朱復(fù)生

(天津海濱人民醫(yī)院，天津 300280)

綜 述

復(fù)方鱉甲軟肝片防治乙型肝炎后肝硬化的相關(guān)研究進(jìn)展

朱復(fù)生

(天津海濱人民醫(yī)院，天津 300280)

復(fù)方鱉甲軟肝片作為抗肝纖維化中成藥，臨床療效確切，具有潛在的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)與前景。本文對(duì)近年來(lái)復(fù)方鱉甲軟肝片防治慢性乙型肝炎肝硬化的臨床觀察、基礎(chǔ)研究及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究予以綜述，以期梳理當(dāng)前復(fù)方鱉甲軟肝片相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用及研究趨勢(shì)，為序貫開(kāi)展的相關(guān)研究與應(yīng)用明確思路、拓展空間。

乙型肝炎后肝硬化，復(fù)方鱉甲軟肝片

乙型肝炎后肝硬化(post-hepatitis B liver cirrhosis)系乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制與免疫攻擊，造成肝細(xì)胞反復(fù)炎癥損傷，誘發(fā)大量炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，激活肝臟貯脂細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維母細(xì)胞，成纖維母細(xì)胞產(chǎn)生大量纖維結(jié)締組織，最終導(dǎo)致肝臟正常結(jié)構(gòu)喪失，肝硬化形成[1]。我國(guó)為乙型肝炎患病大國(guó)，早在2006年，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，中國(guó)一般人群乙型表面抗原(HBSAg)攜帶率已達(dá)7.18%。據(jù)此推算，當(dāng)前中國(guó)HBV感染者至少9 300余萬(wàn)名，慢性乙型肝炎患者約有2 000萬(wàn)，其中演變?yōu)楦斡不呒s占0.4%～4.2%[2，3]。因此，延緩肝纖維化進(jìn)展對(duì)阻止該病向肝硬化進(jìn)展具有重要意義。盡管對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究不斷深入，但臨床治療手段相對(duì)滯后，目前主張以抗病毒治療為基礎(chǔ)，予以干擾素或核苷類抑制病毒復(fù)制，減輕肝纖維化乃至肝硬化[4]。然而，隨著抗病毒藥物的大量應(yīng)用，病毒耐藥性逐步增強(qiáng)，藥物療效受到一定影響[5]。復(fù)方鱉甲軟肝片作為SFDA批準(zhǔn)的首個(gè)抗肝纖維化中成藥，該藥由鱉甲、赤芍、冬蟲夏草、當(dāng)歸、莪術(shù)、黨參、黃芪等藥物提取精制而成，具軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀解毒，健脾益氣，養(yǎng)血柔肝，填精補(bǔ)髓，扶正祛邪功效，可有效阻抑乙型肝炎肝硬化進(jìn)程，應(yīng)用廣泛，具有潛在的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)與前景。本文就近年來(lái)復(fù)方鱉甲軟肝片防治慢性乙型肝炎肝硬化的臨床應(yīng)用、藥代動(dòng)力學(xué)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行綜述，為該藥相關(guān)研究提供參考。

1 臨床應(yīng)用

目前，復(fù)方鱉甲軟肝片在慢性乙型肝炎肝硬化的防治過(guò)程中，多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，如聯(lián)合抗病毒、保肝藥物或其他中藥制劑等，臨床療效確切，但循證醫(yī)學(xué)分析結(jié)果提示，當(dāng)前大量臨床研究仍有待于在方法學(xué)領(lǐng)域進(jìn)一步完善。

