。

本資料顯示，隨著治療的進(jìn)展，兩組患者的肌酐清除率和尿素氮水平不斷上升，腎小球?yàn)V過率及血肌酐水平不斷降低，而觀察組的改變幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組。由此可見，奧美沙坦可以有效保護(hù)腎功能不受損。

由于奧美沙坦是一個(gè)前體藥，必須在小腸壁內(nèi)發(fā)生脫脂化作用轉(zhuǎn)化為奧美沙坦才能夠起效。該過程在胃腸道內(nèi)即可完成，不經(jīng)由干細(xì)胞色素P450酶代謝，故而與其他經(jīng)干細(xì)胞P450代謝的藥物不會(huì)發(fā)生相互作用。藥物半衰期為13 h，也就是說1次服藥可維持24 h降壓，血漿清除率1.3 L/h，腎臟清除率為0.6 L/h，其中有35%～50%的原藥會(huì)經(jīng)尿液排泄，剩余經(jīng)膽汁腸道排泄，對(duì)肝腎功能影響較小。臨床上，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物容易出現(xiàn)刺激性干咳，很多患者因不能耐受而被迫停藥。而奧美沙坦對(duì)ACE無抑制作用，也不會(huì)促進(jìn)緩激肽生成，因此用藥期間不會(huì)出現(xiàn)干咳[7]。替米沙坦亦不會(huì)增加緩激肽的濃度，也較少引起咳嗽。但需要注意的是，替米沙坦用藥后會(huì)出現(xiàn)輕微頭暈、頭痛、全身乏力等不良反應(yīng)。本研究顯示，替米沙坦組出現(xiàn)頭暈3例，心悸3例，頭痛2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率10.7%；奧美沙坦組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率2.7%。臨床上，老年患者代謝逐漸減低，合并基礎(chǔ)疾病錯(cuò)綜復(fù)雜，往往身體虛弱，對(duì)不良反應(yīng)耐受性不佳，而奧美沙坦酯剛好能夠滿足這一要求，引起的不良反應(yīng)相對(duì)更少，藥物安全性好，適宜在臨床上推廣。

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Comparison the efficacy and safety between olmesartan and telmisartan in treatment of elderly patients with mild to moderate essential hypertension

Yue Ling,Ding Wei,Ni Xiushi

(Department of Geriatrics,Shanghai General Hospital,Medical College,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200080,China)

NiXiushi，Email：drnixiushi@sina.com

Objective To evaluate the clinical effect and safety of Olmesartan in treatment of mild,moderate primary hypertension.Methods 150 patients with mild and moderate hypertension were randomly divided into two groups,each was 75 cases.The control group was treated with only olmesartan,20 mg/time,1 time/d.The control group was given Telmisartan,40 mg/time,1 time/d.Compared the change of blood pressure and the incidence of adverse reactions after 2 months.Results The total efficiency of two groups were 98.7% and 89.3%,respectively,the difference was significant (P<0.05).At the end of the treatment,the two groups had the increase of the dosage of 22.7%,8%,and the difference of the two groups was statistically significant (P<0.01).After treatment,24 h mean blood pressure were statistically decreased (P<0.05);And after 2 w,the reduction range of blood pressure between in two groups had significant difference (P<0.05).With the development of treatment,GFR,CCr has increased,BUN and Scr had decreased the observation group was significantly lower than the control group (P<0.01).The total incidence rate of control group was 10.7%,that was significant higher than that with observation group of 2.7% (P<0.05).Conclusion The Olmesartan is an effective drug in the treatment of elderly patients with mild,moderate primary hypertension with better safe and reliable.

Hypertension；Angiotensin II type 2 receptor blockers;Aged

岳玲，副主任醫(yī)師，Email:pl13386259636@163.com

倪秀石，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師 Email:drnixiushi@sina.com

R544.11

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.01.011

2016-12-03)