何明+劉金濤+王麗慧+吳山永+張小慶+李秋菊+張騰

[摘 要] 高血壓是一種遺傳因素和環(huán)境因素相互作用所致的心血管疾病，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過(guò)度激活、交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)、血管內(nèi)皮功能受損、低度炎癥反應(yīng)、自身免疫、氧化應(yīng)激等均被證實(shí)參與了高血壓的發(fā)生，其相應(yīng)循環(huán)生化標(biāo)志物對(duì)認(rèn)識(shí)高血壓的發(fā)病、診斷、治療、預(yù)后及其預(yù)防等發(fā)揮了重要作用，miRNA調(diào)控參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后，是近年來(lái)新的突破性成果。本文從RAAS系統(tǒng)、交感神經(jīng)、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥、自身免疫、氧化應(yīng)激等循環(huán)生化標(biāo)志物與miRNA的關(guān)系六方面進(jìn)行綜述，以供同道參閱。

[關(guān)鍵詞] 高血壓；發(fā)??；生化標(biāo)志物；microRNA

中圖分類號(hào)：R544.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2016）06-0454-05

高血壓是一種以體循環(huán)動(dòng)脈收縮期和（或）舒張期血壓持續(xù)升高為主要特點(diǎn)的全身性疾病，也是心腦血管病的主要危險(xiǎn)因素，其引發(fā)的腦卒中、心力衰竭、心肌梗死及慢性腎病等并發(fā)癥給患者、家庭和國(guó)家造成了沉重負(fù)擔(dān)。近幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從高血壓發(fā)病機(jī)制出發(fā)對(duì)高血壓的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行干預(yù)，取得了一定成果。隨著高血壓發(fā)病機(jī)制研究的深入，與高血壓發(fā)病相關(guān)循環(huán)生化標(biāo)志物得到了更多的關(guān)注，同時(shí)微小RNA（microRNA，miRNA）在高血壓的發(fā)生發(fā)展中的重要作用已成為新的亮點(diǎn)。研究高血壓發(fā)病相關(guān)循環(huán)生化標(biāo)志物與miRNA的關(guān)系，可以為深入探索高血壓的發(fā)病機(jī)制提供新的思路，為揭示miRNA參與高血壓發(fā)病的環(huán)節(jié)提供指導(dǎo)，同時(shí)也是高血壓研究的一個(gè)新趨勢(shì)。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）生化標(biāo)志物與miRNA

RAAS是體內(nèi)與血管舒縮及水鹽代謝關(guān)系密切的體系之一，在高血壓形成中起著關(guān)鍵作用，在RAAS各個(gè)環(huán)節(jié)中，腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、AngⅡ-1型受體等起到了重要作用。

1.1 腎素：主要由腎小球旁器的球旁細(xì)胞所合成，腎素催化血液中的血管緊張素原產(chǎn)生AngⅠ，AngⅠ進(jìn)一步形成AngⅡ能夠高效地收縮血管，增加醛固酮和抗利尿激素分泌等最終升高血壓，故腎素是RAAS調(diào)控血壓的始動(dòng)環(huán)節(jié)，是RAAS級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的限速步驟。腎素基因轉(zhuǎn)錄形成的腎素mRNA經(jīng)翻譯、轉(zhuǎn)化形成腎素，故腎素mRNA水平變化直接導(dǎo)致腎素含量的變化。在高血壓性腎病患者腎臟髓質(zhì)miRNA-181a和miRNA-663表達(dá)降低可以引起腎素mRNA水平升高，可能與miRNA-181a和miRNA-663可以綁定到腎素mRNA的3′UTR引起腎素mRNA活性降低有關(guān)，miRNA-181a和miRNA-663通過(guò)調(diào)節(jié)腎素mRNA水平進(jìn)一步對(duì)腎素水平產(chǎn)生影響[1]，從而進(jìn)一步對(duì)血壓產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