1.1 聯(lián)合抗病毒藥物 HBV-DNA的不斷復(fù)制與肝細(xì)胞變性壞死是乙型肝炎后肝硬化病情發(fā)生發(fā)展的重要因素，抗病毒治療對(duì)延緩乙型肝炎后肝硬化進(jìn)程具有重要意義。恩替卡韋、拉米夫定等為核苷類似物，可抑制HBV多聚酶與逆轉(zhuǎn)錄酶活性，進(jìn)而抑制HBV-DNA復(fù)制；阿德福韋酯為新一代核苷類抗病毒藥物，不僅終止HBV-DNA鏈合成及抑制核酸多聚酶活性，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物阿德福韋尚可誘導(dǎo)內(nèi)生性干擾素-α(INF-α)，增加自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞活力，刺激機(jī)體免疫反應(yīng)發(fā)揮抗病毒活性。復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合上述藥物，抗纖維化療效優(yōu)于單純核苷類似物治療，但抗病毒效果無(wú)顯著差異。張瑞鳳等[6]采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋(0.5 mg，qd)治療48周后，HBV-DNA下降至檢測(cè)水平以下的發(fā)生率為87.72%，但較之對(duì)照組(85.45%)無(wú)顯著性差異(P>0.05)，乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)；復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合拉米夫定(100 mg，口服，qd)治療6個(gè)月后，抗纖維化療效顯著提高，但HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)[7]。賀娟等[8]評(píng)價(jià)復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的療效，對(duì)所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)采用RevMan 5.0.23軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，針對(duì)相關(guān)纖維化指標(biāo)，聯(lián)合治療優(yōu)于單用阿德福韋酯，如玻璃酸[SMD=-0.66，95%CI(-0.90，-0.41)]；層粘連蛋白[SMD=-0.51，95%CI(-0.72，-0.30)]；Ⅲ型膠原[SMD=-0.72，95%CI(-1.13，-0.32)]；Ⅳ型膠原[SMD=-0.50，95%CI(-0.98，-0.02)]，提示復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯可明顯改善慢性乙型肝炎肝纖維化水平。馬小松等[9]的研究結(jié)果表明，鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯應(yīng)用，可提高HBV轉(zhuǎn)陰(44%)，但較之對(duì)照組，轉(zhuǎn)陰率無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

1.2 聯(lián)合保肝藥物 還原性谷胱甘肽可通過(guò)轉(zhuǎn)丙氨基及轉(zhuǎn)甲基效應(yīng)，促進(jìn)膽酸代謝及脂溶性維生素吸收，其結(jié)構(gòu)內(nèi)巰基可解毒、抗自由基，保護(hù)肝臟的解毒、合成及滅活激素功能，減少肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)修復(fù)及恢復(fù)肝臟功能。復(fù)方甘草酸苷選擇性抑制花生四烯酸和磷脂酶 A2等合成和分泌，顯著增加氧酶活性，下調(diào)前列腺素和白三烯等炎性介質(zhì)表達(dá)，從而維持肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性，同時(shí)尚可降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，緩解肝組織損傷。相關(guān)臨床報(bào)道提示復(fù)方鱉甲軟肝片與上述保肝藥物聯(lián)合應(yīng)用可有效提高乙型肝炎后肝硬化代償期肝臟保護(hù)效應(yīng)。朱文媛等[10]觀察復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合還原型谷胱甘肽(400 mg，口服，tid，)，療程12周。結(jié)果表明，較單純使用還原型谷胱甘肽的對(duì)照組，聯(lián)合治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；HBV-DNA拷貝數(shù)、肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、脾臟厚度、脾靜脈及門靜脈內(nèi)徑改善情況亦顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著性差異(P>0.05)。胡翠蘭等[11]采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷(50 mg，口服，tid)，療程3個(gè)月。結(jié)果聯(lián)合治療組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 水平和 Chid-Pugh 計(jì)分分別為(72.5±12.3)U/L、(53.7±9.8)U/L和(5.3±1.2)U/L ，單純復(fù)方甘草酸苷治療的對(duì)照組分別為(120.1±17.7)U/L、(75.2±10.2)U/L、(7.2±1.5)U/L ；聯(lián)合治療組Ⅲ前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)和血清透明質(zhì)酸(HA)水平分別為(105.4±17.6)μg/L、(104.7±12.1)μg/L、(93.7±16.7)μg/ml 和(110.4±17.2)mg/L)，對(duì)照組分別為(150.8±19.4)μg/L、(138.3±15.4)μg/L、(125.4±21.0)μg/ml和(148.3±18.7)mg/L。該研究表明聯(lián)合用藥ALT、AST 水平和 Chid-Pugh 計(jì)分及Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白和血清透明質(zhì)酸水平均顯著低于單純復(fù)方甘草酸苷治療的對(duì)照組(P<0.05)。

