李亞斌 馮海霞 白佳佳 何君芳 包愛強(qiáng) 李向陽 喬小紅

(甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

顱腦損傷后抗痙攣治療新進(jìn)展

李亞斌 馮海霞 白佳佳 何君芳 包愛強(qiáng) 李向陽 喬小紅

(甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

偏癱；痙攣；A型肉毒毒素；無水乙醇；神經(jīng)干；運動療法

痙攣是上運動神經(jīng)元綜合征常見的表現(xiàn)，許多疾病如腦卒中、顱腦損傷、脊髓損傷等均可引起痙攣。痙攣是導(dǎo)致患者運動控制障礙、異常運動模式的主要因素，隨著腦卒中病程的進(jìn)展，痙攣的發(fā)病率為19%～92%〔1，2〕，即使在腦卒中1年后，痙攣的發(fā)生率仍為38%，在腦卒中后6個月或1年痙攣最為嚴(yán)重。痙攣會嚴(yán)重影響患者的功能活動、精細(xì)運動的協(xié)調(diào)及平衡；長期的痙攣可以引起肌肉纖維和骨骼系統(tǒng)的異常，所以痙攣不僅僅影響患者的活動能力，長期的痙攣狀態(tài)可以使肌肉骨骼發(fā)生病理性改變，導(dǎo)致疼痛等各種并發(fā)癥。研究〔3〕顯示，腦卒中后肉毒毒素(BTX)注射后上肢肌張力減低以后，上肢易于主動運動，下肢肌張力降低后，能夠進(jìn)行平衡和步態(tài)訓(xùn)練，改善行走能力，從反面提示直接對痙攣肌進(jìn)行肌力訓(xùn)練效果不佳，降低痙攣后再進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練事半功倍。故積極有效地對痙攣進(jìn)行干預(yù)后再聯(lián)合康復(fù)治療能明顯提高患者的康復(fù)治療效果，提高患者的舒適度和滿意度。目前BTX和神經(jīng)干阻滯對痙攣的治療因其滿意的治療效果和較少的不良反應(yīng)已被康復(fù)工作者及患者接受，同時聯(lián)合強(qiáng)化康復(fù)，從而使患者的痙攣程度、運動功能、身體舒適度及滿意度都有一定改善。本文就目前痙攣的A型BTX(BTX-A)注射、神經(jīng)干無水乙醇阻滯后聯(lián)合強(qiáng)化康復(fù)治療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 痙攣

1.1機(jī)制 痙攣的機(jī)制目前傾向于牽張反射相關(guān)機(jī)制和非牽張反射相關(guān)機(jī)制。有研究〔4〕認(rèn)為，痙攣是由于上運動神經(jīng)元的損害，中樞抑制減弱是導(dǎo)致痙攣發(fā)生的重要機(jī)制,是康復(fù)過程中功能代償和重組的異化表現(xiàn)。高位中樞損傷或傳導(dǎo)通路中斷，上位中樞對脊髓的易化作用消失，脊髓前角的α運動神經(jīng)元和γ運動神經(jīng)元相互制約、相互作用失衡，以牽張反射亢進(jìn)為核心的運動控制紊亂〔5〕是痙攣產(chǎn)生的主要原因。其次，上運動神經(jīng)元病變后，肌肉肌張力增高是痙攣發(fā)生的非牽張反射機(jī)制。突觸前抑制減弱也是引起痙攣的一個重要因素。痙攣表現(xiàn)多種多樣，具體取決于病灶的大小、部位和損傷時間。

1.2影響 痙攣是一種由速度決定的、強(qiáng)直性牽張反射增強(qiáng)的運動障礙，痙攣既可以有利，又可以有害，從功能方面來說，在站立或行走時伸肌痙攣有利于維持下肢的強(qiáng)直，但痙攣也可能會影響那些存留的自主控制能力，痙攣不僅影響患者肢體運動功能恢復(fù)及步行能力提高，阻礙正常運動，還可以造成攣縮、畸形、疼痛等并發(fā)癥,限制軀體活動，加重肌肉無力、改變肌肉生理、減少關(guān)節(jié)活動范圍(ROM)，繼而引起限制功能的代償性運動模式〔6〕，導(dǎo)致患者難以完成手部、腋下、肘部和隱私部位的衛(wèi)生清潔，影響直腸、膀胱的護(hù)理及性功能，不利于患者康復(fù)，影響患者日常生活活動能力(ADL)和生活質(zhì)量，從身體功能延伸至患者心理方面和社會生活中。肢體痙攣對腦卒中患者病程1、3、6個月神經(jīng)功能及ADL能力均有負(fù)面影響，痙攣越重，神經(jīng)功能及ADL能力越差。