1.2 ACE：ACE是催化AngI生成AngⅡ和緩激肽滅活的關(guān)鍵酶，在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用。研究表明ACE水平的調(diào)節(jié)是通過(guò)miRNA-27a、-27b實(shí)現(xiàn)的。Ravi等[2]通過(guò)對(duì)孕鼠給予低蛋白飲食發(fā)現(xiàn)小鼠胎兒大腦中miRNA-27a、-27b的升高可以降低ACE-1蛋白水平。同時(shí)郭威早等[3]在大鼠心肌細(xì)胞中對(duì)miRNA-27a、-27b進(jìn)行增強(qiáng)時(shí)，ACE的表達(dá)水平明顯降低。Fernandes等[4]發(fā)現(xiàn)通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)使得大鼠產(chǎn)生的生理性肥大心臟組織中miRNA-27a和-27b含量增加，減弱了ACE的活性。推測(cè)miRNA-27a、-27b影響ACE含量的內(nèi)在機(jī)制[2]可能是由于miRNA-27a、-27b可以結(jié)合到ACE-1 mRNA的3′UTR，阻礙ACE-1 mRNA的翻譯過(guò)程，引起ACE-1蛋白水平下降，進(jìn)而影響ACE-1的水平。目前ACE與miRNA-27a、-27b的相互調(diào)節(jié)在高血壓發(fā)病過(guò)程中所起到的作用并沒(méi)有直接的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，但是二者相互調(diào)節(jié)的關(guān)系已經(jīng)在小鼠胎兒大腦、大鼠心肌細(xì)胞及大鼠肥大的心臟組織中得到了驗(yàn)證，由于ACE在高血壓發(fā)病中是一個(gè)非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，故與ACE調(diào)節(jié)有關(guān)的miRNA-27a、-27b可能與高血壓的發(fā)病存在一定的聯(lián)系。以上研究結(jié)果在一定程度上說(shuō)明miRNA-27a、27b通過(guò)影響ACE水平，從而可以作為一種內(nèi)源性的ACE抑制劑，其作用可以模擬ACE抑制劑的藥理作用[3]，為高血壓的治療提供了一個(gè)新思路。

1.3 AngⅡ：在RAAS對(duì)高血壓的調(diào)控過(guò)程中，AngⅡ起到了一個(gè)核心作用。AngⅡ可以直接促進(jìn)全身微動(dòng)脈收縮，通過(guò)中樞和外周機(jī)制使外周血管阻力增大、刺激醛固酮釋放、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥等一系列過(guò)程使得全身有效循環(huán)血量增加、細(xì)胞外液容量增加、血壓升高。研究表明AngⅡ可以介導(dǎo)miRNA-132的表達(dá)。Tilde等[5]發(fā)現(xiàn)miRNA-132在AngⅡ介導(dǎo)的高血壓大鼠心臟、大動(dòng)脈及腎臟中高表達(dá)，Jiang等[6]也發(fā)現(xiàn)miRNA-132在AngⅡ介導(dǎo)的大鼠心肌成纖維細(xì)胞內(nèi)表達(dá)上調(diào)。通過(guò)預(yù)測(cè)miRNA-132的靶mRNAs發(fā)現(xiàn)其靶點(diǎn)包括MMP9 mRNA，且血管內(nèi)皮細(xì)胞的c-Ets1是MMP9啟動(dòng)子，在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）存在時(shí)，AngII顯著上調(diào)c-Ets1，導(dǎo)致MMP9 mRNA在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而影響MMP9的含量。同時(shí)Gαq-ERK1/2激活是AngⅡ和ET-1導(dǎo)致高血壓的信號(hào)通路之一，根據(jù)以上研究結(jié)果推測(cè)miRNA-132與AngII之間可能通過(guò)MMP9 mRNA的合成過(guò)程及Gαq-ERK1/2通路存在一定的關(guān)聯(lián)。

1.4 AngⅡ-1型受體（AT1R）：AT1R主要介導(dǎo)血管舒縮、水鹽代謝、血管平滑肌細(xì)胞增殖以及功能調(diào)節(jié)等生理效應(yīng)，是AngⅡ作用的重要環(huán)節(jié)。大量研究表明miRNA-155與血壓呈負(fù)相關(guān)，且AT1R是miRNA-155的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。Giulio等[7]在高血壓患者中發(fā)現(xiàn)CC基因型與AA或AC基因型相比，AT1R蛋白表達(dá)水平明顯升高，而miRNA-155表達(dá)則顯著下降，可能與miRNA-155與AT1R mRNA 3′UTR結(jié)合導(dǎo)致AT1R蛋白翻譯水平下降有關(guān)。miRNA-155與位于AT1R基因3′UTR的A1166C多態(tài)性（rs5186）存在聯(lián)系，研究表明該單核苷酸多態(tài)性（SNP）所在區(qū)域?yàn)閙iRNA-155的結(jié)合區(qū)域，1166A等位基因存在時(shí)miRNA-155可以下調(diào)AT1R基因的表達(dá)[8]。根據(jù)以上研究結(jié)果推測(cè)miRNA-155可以通過(guò)影響AT1R mRNA進(jìn)而調(diào)控AT1R蛋白水平，從而對(duì)血壓產(chǎn)生影響。

