邱勇華，熊員煥

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部，江西 南昌 330006；2.南昌大學(xué)附屬贛州醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，江西 贛州 341000；3.江西省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 南昌 330000)

原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)Th1/Th2/Th17/Treg免疫失衡的研究*

邱勇華1，2，熊員煥3

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部，江西 南昌 330006；2.南昌大學(xué)附屬贛州醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，江西 贛州 341000；3.江西省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 南昌 330000)

目的:探討Th1/Th2/Th17/Treg免疫失衡在原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)患者發(fā)病機(jī)制中的作用。方法:選擇URSA患者30例為研究組，自愿終止妊娠的正常健康早孕婦女30例為對照組，Th1、Th2、Th17型細(xì)胞因子分別以IFN-γ、IL-4、IL-17為代表，應(yīng)用ELISA方法檢測外周血中IFN-γ、IL-4 和IL-17 的含量，應(yīng)用RT-PCR方法檢測蛻膜組織中IFN-γ、IL-4 和IL-17 的表達(dá)水平，應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)檢測外周血和蛻膜組織中Treg細(xì)胞的頻率。結(jié)果:(1)URSA組血清中IFN-γ和IL-17的含量明顯高于對照組(P均<0.05)，而血清中IL-4的含量則明顯低于對照組(P<0.05)。(2)URSA組蛻膜組織中IFN-γ和IL-17的表達(dá)水平明顯高于對照組(P均<0.05)，而蛻膜組織中IL-4的表達(dá)水平則明顯低于對照組(P<0.05)。(3)外周血中，URSA組Treg細(xì)胞在淋巴細(xì)胞中的頻率顯著低于對照組(P<0.05)，在CD4+T細(xì)胞中的頻率也顯著低于對照組(P<0.05)。(4)蛻膜組織中，URSA組Treg細(xì)胞在淋巴細(xì)胞中的頻率顯著低于對照組(P<0.05)，在CD4+T細(xì)胞中的頻率也顯著低于對照組(P<0.05)。(5)URSA組蛻膜Treg/CD4+T與外周血相比無顯著性差異(P>0.05),對照組蛻膜Treg/CD4+T顯著高于外周血(P<0.05)。結(jié)論:(1)URSA患者外周血及蛻膜中呈現(xiàn)Th1細(xì)胞因子(IFN-γ)和Th17細(xì)胞因子(IL-17)高表達(dá)，Th2細(xì)胞因子(IL-4)和Treg細(xì)胞低表達(dá)，提示URSA患者CD4+T細(xì)胞亞群Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞的總體免疫失衡，可能是URSA發(fā)生的重要原因。(2)正常妊娠時(shí)母胎界面的蛻膜組織中存在Treg細(xì)胞積聚現(xiàn)象，URSA發(fā)生時(shí)母胎界面蛻膜中Treg細(xì)胞未表現(xiàn)明顯積聚，提示Treg細(xì)胞可能是Th1/Th2/Th17/Treg平衡調(diào)控的關(guān)鍵點(diǎn)。

原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；Th1細(xì)胞；Th2細(xì)胞；Th17細(xì)胞；Treg細(xì)胞