1.3 聯(lián)合中藥制劑

1.3.1 聯(lián)合中藥注射液 張正行等[12]證實(shí)口服復(fù)方鱉甲軟肝片(療程6個(gè)月)聯(lián)合丹參注射液(40 ml加5%葡萄糖注射液200 ml，靜脈滴注，qd，療程3個(gè)月)可有效抑制慢性乙型肝炎肝纖維化指標(biāo)血清透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ前膠原及層粘連蛋白等表達(dá)，改善肝功能指標(biāo)ALT、ALB及總膽紅素(TBIL)，療效確切，具有協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)。

1.3.2 聯(lián)合中藥單體注射液 潘建偉等[13]對(duì)56例乙肝肝纖維化患者在常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合苦參素注射液(600 mg，靜脈滴注，qd)治療2個(gè)月，序貫聯(lián)合苦參素膠囊(200 mg，口服，tid)治療4個(gè)月后，比單純基礎(chǔ)保肝治療對(duì)照組，HA、IV-C、 PCⅢ及LN等纖維化指標(biāo)，ALT、 AST、TBIL、ALB、PA等肝功能指標(biāo)及門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度等影像學(xué)指標(biāo)均顯著改善(P<0.01)，提示復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合苦參素注射液可有效抑制乙肝肝纖維化，改善肝功能，降低門脈壓力。梁丹丹等[14]以復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合甘利欣注射液(有效成分甘草酸二胺，150 mg，靜脈滴注，qd)為治療組，以門冬氨酸鉀鎂聯(lián)合秋水仙堿為對(duì)照組，評(píng)估治療4周后ALT、AST、TBIL及HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN改善情況。研究結(jié)果提示，治療組肝功能復(fù)常率與肝纖維化改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，有效延緩慢性乙型肝炎纖維化病變進(jìn)程。

1.3.3 聯(lián)合口服中成藥 張國(guó)強(qiáng)等[15]觀察復(fù)方鱉甲軟肝片(療程6個(gè)月)聯(lián)合葉下珠片(5片，口服，tid，療程6個(gè)月)治療代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效，結(jié)果證實(shí)，其可改善生化及肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，尤以ALT及ALB改善顯著，認(rèn)為二者聯(lián)合應(yīng)用，協(xié)同效應(yīng)強(qiáng)，且使用方便，無(wú)不良反應(yīng)，可作為治療代償期乙型肝炎肝硬化的優(yōu)化方案。吳軍偉[16]在常規(guī)抗病毒、保肝治療基礎(chǔ)上以復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合慢肝解郁膠囊(主要成分柴胡，白芍，茯苓，白術(shù)，4粒，口服，tid)治療代償期乙型肝炎后肝硬化24周，評(píng)價(jià)其臨床療效。結(jié)果證實(shí)，經(jīng)治療12和24周后，較單純常規(guī)抗病毒、保肝治療，聯(lián)合用藥癥狀積分低(P<0.01)，HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C下調(diào)(P<0.05，P<0.01)，且生理、心理及社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域評(píng)分顯著改善(P<0.05，P<0.01)，有效率87.18%(對(duì)照組65.71%)。張?zhí)絒17]在評(píng)價(jià)復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合當(dāng)飛利肝寧片(有效成分當(dāng)藥提取物及水飛薊總黃酮，2片，口服，tid)治療慢性肝炎肝纖維化代償期的臨床療效。治療組116例在常規(guī)護(hù)肝治療對(duì)照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片和當(dāng)飛利肝寧片，兩組療程均為6個(gè)月。觀察結(jié)果表明，治療組HA、PCⅢ、Ⅳ-C及甘氨膽酸(CG)水平均較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)，提示該聯(lián)合用藥是治療肝纖維化的有效藥物。