2 交感神經(jīng)生化標(biāo)志物與miRNA

交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）過(guò)度激活是高血壓發(fā)生的一個(gè)重要因素，SNS的過(guò)度激活不僅影響血壓水平、心血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，而且參與了高血壓相關(guān)并發(fā)癥的形成。目前尚無(wú)一種公認(rèn)的評(píng)價(jià)SNS活性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，心率變異性被認(rèn)為是無(wú)創(chuàng)評(píng)估自主神經(jīng)功能的新手段和獨(dú)立評(píng)價(jià)的指標(biāo)。除此之外還可以通過(guò)生物化學(xué)方法檢測(cè)血液中去甲腎上腺素（NE）的水平來(lái)評(píng)估交感神經(jīng)活性。

測(cè)定靜態(tài)血漿NE濃度在一定程度上可反映整體SNS的功能。NE在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于兒茶酚胺，是強(qiáng)烈的α受體激動(dòng)劑，對(duì)β1受體作用較弱，通過(guò)α受體激動(dòng)作用，可引起全身小動(dòng)靜脈血管收縮，通過(guò)β1受體的激動(dòng)，使心肌收縮加強(qiáng)，心率加快，從而引起供血量增加，使血壓升高。孫丹云等[9]利用NE造模使小鼠產(chǎn)生心肌肥大，發(fā)現(xiàn)肥大的左心室組織中miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的表達(dá)明顯升高，同時(shí)利用NE干預(yù)大鼠心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)NE也可以明顯上調(diào)大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)的miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的表達(dá)。雖然對(duì)于NE通過(guò)何種方式對(duì)miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的表達(dá)產(chǎn)生影響還有待研究，且NE與miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的相互在作用是否對(duì)高血壓產(chǎn)生影響也有待探索，但是NE與高血壓的發(fā)病有著密切的關(guān)系，可以推測(cè)NE與miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的相互作用與高血壓發(fā)病可能存在一定的關(guān)聯(lián)。

3 血管內(nèi)皮功能障礙生化標(biāo)志物與miRNA

高血壓可引起血管內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮功能障礙又促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展，加速了高血壓靶器官的損害，形成惡性循環(huán)。

3.1 同型半胱氨酸（Hcy）：高Hcy與心腦血管疾病的發(fā)生存在著密切聯(lián)系，高Hcy引起內(nèi)皮功能障礙已獲得大量試驗(yàn)證實(shí)。Pankaj等[10]對(duì)高Hcy誘發(fā)的心肌重塑機(jī)制提出假設(shè)，認(rèn)為高Hcy可以激活NMDAR1受體，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高，進(jìn)而下調(diào)miRNA-133a、-499，miRNA-133a、-499可以調(diào)節(jié)DNA甲基化和組蛋白修飾酶，引起MMP9基因表達(dá)的改變，諸多證據(jù)表明MMP9與左室重塑有著直接的因果聯(lián)系，故MMP9基因表達(dá)的改變可能引發(fā)心臟重塑。由于miRNA-133a、miRNA-499與Hcy存在密切關(guān)系，同時(shí)心臟重塑在高血壓發(fā)生中扮演著重要角色，推測(cè)通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA-133a、-499含量可間接控制心臟重塑，進(jìn)而對(duì)血壓產(chǎn)生影響。