原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)是指同一性伴侶在妊娠20周之前連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)，并排除夫妻雙方染色體異常、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異常及感染等因素。URSA的病因復(fù)雜，至今尚未完全明確，免疫學(xué)異常被認(rèn)為是一個(gè)潛在的重要因素。CD4+T細(xì)胞具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能，分為輔助性T細(xì)胞(Th)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)兩大類，在生殖免疫的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。目前，CD4+T細(xì)胞亞群Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞模式逐漸被認(rèn)識，Th1/Th2/Th17/Treg平衡與URSA的相關(guān)性受到了越來越多的關(guān)注。人母胎界面定位于子宮內(nèi)膜(蛻膜)，是人體與滋養(yǎng)細(xì)胞密切接觸并進(jìn)行物質(zhì)交換的部位。母胎界面局部的免疫微環(huán)境是決定妊娠結(jié)局的關(guān)鍵[1]。深入了解母胎界面Th1、Th2、Th17及Treg間的相互調(diào)控，監(jiān)測評價(jià)妊娠期母體Treg細(xì)胞、Th細(xì)胞及參與免疫應(yīng)答的相關(guān)細(xì)胞因子, 對研究疾病的發(fā)病機(jī)制及療效評價(jià)都有重要意義。本研究Th1、Th2、Th17型細(xì)胞因子分別以IFN-γ、IL-4、IL-17為代表，通過檢測URSA患者與正常早孕者外周血和蛻膜細(xì)胞中細(xì)胞因子IFN-γ、IL-4、IL-17和Treg的表達(dá)量差異來探討發(fā)生URSA時(shí)Th1、Th2、Th17、Treg等CD4+T細(xì)胞亞群的變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究組：選擇8～12周的URSA患者30例，患者年齡(23.4±6.7)歲，平均(9.5±1.2)周，均為B超提示胚胎停育，染色體、子宮結(jié)構(gòu)、內(nèi)分泌等檢查正常，抗心磷脂抗體陰性，凝血功能正常。對照組：選擇自愿終止妊娠的8～12周正常健康早孕者30例，患者年齡(22.7±7.3)歲，平均(8.7±1.7)周，均為B超提示胚胎發(fā)育正常，既往無不良妊娠史。兩組患者均為2014年6月至2015年12月在南昌大學(xué)附屬贛州醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科就診的患者。兩組年齡、平均孕周等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。此研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選對象均簽署知情同意書。

1.2 標(biāo)本收集與制備

1.2.1 外周血 抽取實(shí)驗(yàn)對象外周靜脈血共6 mL。3 mL置于EDTA抗凝管，加入淋巴分離液，采用Ficoll密度梯度離心法，獲得外周血單個(gè)核細(xì)胞(PMBC)懸液，用于流式細(xì)胞分析。另3 mL置于分離膠促凝管，3 000 rpm離心10 min分離血清，用于ELISA檢測。

1.2.2 蛻膜組織 收集實(shí)驗(yàn)對象的蛻膜，用生理鹽水漂洗去除血污和壞死組織。無菌條件下剪碎組織，無菌不銹鋼網(wǎng)上輕搓，并用PBS液沖洗，然后過300目篩網(wǎng)過濾。取網(wǎng)下蛻膜細(xì)胞懸液，加入淋巴細(xì)胞分離液，2 000 rpm離心20 min，獲得蛻膜單個(gè)核細(xì)胞懸液，分別用于流式細(xì)胞分析和RT-PCR檢測。

1.3 流式細(xì)胞儀檢測外周血和蛻膜中Treg細(xì)胞頻率 本實(shí)驗(yàn)以CD4+CD25+FoxP3+定義為Treg細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)中設(shè)同型對照管，用于校正補(bǔ)償和確定抗體特異性。分別取PMBC懸液或者蛻膜單個(gè)核細(xì)胞懸液，加入CD4-FITC抗體和CD25-APC抗體進(jìn)行胞膜染色，破膜劑破膜后加入Foxp3-PE抗體染色，4 ℃避光孵育30 min。孵育完成后上流式細(xì)胞儀，檢測Treg占總淋巴細(xì)胞的比例和Treg占CD4+T細(xì)胞的比例。結(jié)果用Cellquest軟件分析。

1.4 RT-PCR法檢測蛻膜中相關(guān)細(xì)胞因子水平 取蛻膜單個(gè)核細(xì)胞懸液，參照Trizol說明書，利用Trizol試劑提取蛻膜淋巴細(xì)胞總RNA，純度鑒定后進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)合成IFN-γ、IL-4、IL-17和內(nèi)參照β-actin的 cDNA，在熒光定量PCR儀上進(jìn)行擴(kuò)增和數(shù)據(jù)分析，得出目的基因相對于內(nèi)標(biāo)基因的相對定量。

1.5 酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測外周血相關(guān)細(xì)胞因子水平 取實(shí)驗(yàn)對象血清，嚴(yán)格按說明書操作，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測定血清中IFN-γ、IL-4和IL-17的水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組外周血中Th1、Th2、Th17細(xì)胞因子含量 研究組血清中IFN-γ和IL-17的含量明顯高于對照組(P均<0.01)，而血清中IL-4的含量則明顯低于對照組(P<0.01)，見表1。結(jié)果表明，與正常健康早孕者相比較，USRA患者外周血中Th1和Th17細(xì)胞明顯升高，TH2細(xì)胞明顯降低。