1.3治療方法 痙攣的處理比較復(fù)雜，及時有效地干預(yù)肌痙攣是恢復(fù)患者運動功能、減輕殘疾的重要措施之一。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷后約62%以上的患者出現(xiàn)上肢屈肌肌群痙攣〔7〕及下肢脛后肌、小腿三頭肌等肌群肌肉痙攣，嚴(yán)重影響患者日常生活及步行能力的提高，如何很好地緩解顱腦損傷后患者肢體出現(xiàn)的痙攣，是改善患肢運動功能和提高患者ADL的關(guān)鍵〔8〕。目前痙攣的治療方法主要有關(guān)節(jié)被動活動和牽伸技術(shù)、口服藥物治療、物理治療(PT)、鞘內(nèi)給藥、局部神經(jīng)化學(xué)阻滯藥物治療等。關(guān)節(jié)被動活動和牽伸技術(shù)對痙攣程度較輕的患者相對效果較好，口服抗痙攣藥物的全身毒副作用明顯，如嗜睡、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害和全身肌無力、變態(tài)反應(yīng)等，使一部分患者不能耐受〔9〕。所以單純關(guān)節(jié)被動活動和牽伸技術(shù)及口服藥物治療對痙攣在治療效果和持續(xù)性方面存在一定的局限性。PT包括維持ROM、改善肌力、促進(jìn)可動性訓(xùn)練〔10〕，配合電刺激、水療、針灸、按摩等，其目的主要通過肌力訓(xùn)練而改善肌張力。對于病情較重、肌力較弱的患者進(jìn)行肌力訓(xùn)練是否影響肌張力還有待進(jìn)一步研究，且尚不能獲得滿意的療效〔11〕，鞘內(nèi)給藥因其技術(shù)和費用問題沒有在我國普及使用。在近些年的研究中，BTX-A多點注射聯(lián)合神經(jīng)干無水乙醇阻滯治療痙攣得到廣泛認(rèn)可,并取得了一定效果，且重復(fù)注射有效，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行強(qiáng)化康復(fù)治療，能明顯提高患者的運動功能。

2 A型肉毒毒素

2.1臨床應(yīng)用 從1989年Das等〔12〕首次報道BTX成功應(yīng)用于6例腦卒中后有肢體肌肉痙攣后遺癥的患者20余年里，關(guān)于BTX-A治療成人肢體痙攣的研究報道屢見不鮮。BTX-A局部多點注射治療可以有效降低靶肌群肌痙攣，改善患者運動功能〔13，14〕，作為一種安全、有效、高選擇性的神經(jīng)肌肉接頭阻滯劑，在有效地緩解肌肉痙攣、增加關(guān)節(jié)活動度、提高步速、改善步態(tài)〔15～18〕、提高ADL能力等方面均取得了很好的療效〔19～20〕，因其全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點〔21〕，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦和脊髓損害后癱瘓肢體肌痙攣的治療〔19，22〕。

2.2作用機(jī)制 BTX-A是梭狀芽孢桿菌屬肉毒桿菌在厭氧環(huán)境中產(chǎn)生的一種大分子蛋白的神經(jīng)毒素，其重鏈與運動神經(jīng)終板上的乙酰膽堿受體高親和力結(jié)合，之后BTX通過受體介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，攝入后BTX的輕鏈從囊泡中被釋放到胞質(zhì)內(nèi)，輕鏈通過裂解膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)編碼突觸小體相關(guān)蛋白(SNAP)-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。這個過程阻止了肌肉收縮，肌肉產(chǎn)生松弛性麻痹，達(dá)到緩解肌肉痙攣的目的。但并不影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和儲存，也不影響電信號沿神經(jīng)纖維傳導(dǎo)。另外，充分的證據(jù)表明BTX介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭的化學(xué)去神經(jīng)化作用既沒有影響運動終板區(qū)域，也沒有影響軸突的生長，芽神經(jīng)可以與終板結(jié)合連接再次釋放神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)芽生的時間一般是注射后3個月開始。