3.2 內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）：eNOS介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO在調(diào)節(jié)血壓和維持心血管穩(wěn)態(tài)方面起到重要作用，eNOS表達(dá)異?？纱龠M(jìn)內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病的發(fā)展，eNOS被抑制或缺失及NO生成受阻可導(dǎo)致血壓升高。Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-155可以抑制HTR-8/SVneo細(xì)胞eNOS的表達(dá)，抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞浸潤(rùn)，揭示了miRNA-155可以通過(guò)調(diào)節(jié)eNOS對(duì)HTR-8/SVneo細(xì)胞的細(xì)胞遷徙具有負(fù)調(diào)節(jié)作用。Sun等[12]研究表明eNOS是miRNA-155的直接靶標(biāo)，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，miRNA-155可以直接結(jié)合到eNOS mRNA的3′UTR，miRNA-155過(guò)度表達(dá)可以降低eNOS表達(dá)，減少NO的產(chǎn)生，故miRNA-155是eNOS表達(dá)和內(nèi)皮依賴性血管舒張的重要調(diào)節(jié)器，抑制miRNA-155可能是一種新的治療包括高血壓在內(nèi)的心血管疾病發(fā)展過(guò)程中血管內(nèi)皮功能障礙的方法。

3.3 一氧化氮（NO）：NO是免疫和炎癥信號(hào)傳導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)劑，血管內(nèi)皮細(xì)胞所分泌的NO/ET-1的失衡在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。miRNA-155過(guò)度表達(dá)可通過(guò)降低eNOS水平，進(jìn)而減少NO產(chǎn)生，且大量研究證實(shí)miRNA-155與高血壓的發(fā)生存在著密切關(guān)系。Yael等[13]在HepG2細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，外源性NO增加了miRNA-155的表達(dá)，但內(nèi)源性NO卻表現(xiàn)出抑制miRNA-155的表達(dá)，這兩種效應(yīng)都是通過(guò)的cGMP/PKG信號(hào)介導(dǎo)的。推測(cè)與高血壓發(fā)病相關(guān)的NO和miRNA-155可相互調(diào)節(jié)各自的水平，維持二者含量的相對(duì)穩(wěn)定，進(jìn)而對(duì)血壓產(chǎn)生影響。

3.4 內(nèi)皮素-1（ET-1）：通過(guò)血液中生化標(biāo)志物探測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，ET和血管性假血友病因子（vWF）較為實(shí)用，在血管壁應(yīng)力增加、缺氧、神經(jīng)體液激素等因素刺激下，ET經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞ET mRNA的表達(dá)而產(chǎn)生增加，而vWF的產(chǎn)生與血流動(dòng)力學(xué)及血管損害和血漿蛋白有關(guān)，ET和vWF是可以從不同角度反映內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)ET-1被認(rèn)為是最有效和持久的血管收縮肽之一，對(duì)維持血壓穩(wěn)定起到重要作用，故探索ET-1和vWF與miRNA-的關(guān)系顯得更加有意義。Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)在SHR-SPs大鼠主動(dòng)脈中miRNA-125a/b-5p表達(dá)下降對(duì)前內(nèi)皮素-1（preproET-1）產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)。miRNA-125a/b-5p可以直接通過(guò)以preproET-1 mRNA的3′UTR為靶標(biāo)抑制ET-1的表達(dá)，表明miRNA-125a/b-5p可以降低血管內(nèi)皮細(xì)胞ET-1的水平，進(jìn)而對(duì)血壓的穩(wěn)定產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

3.5 vWF：內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是高血壓的基本病理過(guò)程之一，且vWF是非常有價(jià)值的內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物，具有一定特異性，大量研究顯示高血壓患者vWF水平顯著升高，在一定程度上vWF可以預(yù)測(cè)高血壓患者靶器官的損害[15]。有研究顯示miRNA-210在妊娠高血壓患者血漿中高表達(dá)，且與血管生成有關(guān)。目前miRNA-210與原發(fā)性高血壓的發(fā)病研究較少，但是miRNA-210與妊娠高血壓、血管生成及vWF存在相關(guān)性，預(yù)測(cè)miRNA-210與vWF的相互作用可能對(duì)高血壓的發(fā)病存在影響。