表1 兩組外周血中Th1、Th2、Th17細(xì)胞因子含量比較

組別nIFN?γIL?4IL?17研究組30124．17±71．5720．84±11．2332．53±13．32對照組3088．51±53．7364．31±17．3813．83±8．54t2．183-11．5046．479P0．0330．0000．000

2.2 兩組蛻膜中Th1、Th2、Th17細(xì)胞因子表達(dá)水平 研究組蛻膜中IFN-γ和IL-17的表達(dá)水平明顯高于對照組(P均<0.01)，而蛻膜中IL-4的表達(dá)水平則明顯低于對照組(P<0.01)，見表2。結(jié)果表明，與正常健康早孕者相比較，USRA患者蛻膜中Th1和Th17細(xì)胞明顯升高，TH2細(xì)胞明顯降低。

組別nIFN?γIL?4IL?17研究組3037．54±3．516．87±1．238．62±2．14對照組3014．93±2．3619．16±3．733．81±1．12t29．277-17．13510．92P0．0030．0000．001

2.3 兩組外周血和蛻膜中Treg細(xì)胞的表達(dá)頻率 外周血中，研究組Treg細(xì)胞在淋巴細(xì)胞中的頻率顯著低于對照組(P<0.01)，在CD4+T細(xì)胞中的頻率也顯著低于對照組(P<0.01)；蛻膜中，研究組Treg細(xì)胞在淋巴細(xì)胞中的頻率顯著低于對照組(P<0.01)，在CD4+T細(xì)胞中的頻率也顯著低于對照組(P<0.01)；研究組蛻膜Treg/CD4+T與外周血相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),對照組蛻膜Treg/CD4+T顯著高于外周血(P<0.01)，見表3。結(jié)果表明，正常健康早孕者蛻膜中Treg細(xì)胞比外周血顯著增多。與正常健康早孕者相比較，USRA患者外周血和蛻膜中的Treg細(xì)胞均明顯降低。

表3 兩組外周血和蛻膜中Treg細(xì)胞的表達(dá)頻率比較±s

3 討 論

正常妊娠的維持取決于母胎間的免疫耐受，免疫耐受失衡導(dǎo)致母體對胚胎產(chǎn)生免疫排斥是URSA發(fā)生的重要原因[2]。CD4+T細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)和免疫激發(fā)中發(fā)揮重要作用，其中Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞與妊娠免疫關(guān)系密切。