2.3副作用及療效 Elovic等〔23〕和Ryuji〔24〕報道的關(guān)于BTX-A治療痙攣的副作用中提出，小劑量局部注射后，絕大部分與肌肉結(jié)合，剩余極少量通過血液循環(huán)清除，不會導(dǎo)致血中高濃度，因而無中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身副作用的可能。痙攣肌肉局部準(zhǔn)確定位注射BTX-A是治療局灶性肌痙攣普遍接受方法〔25〕，如應(yīng)用肌電圖聯(lián)合電刺激定位治療偏癱后上肢痙攣患者〔22〕或在超聲引導(dǎo)下行外側(cè)腋下等深部痙攣肌群的BTX-A注射，安全有效〔26〕，BTX-A阻斷神經(jīng)肌肉接頭間乙酰膽堿傳遞而降低肌張力這個過程，一般需要2 w才能充分發(fā)揮作用，且治療2 w、4 w、12 w間療效穩(wěn)定，患者耐受性好，可解除痙攣患者本人及護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)，提高日常生活滿意度〔27，28〕。有大量強(qiáng)有力的Ⅰ級證據(jù)說明了這種方法能降低痙攣患者的肌肉張力，繼而改善患者功能，并且臨床使用安全，使用BTX-A治療肌痙攣被證明是有效的〔21〕。

3 無水乙醇神經(jīng)干阻滯技術(shù)

3.1臨床應(yīng)用 運動神經(jīng)在許多層面可被阻滯，如神經(jīng)溶解技術(shù)、運動點阻滯、運動終板阻滯等，這取決于阻滯的解剖部位。神經(jīng)溶解技術(shù)是指在神經(jīng)干或肌肉運動點(入肌點) 注射酒精或苯酚，導(dǎo)致神經(jīng)鞘或軸索細(xì)胞變性或肌肉蛋白凝固變性，從而降低局部肌肉-神經(jīng)活躍程度的治療方法〔29〕。選用濃度gt;99.9%的無水乙醇進(jìn)行神經(jīng)干阻滯技術(shù)已成為緩解痙攣的有效方法之一。自從1912年有學(xué)者〔30〕使用乙醇對腦癱患者下肢肌肉運動點進(jìn)行阻滯以降低肌肉痙攣的報道開始，乙醇注射治療痙攣逐漸在臨床開始使用，1980年Carpenter等〔31〕促進(jìn)了乙醇注射的廣泛使用，1993年P(guān)élissier等〔32〕首次使用60%的酒精進(jìn)行了周圍神經(jīng)阻滯的臨床治療，取得較好效果。無水乙醇神經(jīng)干阻滯具有解除痙攣效果快、選擇性強(qiáng)、副作用較小、費用低廉等優(yōu)點,適用于痙攣狀態(tài)的肢體功能康復(fù),具有臨床實用價值。

3.2作用機(jī)制 乙醇是一種蛋白凝固劑，注射進(jìn)體內(nèi)后可以使組織蛋白凝固壞死，使神經(jīng)纖維變形壞死,溶解神經(jīng)干軸突和髓鞘，導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘崩解，隨后神經(jīng)發(fā)生華勒變性，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，神經(jīng)沖動減弱，牽張反射減弱，改善肌肉痙攣或過度活躍。由于神經(jīng)束外圍的軸索蛋白凝固后對中央的神經(jīng)軸索起到了一定的保護(hù)作用，所以神經(jīng)束外圍的軸索變性比較明顯，而神經(jīng)束中央的神經(jīng)軸索可以不受顯著影響，因此注射后仍然有部分肌力保持神經(jīng)支配而不可能出現(xiàn)完全的肌肉癱瘓。這不僅減弱了肌肉張力或痙攣，同時還保留了一定的自主收縮功能。