4 炎性生化標(biāo)志物與miRNA

近年研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子在高血壓的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中扮演著重要角色，高血壓患者血清白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子明顯升高，且呈高度相關(guān)性，證實(shí)高血壓是一個(gè)低度炎癥狀態(tài)性疾病。目前在血管炎癥的所有血漿炎性標(biāo)志物中，C反應(yīng)蛋白（CRP）的研究最為深入，同時(shí)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）在心血管方面的研究報(bào)道較多，認(rèn)為高血壓患者的高水平血壓對(duì)血管壁的剪切力增強(qiáng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而引起慢性炎癥反應(yīng)，引發(fā)血清hs-CRP升高，它是一個(gè)被低估而未被充分利用的指標(biāo)，2003年ESH/ESC正式推薦高血壓患者需檢測(cè)hs-CRP。同時(shí)IL-1、IL-6能夠促進(jìn)VSMC增生，進(jìn)而促使血管腔變窄、管壁增厚、管壁硬化，外周阻力增高，引發(fā)血壓升高。而且TNF-α是一種多功能的促炎細(xì)胞因子，可以引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，致使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，引發(fā)血管生長(zhǎng)因子產(chǎn)生及釋放減少，導(dǎo)致全身小動(dòng)脈痙攣，最終導(dǎo)致血壓升高。hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等是目前發(fā)現(xiàn)的可能與高血壓高度相關(guān)的炎癥因子，這些炎癥因子也是眾多研究中最常涉及的反應(yīng)炎癥水平的炎癥因子。

研究顯示這些炎癥因子與相應(yīng)miRNA存在關(guān)聯(lián)。鄭東陵等[16]發(fā)現(xiàn)miRNA-497可通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)IL-1信號(hào)傳導(dǎo)，抑制IL-1誘導(dǎo)IL-6轉(zhuǎn)錄的過(guò)程。Jessica等[17]發(fā)現(xiàn)IL-6可觸發(fā)MEK/MAPK通路，通過(guò)MAPK通路引發(fā)人類漿細(xì)胞中miRNA-24-3p表達(dá)上調(diào)。Zhang等[18]發(fā)現(xiàn)miRNA-17/92家族在原代肝細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的表達(dá)是通過(guò)IL-6的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。郭敏等[19]發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征（ACS）患者外周血單核細(xì)胞內(nèi)miRNA-146a的表達(dá)與TNF-α濃度呈顯著正相關(guān)，提示miRNA-146a功能亢進(jìn)可能參與了ACS炎癥反應(yīng)過(guò)程。

5 自身免疫生化標(biāo)志物與miRNA

高血壓的發(fā)病與多種因素有關(guān)，大量研究表明，高血壓患者存在著體液和細(xì)胞免疫功能的紊亂，提示免疫損傷與高血壓發(fā)病有著密切關(guān)系。機(jī)體內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)及氧化應(yīng)激可促使T淋巴細(xì)胞在血管壁、腎臟等器官聚集，繼而可引發(fā)血壓升高。目前T淋巴細(xì)胞與高血壓的關(guān)系的研究主要集中在CD4+T淋巴細(xì)胞上，有關(guān)CD8+T淋巴細(xì)胞與高血壓關(guān)系的研究較少[20]。CD4+T淋巴細(xì)胞分化成Th1、Th2、Th17和Tregs后，各自通過(guò)表達(dá)不同的細(xì)胞因子以促炎和抑炎的方式參與高血壓的病理過(guò)程。同時(shí)眾多研究資料表明高血壓常伴有體液免疫功能的異常，B淋巴細(xì)胞參與體液免疫，當(dāng)B淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IgG等抗體發(fā)生變化，引發(fā)抗原-抗體復(fù)合物的形成，激活補(bǔ)體引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，從而引發(fā)血壓升高。

研究表明CD4+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞與miRNA-之間關(guān)系密切。陸永光等[21]經(jīng)過(guò)研究推測(cè)miRNA-21可以通過(guò)對(duì)CD4+CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXP3和輔助性T細(xì)胞17的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子STAT3的作用，參與了CD4+T淋巴細(xì)胞的調(diào)控。劉洋等[22，23]經(jīng)過(guò)研究推測(cè)miRNA-21可能通過(guò)抑制PDCD4表達(dá)，促進(jìn)IL-10的分泌，抑制TNF-α的表達(dá)，從而調(diào)控CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Zhao等[24]發(fā)現(xiàn)在尋常型銀屑?。≒V）患者中miRNA-210可能通過(guò)CD4+T細(xì)胞中的FOXP3基因誘導(dǎo)免疫功能紊亂。Xue等[25]發(fā)現(xiàn)miRNA-181c可能具有間接抑制CD4+T細(xì)胞活性的功能。Liu等[26]發(fā)現(xiàn)SLE患者B淋巴細(xì)胞內(nèi)miRNA-30a可以特異性的結(jié)合到Lyn mRNA的3′UTR，阻止Lyn在B淋巴細(xì)胞中的表達(dá)，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增值，增加IgG抗體的產(chǎn)生。