盡管上述臨床報(bào)道證實(shí)，對(duì)于乙型肝炎，復(fù)方鱉甲軟肝片具有良好的抗纖維化療效，但有研究表明在方法學(xué)方面仍欠完善。如藺武等[18]采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用Rev Man 4.2軟件對(duì)多項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果總體效應(yīng)進(jìn)行Meta分析后指出，其所納入的臨床試驗(yàn)均為低質(zhì)量試驗(yàn)。為對(duì)復(fù)方鱉甲軟肝片抗乙肝肝纖維化的研究更為準(zhǔn)確和全面，仍需有待于設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、安慰劑平行臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。

2 影像學(xué)技術(shù)在復(fù)方鱉甲軟肝片研究方面的應(yīng)用

近年來(lái)，隨著應(yīng)用聲輻射力脈沖成像技術(shù)(ARFI)、瞬間彈性成像技術(shù)(Fibroscan)等無(wú)創(chuàng)性肝纖維化定量分析診斷方法的逐步推廣，借助影像學(xué)動(dòng)態(tài)診斷優(yōu)勢(shì)，評(píng)估預(yù)后，指導(dǎo)用藥，亦成為復(fù)方鱉甲軟肝片應(yīng)用的重要趨勢(shì)。張宇等[19]采用ARFI技術(shù)觀察不同治療時(shí)相橫向剪切波速值(VTQ)變化，證實(shí)復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋對(duì)VTQ的影響[治療前(1.79±0.32) m/s，治療24周(1.35±0.22) m/s，治療48周(1.16±0.18) m/s]優(yōu)于單純恩替卡韋治療[治療前(1.78±0.30)m/s，治療24周(1.52±0.28) m/s，治療48周(1.28±0.22) m/s]，認(rèn)為ARFI可有效評(píng)估復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋療效，對(duì)觀察乙型肝炎肝纖維化治療效果具有積極意義。許欽瑜等[20，21]采用FibroScan技術(shù)，結(jié)合肝功能指標(biāo)，基于肝臟硬度值(LSM)、門靜脈內(nèi)徑寬度及Child-pugh評(píng)分，評(píng)估復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化臨床療效。結(jié)果表明，該聯(lián)合用藥可有效改善LSM、門靜脈內(nèi)徑寬度及Child-pugh評(píng)分(P<0.05)，證實(shí)FibroScan技術(shù)的動(dòng)態(tài)LSM檢測(cè)可用于監(jiān)測(cè)復(fù)方鱉甲軟肝片的臨床療效，指導(dǎo)用藥調(diào)整。

3 機(jī)制闡釋與探索

隨著相關(guān)研究不斷深入，復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化的作用機(jī)制闡釋得以不斷完善，相關(guān)機(jī)制探索主要從抑制纖維化進(jìn)程、調(diào)控門脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)改變等方面開(kāi)展。此外，針對(duì)乙型肝炎后肝硬化復(fù)方鱉甲軟肝片應(yīng)用的藥代動(dòng)力學(xué)研究亦有進(jìn)展。

3.1 抑制纖維化進(jìn)程 業(yè)已證實(shí)，乙型肝炎患者體內(nèi)HBV存在持續(xù)炎性浸潤(rùn)，導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)出現(xiàn)壞死等炎癥病理變化，而異常表達(dá)的炎性因子可加速肝纖維化進(jìn)程。復(fù)方鱉甲軟肝片通過(guò)抑制患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)，可延緩上述進(jìn)程。相關(guān)研究結(jié)果表明，復(fù)方鱉甲軟肝片可下調(diào)乙肝肝硬化患者白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及內(nèi)毒素(ET)等表達(dá)，改善肝功能，并下調(diào)肝纖維化指標(biāo)LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C表達(dá)[22，23]。復(fù)方鱉甲軟肝片亦可通過(guò)提高CD+4、CD+4/CD+8，改善患者免疫狀態(tài)，進(jìn)而協(xié)同抑制病毒炎癥狀態(tài)，延緩乙型肝炎肝纖維化進(jìn)程[24]。