國內(nèi)外學(xué)者較早就認(rèn)識到了Thl/Th2平衡和Th17/Treg平衡與妊娠的相關(guān)性。Tangri等[3]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有流產(chǎn)傾向的孕鼠胎盤中存在大量的IFN-γ、TNF-α、IL-2mRNA等Th1型細(xì)胞因子，而正常母鼠則無此現(xiàn)象。Hill等[4]的臨床研究表明，有URSA病史的婦女外周血中存在高濃度的Th1型細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α及低水平的Th2型細(xì)胞因子IL-4和IL-10，而在無URSA病史的婦女中，結(jié)果正相反。Raghupathy等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女Th2型細(xì)胞因子IL-6、IL-10明顯高于URSA，而URSA者Thl型細(xì)胞因子IFN-γ明顯高于正常妊娠者。國內(nèi)學(xué)者居中亮等[6]的臨床及實(shí)驗(yàn)研究也都有相似發(fā)現(xiàn)。研究表明，Th1型細(xì)胞因子有促進(jìn)Th1細(xì)胞的成熟、增殖和分化，抑制Th2細(xì)胞的作用。Th2型細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答中可限制Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的保護(hù)性免疫引起的病理損傷。正常妊娠的維持與母胎界面Thl/Th2平衡有關(guān)。正常妊娠是一種Th2現(xiàn)象，而URSA是一種Th1現(xiàn)象。妊娠過程中免疫應(yīng)答向Th2型偏倚，將保護(hù)胚胎免遭母體免疫系統(tǒng)排斥，利于受精卵的著床和胎兒的發(fā)育，維持妊娠正常進(jìn)行[7]。妊娠過程中如果出現(xiàn)Thl/Th2失衡，發(fā)生Th1型偏倚，Thl型細(xì)胞因子分泌增多，細(xì)胞免疫增強(qiáng)，可造成胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和胎兒的損傷，導(dǎo)致URSA的發(fā)生[8]。在免疫耐受誘導(dǎo)過程中，Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞作用相反，Treg細(xì)胞促進(jìn)免疫耐受的形成，而Th17則會阻礙耐受的產(chǎn)生，Th17/Treg構(gòu)成了Thl/Th2之外相對獨(dú)立的另一組細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。國內(nèi)外研究表明，正常妊娠婦女Treg細(xì)胞絕對數(shù)增多，而Th17細(xì)胞則呈較低水平[9]。適宜水平的Treg細(xì)胞對于維持正常妊娠意義重大[10]，較低水平的Th17細(xì)胞是維持正常妊娠的基礎(chǔ)[11]。Th17和Treg細(xì)胞兩者呈現(xiàn)相互抑制的作用。Th17/Treg保持平衡，以維持機(jī)體的免疫穩(wěn)定，是實(shí)現(xiàn)植入和妊娠長期維持的必要條件[12]。Wang等[13]報(bào)道，URSA患者外周血及蛻膜中Th17細(xì)胞表達(dá)明顯增加，而Treg表達(dá)則明顯降低，Th17/Treg平衡偏向Th17細(xì)胞。Th17/Treg免疫失衡，Thl7細(xì)胞因子分泌增多而Treg減少，可能下調(diào)母體對胎兒的免疫抑制功能，最終將可導(dǎo)致URSA的發(fā)生[14]。

本研究中我們發(fā)現(xiàn)，URSA組患者外周血和蛻膜組織中IFN-γ、IL-17的表達(dá)水平明顯高于對照組，而IL-4、Treg細(xì)胞的表達(dá)水平則明顯低于對照組，結(jié)果表明， USRA患者外周血和蛻膜組織中Th1和Th17細(xì)胞比正常妊娠明顯升高，Th2和Treg細(xì)胞比正常妊娠明顯降低，這與目前國內(nèi)外的報(bào)道相一致。研究顯示，正常妊娠的維持不僅與母胎界面Thl/Th2平衡有關(guān)，也與Th17/Treg平衡有關(guān)，妊娠有賴于Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞的總體平衡。免疫效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞之間復(fù)雜的免疫平衡對實(shí)現(xiàn)植入和長期妊娠的維持至關(guān)重要，CD4+T細(xì)胞之間的分化及與功能相互關(guān)聯(lián)。IL-2還可以通過下調(diào)多種Th17細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)，抑制Th17細(xì)胞分化。IL-6和TGF-β是Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子，兩者共存時(shí)能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞大量形成，而IL-17能進(jìn)一步促進(jìn)IL-6的產(chǎn)生，但缺乏IL-6時(shí)，TGF-β并不能單獨(dú)誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，由此可見TGF-β和IL-6共存是啟動(dòng)Th17細(xì)胞分化的必要因素。Tang Q等研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β的水平在決定T細(xì)胞向Th17或T細(xì)胞分化過程中也起到?jīng)Q定作用，在低水平時(shí)TGF-β協(xié)同IL-6上調(diào)Th17的分化,而TGF-β在較高水平時(shí)可誘導(dǎo)FoxP3的表達(dá),促進(jìn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞對Th17的抑制[15]。Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、IL-6等細(xì)胞因子，能抑制Th1細(xì)胞的功能，能將nTreg轉(zhuǎn)變?yōu)門h17細(xì)胞，而受IL-10的影響Th17細(xì)胞也可以轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞。妊娠期母體對胎兒這一同種異體移植物的免疫耐受是由Thl、Th2、Thl7及Treg細(xì)胞共同調(diào)控，構(gòu)成妊娠免疫的完整體系，任何一方的異常，都會打破體內(nèi)免疫平衡，可能導(dǎo)致URSA發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)，正常健康早孕者蛻膜組織中Treg細(xì)胞比外周血顯著增多，而URSA患者蛻膜組織中Treg細(xì)胞與外周血比較無明顯差異，這表明正常妊娠時(shí)母胎界面蛻膜中存在Treg細(xì)胞積聚現(xiàn)象，而URSA發(fā)生時(shí)母胎界面蛻膜中Treg細(xì)胞未表現(xiàn)明顯積聚。研究顯示，Treg細(xì)胞功能異常與免疫排斥密切相關(guān)，Treg細(xì)胞對Th1、Th2、Th17細(xì)胞均有調(diào)控作用，母胎界面蛻膜中Treg細(xì)胞可能是Th1/Th2/Th17/Treg平衡調(diào)控的關(guān)鍵點(diǎn)，CD4+T細(xì)胞亞群Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞模式的整體免疫失衡可能是URSA發(fā)生的重要原因，其相互調(diào)節(jié)機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。

