陳 烽 任 雨 姚許平

(寧波大學(xué)附屬泌尿腎病醫(yī)院，浙江 寧波 315000)

腎移植后腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮研究進(jìn)展

陳 烽 任 雨 姚許平

(寧波大學(xué)附屬泌尿腎病醫(yī)院，浙江 寧波 315000)

間質(zhì)纖維化；腎小管萎縮；腎移植術(shù)后；移植腎功能喪失

慢性移植腎腎病(CAN)被認(rèn)為是導(dǎo)致移植腎晚期功能喪失(失功)的主要原因，但由于其沒有特異性的臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特征，不能充分有效地闡明疾病潛在的發(fā)展過程，間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮壞死(IF/TA)不能完全代替CAN，但其有具體性的移植腎失功的組織形態(tài)學(xué)改變特征，便于研究移植腎晚期失功的形成原因，本文就移植術(shù)后的IF/TA發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)行綜述，并介紹其相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1免疫抑制劑藥物毒性 常用的免疫抑制藥物如環(huán)孢素和他克莫司等與IF/TA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，雖然它們作用的靶細(xì)胞為免疫應(yīng)答細(xì)胞，但同時(shí)也會(huì)對腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)，長期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)是導(dǎo)致移植腎晚期功能喪失的主要原因之一，引起移植腎動(dòng)脈透明樣變性，管壁增厚、管腔變窄、最終引起腎小球硬化、萎縮和間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致CAN。環(huán)孢素和他克莫司作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激內(nèi)皮素-1，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加血栓素A2釋放，引起腎動(dòng)脈等全身動(dòng)脈血管收縮，同時(shí)減少一氧化氮和前列環(huán)素等血管擴(kuò)張劑的產(chǎn)生〔1〕。同時(shí)，環(huán)孢素還可通過解耦聯(lián)線粒體氧化磷酸化作用，抑制三羧酸循環(huán)，激活細(xì)胞無氧酵解產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腎缺血缺氧。此外，CNI還會(huì)引起免疫轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β的mRNA表達(dá)增加，TGF-β通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白的合成并抑制其降解最終導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生〔2〕。

1.2抗體介導(dǎo)損傷(AMR) AMR或疑似AMR被認(rèn)為是移植腎失功的首要原因〔3〕，它的發(fā)生顯著降低了腎移植患者的長期存活率，AMR通過直接或間接途徑作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活補(bǔ)體系統(tǒng)或抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，啟動(dòng)細(xì)胞及體液免疫，最終導(dǎo)致腎小管周圍毛細(xì)血管基底膜分層、動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化，移植腎呈腎小球病樣改變〔4〕。報(bào)道顯示在一大部分腎移植術(shù)后患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗主要組織相容性復(fù)合體(MHC)抗體及供者特異性抗體(DSA)的存在。DSA 是指患者接受組織或器官移植后體內(nèi)產(chǎn)生的針對供體抗原的特異性抗體，主要包括抗人白細(xì)胞抗原(HLA)抗體和抗非HLA抗體。其中抗HLA 抗體在AMR發(fā)生中仍然占據(jù)著主導(dǎo)地位，而抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)等抗非 HLA抗體導(dǎo)致的AMR近年來也得到越來越多的關(guān)注〔5〕。研究證實(shí)，AECA 是一種針對血管內(nèi)皮細(xì)胞的非HLA抗體，可介導(dǎo)免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，是移植腎失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔6〕。