3.3副作用及療效 無水乙醇在注射時要探查最佳部位和反復(fù)在肌肉內(nèi)移動針頭，要慎用于抗凝治療患者，且重復(fù)注射次數(shù)過多可導(dǎo)致局部肌肉永久性損害和攣縮，注射點選擇不當(dāng)不能達(dá)到治療效果，注射劑量過大可導(dǎo)致肌肉過度松弛。人體除閉孔神經(jīng)是單純的運動神經(jīng)外，其余神經(jīng)干多為混合神經(jīng)。閉孔神經(jīng)進(jìn)行無水乙醇神經(jīng)溶解術(shù)，能夠有效地緩解大腿肌內(nèi)側(cè)群及約10%的恥骨肌痙攣〔33,34〕，但因閉孔神經(jīng)解剖關(guān)系的特殊性，雖然可借超聲、肌電圖或電刺激儀等設(shè)備進(jìn)行輔助定位阻滯靶點，然而它們需要反復(fù)地盲目地體內(nèi)試探性穿刺，給患者帶來痛苦〔29，35，36〕。混合神經(jīng)如肌皮神經(jīng)及脛神經(jīng)阻滯，存在的主要不足是選擇性差和永久性神經(jīng)損傷,且混合神經(jīng)阻滯后可導(dǎo)致感覺障礙或持續(xù)性燒灼感，部分患者可發(fā)生局部疼痛和腫脹，但在注射后每2 h采用局部冷敷10～15 min，可減輕局部刺激或腫脹，一般在數(shù)天內(nèi)可自行緩解。研究發(fā)現(xiàn)，一次注射的作用維持時間一般為3～4個月，Jang等〔37，38〕發(fā)現(xiàn)痙攣患者乙醇阻滯后緩解痙攣的時間可達(dá)6個月甚至更長時間。

4 痙攣的運動治療

4.1運動療法治療痙攣的作用機(jī)制 臨床中應(yīng)用運動療法對痙攣的治療手段多種多樣，利用良好肢體位置的擺放來防止痙攣的出現(xiàn)和對抗痙攣的加重，持續(xù)牽張訓(xùn)練，牽張痙攣的肌肉以緩解痙攣，而根據(jù)康復(fù)聯(lián)合反應(yīng)理論推論得出，可以利用聯(lián)合反應(yīng)治療痙攣，運動治療可以改善肌肉痙攣的主要作用機(jī)制是：運動治療可牽伸并興奮肌肉-肌肉接頭處的腱器官，從而抑制α運動神經(jīng)元，使肌張力降低；牽拉肌纖維降低了肌梭的張力；深部組織被牽拉后興奮大腦皮層感覺區(qū)，有利于抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而降低肌張力〔39〕。每日進(jìn)行ROM運動是處理痙攣的最基本組成部分，上運動神經(jīng)元損傷后發(fā)生的肌張力升高和肌肉活動不協(xié)調(diào)會導(dǎo)致患者發(fā)生固定肌腱攣縮和關(guān)節(jié)僵硬，無論是由患者本人還是他人每天進(jìn)行的ROM活動，都可防止發(fā)生ROM受限，有證據(jù)表明，肌肉牽伸，特別是每天靜力性牽伸，可使亢進(jìn)的牽張活動持續(xù)降低數(shù)個小時。

4.2強(qiáng)化運動治療對痙攣的益處 學(xué)者〔40,41〕認(rèn)為腦卒中及顱腦損傷后肌痙攣應(yīng)選擇以運動療法為主的PT，運動療法與物理因子聯(lián)合應(yīng)用更能改善腦卒中患者的血液供應(yīng)，有利于縮短治療時間，防止異常運動模式，促進(jìn)正確運動形式恢復(fù)，從而減輕家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用神經(jīng)促進(jìn)技術(shù)如Brunnstrom、Rood、PNF、Bobath技術(shù)進(jìn)行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，如指導(dǎo)患者正確擺放體位，利用手足矯形器使手足保持功能狀態(tài)，Bobath握拳訓(xùn)練，控制頭部、軀干、四肢等關(guān)鍵點訓(xùn)練，均可以有效地改善痙攣，而通過提高訓(xùn)練強(qiáng)度、增加訓(xùn)練的頻率、延長訓(xùn)練時間、增加動作難度等強(qiáng)化康復(fù)訓(xùn)練，對體力能夠耐受的痙攣患者康復(fù)效果更佳，早期強(qiáng)化康復(fù)訓(xùn)練對肢體肌痙攣恢復(fù)情況、肢體運動功能和ADL改善方面優(yōu)于常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練組，強(qiáng)化康復(fù)訓(xùn)練對腦卒中所致偏癱肌痙攣有更顯著改善作用，可提高患者肢體運動功能和生活自理能力。