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Study on Immune Imbalance of Th1/Th2 /Th17/Treg in Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion

QIUYong-hua1,2,XIONGYuan-huan3

(1.MedicalDepartmentofGraduateSchoolofNanchangUniversity,Nanchang,Jiangxi330006;2.Dept.ofReproductiveMedicine,theAffiliatedGanzhouHospitalofNanchangUniversity,Ganzhou,Jiangxi341000;3.Dept.ofObstetricandGynecology,JiangxiProvincialPeople'sHospital,Nanchang,Jiangxi330006)

Objective:To investigate the role of immune imbalance of Th1/Th2 /Th17/Treg in unexplained recurrent spontaneous abortion(URSA). Methods:Thirty patients with URSA were involved in study group; Thirty normal pregnant women who want to abort were in control group. IFN-γ stood for Th1 cytokine, IL-4 stood for Th2 cytokine and IL-17 stood for Th17 cytokine. The cytokines levels of IFN-γ、IL-4 and IL-17 in serum were detected by ELISA; the cytokines levels of IFN-γ, IL-4 and IL-17 in decidua were detected by RT-PCR; Treg cells frequencies in serum and decidua were measured by flow cytometry. Results: (1) In the serum, the contents of IFN-γ and IL-17 in URSA group were apparently higher than in control group(P<0.05) but the contents of IL-4 in URSA group were apparently lower than in control group(P<0.05). (2) In the decidua, the levels of IFN-γ and IL-17 in URSA group were apparently higher than in control group(P<0.05), but the levels of IL-4 in study group were apparently lower than in control group(P<0.05). (3) In the serum, the proportions of Treg cells in lymphocytes in URSA group were apparently lower than in control group(P<0.05), while the proportions of Treg cells in CD4+T cells in URSA group were apparently lower than in control group(P<0.05). (4) In the decidua, the proportions of Treg cells in lymphocytes in URSA group were apparently lower than in control group(P<0.05), while the proportions of Treg cells in CD4+T cells in URSA group were apparently lower than in control group(P<0.05). (5)In URSA group, the proportions of Treg/CD4+T in decidua were higher than in serum, but there was no significant difference between the two groups(P>0.05). In control group, the proportions of Treg/CD4+T in decidua were apparently higher than in serum with a conspicuous otherness(P<0.05). Conclusion: (1) In the patients with URSA, peripheral blood and decidua showed high expression of Th1 and Th17 cell and low expression of Th1 and Treg cells, indicating immune imbalance of CD4+T Subsets Th1/Th2/Th17/Treg may be one of the important reasons in URSA. (2) Treg cell accumulation phenomenon existed in decidua of maternal-fetal interface in gestation age, but Treg cells accumulation disappeared with URSA. This indicates that Treg cells may be the key point for regulation of immune balance of Th1/Th2/Th17/Treg.

unexplained recurrent spontaneous abortion; Th1 cell；Th2 cell；Th17 cell；Treg cell

R714.21

A

1001-5779(2016)06-0925-05

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.026

2016-03-25)(責(zé)任編輯：敖慧斌)

*通訊作者：熊員煥，主任醫(yī)師，教授。E-mail：xiongyuanhuan@163.com