3.2 門脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)改變 劉穎翰等[25]通過(guò)比較不同治療對(duì)門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)包括門靜脈內(nèi)徑(DPV)、門靜脈血流速度(VPV)，脾靜脈內(nèi)徑(DSV)，脾靜脈血流速度(VSV)、門靜脈血流量(QHV)，脾靜脈血流量(QSV)及QSV/QPV比值變化，分析復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療(觀察組，56例，療程72周)與單純恩替卡韋治療(對(duì)照組，54例，療程72周)對(duì)代償期乙型肝炎肝硬化門靜脈血流動(dòng)力學(xué)的影響，研究結(jié)果表明，治療至48周觀察組與對(duì)照組QPV，QSV及QSV/QPV比值分別為(1 272. 04±166.33)ml/min比(1 311.2±164.88)ml/min、(546.96±155.30)ml/min比(655. 42±153.66) ml/min、(43±11)%比(50±11)%，統(tǒng)計(jì)結(jié)果具顯著性差異(P<0.05)；治療至72周，觀察組與對(duì)照組DPV，VPV，QPV，QSV及QSV/QPV比值分別為(1.28±0.13)cm比(1.33±0.10)cm、(19.12±2.34)cm/s比(17.18±2.22)cm/s、(1 208.44±142.54)ml/min比(1 266.3±136.22)ml/min、(492.55±130.21)ml/min比(572.36±126.56)ml/min、(39±10)%比(45±12)%，統(tǒng)計(jì)結(jié)果具顯著性差異(P<0.05)，提示復(fù)方鱉甲軟肝片尚可改善門靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

綜上所述，針對(duì)乙型肝炎后肝硬化，復(fù)方鱉甲軟肝片具有較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，與其他藥聯(lián)合應(yīng)用，療效確切，但相關(guān)研究方法學(xué)仍有待改進(jìn)，以更好地評(píng)價(jià)該藥臨床療效。此外，復(fù)方鱉甲軟肝片延緩乙型肝炎后肝硬化進(jìn)展的作用機(jī)制逐漸被揭示，調(diào)控免疫異常損傷與血流動(dòng)力學(xué)改變可能成為未來(lái)相關(guān)基礎(chǔ)研究的重要內(nèi)容。

1 高曉紅,張雅芳,潘懷強(qiáng),等.復(fù)方鱉甲軟肝片治療無(wú)抗病毒指征早期肝硬化的臨床研究[J].延安大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2009,7(3):14-16

2 劉帥偉,丁向春,張栩,等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類藥物對(duì)乙肝肝硬化患者血清PDGF-BB和其他肝纖維化指標(biāo)的影響及其相關(guān)研究[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,34(7):695-698

3 Lu F M,Zhuang H. Management of hepatitis B in China[J]. Chin Med J(Engl)，2009,122(1):3-4

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011, 27(1):1-15

5 Ikeda K,Izumi N,Tanaka E,etal. Fibrosis score consisting of four serum markers successfully predicts pathological fibrotic stages of chronic hepatitis B[J].Hepatol Res,2013,43(6):596-604

6 張瑞鳳,姚云潔,游忠嵐,等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的觀察[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(18):1961-1963

7 肖志剛.拉米夫定聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝硬化代償期臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志,2015,37(12):9-10

8 賀娟,徐貴麗.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房,2010,21(44):4198-4201

9 馬小松,應(yīng)杰,李傳生.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化的療效[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2015,16(12):18-20