綜上，BTX在藥效作用時間內(nèi)可以有效地緩解肌痙攣癥狀，但不具有改善肢體功能的作用，且多數(shù)患者因BTX-A的多點注射，使得肌肉注射部位出現(xiàn)疼痛，可能會導(dǎo)致被注射的肌肉痙攣加重〔42～44〕。BTX-A的有效持續(xù)時間為3～6個月，在這有限的時間內(nèi)安排康復(fù)訓(xùn)練非常重要，國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腦卒中后肌痙攣患者應(yīng)盡早選擇基于運動控制和運動學(xué)習(xí)理論的任務(wù)導(dǎo)向性訓(xùn)練〔45〕，以便重新建立伸、屈肌的協(xié)調(diào)及控制能力，恢復(fù)運動功能和運動模式，促進(jìn)肢體功能恢復(fù)〔46〕。已有研究結(jié)果證明，對偏癱后痙攣患者注射BTX-A后，輔以康復(fù)治療，與治療前比較，所有患者在治療后2、4、8、12 w，肌肉痙攣的改善程度〔改良Asowrth量表(MAS)、積分肌電圖(IEMG)〕、關(guān)節(jié)被動屈曲改善情況〔被動關(guān)節(jié)活動度(PROM)〕、10 m步速及患肢運動功能〔Fugl-Meyer量表(FMA)〕明顯改善，其痙攣狀態(tài)緩解〔47〕，功能活動及自理能力等明顯改善〔48，49〕。并且康復(fù)訓(xùn)練還可以增強(qiáng)上肢注射BTX-A 的療效，可為偏癱后患者進(jìn)一步康復(fù)提供良好的條件，促進(jìn)患者運動功能的提高，如果康復(fù)訓(xùn)練措施滯后，患者的功能改善效果將不甚理想〔50〕。盡管BTX-A多點注射已被普遍用于控制肌痙攣，但是為了提高療效，臨床常推薦無水乙醇肌外神經(jīng)干阻滯術(shù)與BTX-A多點注射聯(lián)合使用，對處理患者的多處痙攣，特別是痙攣時間較長，全身多處痙攣效果較為理想。早期局部無水乙醇神經(jīng)干阻滯可降低肌痙攣，尤其對單純運動神經(jīng)支如閉孔神經(jīng)支配的肌群效果頗佳，對脛神經(jīng)、肌皮神經(jīng)等混合神經(jīng)支配的踝跖屈肌、肘屈肌均有較為明顯的效果，能為康復(fù)治療創(chuàng)造有利的條件，使錯誤的運動模式得到糾正，提高ADL，明顯縮短了患者住院治療的時間和費用，同時可以減輕由于痙攣給患者造成的疼痛。

顱腦損傷后絕大部分患者存在肢體運動功能障礙，有30%～50%的患者3個月內(nèi)日常生活不能自理，提高患者ADL是康復(fù)治療的關(guān)鍵〔51〕，在康復(fù)治療中，必須重視緩解和糾正痙攣，需及時給予關(guān)注、干預(yù)，有助于改善患者的神經(jīng)功能及ADL〔52〕，即使病程較長也應(yīng)積極處理肢體痙攣，如果片面強(qiáng)調(diào)增加肌力而在康復(fù)訓(xùn)練中忽視了抑制痙攣模式，則可能導(dǎo)致痙攣的加重、異常模式的強(qiáng)化，從而影響康復(fù)治療效果，增加治療費用。西北地區(qū)因地域限制，經(jīng)濟(jì)落后，顱腦損傷患者在進(jìn)行早期臨床治療之后，部分患者未能早期規(guī)范進(jìn)行康復(fù)治療，常常遺留有全身多處痙攣，這種全身局部性痙攣往往不能用單一的一種手段進(jìn)行有效解決。有效的康復(fù)治療手段對嚴(yán)重痙攣具有重要意義，可以減少醫(yī)療資源不必要的浪費，更加合理利用有限的醫(yī)療資源。BTX-A多點注射、無水乙醇神經(jīng)干阻滯聯(lián)合強(qiáng)化運動治療對偏癱痙攣患者肢體功能的恢復(fù)應(yīng)該是一種比較理想的綜合康復(fù)治療手段。

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〔2016-11-06修回〕

(編輯 王一涵)

R493

A

1005-9202(2017)22-5716-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.104

甘肅省自然科學(xué)基金項目(No.145RJZA107)

馮海霞(1972-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)康復(fù)、抗痙攣治療、言語認(rèn)知吞咽治療研究。

李亞斌(1983-)，男，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)康復(fù)研究。