6 氧化應(yīng)激生化標(biāo)志物與miRNA

氧化應(yīng)激對(duì)高血壓的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞在一些危險(xiǎn)因素的誘導(dǎo)下產(chǎn)生的活性氧（ROS）可引起血壓持續(xù)升高和血管損害。丙二醛（MDA）是一種氧自由基連鎖反應(yīng)的產(chǎn)物，它攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用，使內(nèi)皮細(xì)胞受損傷。超氧化物岐化酶（SOD）是自由基清除酶，它通過(guò)清除超氧陰離子自由基，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，維持血管張力和血壓正常。谷胱甘肽（GSH）是體內(nèi)一種重要的抗氧化劑，具有改善血管內(nèi)皮功能。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）有特異的催化GSH對(duì)H2O2的還原反應(yīng)，可起到保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和使其功能完整的作用。MDA、SOD、GSH、GSH-PX通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)高血壓的發(fā)生產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

研究表明miRNA可以調(diào)節(jié)MDA、SOD、GSH、GSH-PX的含量。Wang等[27]發(fā)現(xiàn)在心肌細(xì)胞中miRNA-181a可以調(diào)節(jié)Gpx1的表達(dá)，Gpx1可能通過(guò)調(diào)節(jié)Bax和Bcl-2的比值直接影響B(tài)cl-2的水平，Bcl-2的過(guò)度表達(dá)可以減少ROS的產(chǎn)生，降低MDA等脂質(zhì)過(guò)氧化物含量，從而抑制細(xì)胞凋亡。廖清池等[28]發(fā)現(xiàn)miRNA-21介導(dǎo)了非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老作用，其機(jī)制可能與其抑制SOD2表達(dá)有關(guān)。有研究顯示ERK抑制劑可有效抑制eNOS-Thr495的活化并逆轉(zhuǎn)LSS誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)SOD減少[29]，推測(cè)ERK磷酸化增強(qiáng)在一定程度上可以抑制SOD2的生成，使得ROS濃度增加，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞衰老。Chisato等[30]發(fā)現(xiàn)興奮性氨基酸載體1（EAAC1）能調(diào)節(jié)神經(jīng)元GSH含量，通過(guò)增加小鼠側(cè)腦室抑制劑抑制miRNA-96-5p可增加EAAC1以及GSH的水平。Min等[31]發(fā)現(xiàn)抑制miRNA-486可以誘導(dǎo)人神經(jīng)源性分化蛋白6（NeuroD6）表達(dá)，NeuroD6可以通過(guò)間接的抗氧化功能和調(diào)節(jié)p-P38/p-JNK的下游途徑，產(chǎn)生各種活性氮，進(jìn)而可以防止ROS的產(chǎn)生。在脊髓損傷組織中miRNA-486也可以通過(guò)誘導(dǎo)TXNL1和GPx3的表達(dá)，有效清除ROS，減弱免疫細(xì)胞增值和浸潤(rùn)，進(jìn)而有效改善小鼠脊髓損傷和小鼠運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。

以上大量研究表明炎癥因子、淋巴細(xì)胞及氧化應(yīng)激循環(huán)標(biāo)志物等與miRNA存在相關(guān)性，但是在針對(duì)高血壓發(fā)病進(jìn)而探索炎癥因子、淋巴細(xì)胞及氧化應(yīng)激循環(huán)標(biāo)志物與miRNA關(guān)系的研究尚未見(jiàn)大量報(bào)道，還需進(jìn)一步研究和探索，但是由于炎癥因子在不同層面上對(duì)血壓產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用是公認(rèn)的，且體液、細(xì)胞免疫功能紊亂、氧化應(yīng)激均參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展，所以炎癥因子、淋巴細(xì)胞及氧化應(yīng)激循環(huán)標(biāo)志物與miRNA的相互作用在一定程度上對(duì)高血壓的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸可產(chǎn)生影響。

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（收稿日期：2016-8-28）