10 朱文媛,相芳,嚴(yán)冬.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療代償期乙型肝炎后肝硬化的臨床觀察[J].中國(guó)藥房,2014,25(36):3420-3423

11 胡翠蘭,劉純鋼,袁艷梅.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療代償期肝硬化患者療效觀察[J]. 實(shí)用肝臟病雜志,2014,17(2):192-193

12 張正行,孫國(guó)興.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合丹參注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化[J].臨床醫(yī)學(xué),2008,28(11):114-115

13 潘建偉,李銘,李祖輝,等.苦參素聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝肝纖維化56例[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)(學(xué)術(shù)版),2008,(147):139-141

14 梁丹丹,蔡艷,解劉松.甘利欣注射液聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的療效觀察[J].腫瘤藥學(xué),2011,1(5):439-440,443

15 張國(guó)強(qiáng),張倩,孔麗悅,等.葉下珠片聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療代償期乙型肝炎肝硬化的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2012,22(2):116-117

16 吳軍偉.復(fù)方鱉甲軟肝片與慢肝解郁膠囊治療肝炎后肝硬化的臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(5):327-329

17 張?zhí)?復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合當(dāng)飛利肝寧片治療肝纖維化116例療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥業(yè),2014, 23(13):19-20

18 藺武,劉心娟,魏南,等.復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2007,16 (1):69-72

19 張宇,董常峰,李漢英,等.聲輻射力脈沖成像技術(shù)指導(dǎo)恩替卡韋、復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的效果分析[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(12):2413-2415

20 許欽瑜,羅雯靜,包涵,等.Fibroscan在評(píng)估復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎肝硬化療效中的作用[J].胃腸病學(xué),2015,20(11):644-647

21 周超,張寧,吳欣,等.復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙肝肝硬化肝臟硬度值影響的研究[J].新中醫(yī),2013,45(8): 38-39

22 陳梅梅,范建高,陳源文.復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙肝肝硬化患者代償期肝纖維化及炎性因子的影響[J]. 實(shí)用藥物與臨床,2015,18(12):1429-1432

23 柴梅,李同進(jìn),曹玉娟,等.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙型肝炎患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平影響及肝損傷保護(hù)作用研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,18(3):114-116

24 孟勝喜.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)慢性乙型肝炎患者T淋巴細(xì)胞亞群和肝纖維化指標(biāo)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技,2009,16(4):315-316

25 劉穎翰,石栓柱,林佃相,等.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療對(duì)代償期乙型肝炎肝硬化患者門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].肝臟,2015,20(11):870-873

26 白金霞,戴領(lǐng),陳紅鴿,等.血清藥理學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)整合模型的復(fù)方鱉甲軟肝片日服用次數(shù)合理性研究[J].中國(guó)中藥雜志,2013,38(14):2394-2398

27 屠國(guó)昌. 4種中成藥治療肝纖維化的成本-效果分析[J].中國(guó)藥房,2010,21(4):374-375

28 李冰,紀(jì)冬,李梵,等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療代償期乙型肝炎肝硬化的療效及成本效益分析[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2016,32(1):28-31

29 王沛陵,李晶瑩,付娜,等.兩種方案治療慢性乙型肝炎肝纖維化的成本-效果分析[J].中國(guó)藥房,2015,26(35):4899-4901

Zhu Fusheng

(Tianjin Coastal People's Hospital，Tianjin 300208)

Compound Biejia Ruanjian as a type of Chinese patent medicine has the exact anti-liver fibrosis effect and potential application advantages and prospects. In this paper, up-to-date advances in clinical observations, basic research and drug economics for Compound Biejia Ruanjian in the treatment of type B posthepatitic cirrhosis were reviewed,revealing the fashion of studies on Compound Biejia Ruanjian to provide more ideas for further jobs.

type B Post-hepatitic cirrhosis，compound biejia ruanjian

2016-05-11

R97+.5

A

1006-5687(2016)04-0042-04