人補(bǔ)體片段(C)4d 是補(bǔ)體經(jīng)典活化途徑中的裂解成分，會(huì)在移植腎腎小管周圍毛細(xì)血管(PTC)內(nèi)大量沉積，被認(rèn)為是補(bǔ)體在參與免疫反應(yīng)后所遺留下來的“指紋”，是AMR重要的免疫學(xué)證據(jù)。Kikic等〔7〕發(fā)現(xiàn)C4d陽性的移植腎患者長期存活率明顯低于C4d陰性的患者，認(rèn)為C4d是導(dǎo)致AMR發(fā)生、移植腎失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而有研究〔8〕表明，一些AMR患者腎小管周圍毛細(xì)血管內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)有沉積的C4d，因此把C4d作為AMR的一個(gè)標(biāo)志物具有一定的局限性。另外，Sis等〔9〕認(rèn)為采用DSA滴度來評估移植腎的情況比C4d具有更高的靈敏度和精確度。但不是所有的DSA都會(huì)引起排斥反應(yīng)并影響腎功能，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.3腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT) 研究發(fā)現(xiàn)，EMT與包括腎臟在內(nèi)的多種臟器纖維化的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。EMT是肌成纖維細(xì)胞(MFB)的主要來源,也是一種重要的致纖維化機(jī)制。EMT主要包括4個(gè)階段：①各種病理因素?fù)p傷腎小管上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞黏附分子如E-鈣黏蛋白等表達(dá)降低，整合素連接酶等表達(dá)上調(diào)。②MFB標(biāo)記物包括成纖維細(xì)胞特異性蛋白(FSP)-1、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)合成增加；③基質(zhì)蛋白酶系統(tǒng)(MMP)-2、MMP-9被激活，溶解腎小管基底膜；④腎小管上皮細(xì)胞形成MFB，細(xì)胞遷徙和侵襲能力增加，參與ECM的合成。TGF-β/Smad 信號通路是目前研究參與EMT發(fā)生的最主要的信號通路〔10〕。最新研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路及Wnt信號通路等也參與了EMT的過程〔11,12〕。

1.4其他 此外，腎移植后細(xì)胞免疫及慢性炎癥反應(yīng)引起循環(huán)中單核-巨噬細(xì)胞浸潤，低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α表達(dá)增加，導(dǎo)致組織損傷及間質(zhì)纖維化〔13〕；趨化因子(CCL)21/趨化因子受體(CCR)7 可以通過上調(diào)結(jié)締組織生長因子(CTGF)表達(dá)，促進(jìn)CAN的發(fā)生發(fā)展〔14〕。

2 診 斷

早期診斷IF/TA 有助于臨床醫(yī)師更早地調(diào)整免疫抑制方案，改善移植腎的功能，提高患者長期生存率。目前移植腎穿刺活檢作為腎間質(zhì)纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但該方法不僅有創(chuàng)，而且不能隨意、反復(fù)進(jìn)行，這勢必會(huì)給長期隨訪的患者帶來不便，其他的輔助診斷方法低效，不準(zhǔn)確，預(yù)測結(jié)果受限。尋找有效且無創(chuàng)的方法對于臨床醫(yī)師早期診斷及檢測移植腎間質(zhì)纖維化就變得尤為重要，一些血液及尿液的生物標(biāo)記物被證明在早期監(jiān)測移植術(shù)后腎功能中發(fā)揮著重要的作用。

2.1血液標(biāo)記物 ①調(diào)鐵素-25和促紅素(EPO)：Wagner等〔15〕發(fā)現(xiàn)血漿調(diào)鐵素-25和EPO的濃度能夠用于腎臟慢性腎疾病的預(yù)后指標(biāo)，能為慢性腎失功提供重要的依據(jù)。②丙二醛(MDA)：MDA是體內(nèi)脂質(zhì)氧化反應(yīng)自然形成的最終產(chǎn)物，并引起核酸、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)的交聯(lián)聚合，能損傷細(xì)胞膜，對其有毒害作用，常被作為一種氧化應(yīng)激的標(biāo)志物。Fonseca等〔16〕對40例腎移植患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，研究發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后第1天血清MDA的水平可作為IF/TA的早期預(yù)后指標(biāo)，移植術(shù)后第7天血清MDA醛的水平對于腎移植1年后移植腎功能的預(yù)測有較大意義。③MMPs：MMPs主要由腎細(xì)胞(腎小管上皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞)產(chǎn)生，可被基質(zhì)金屬酶組織抑制劑(TIMPs)特異性抑制，MMPs與TIMPs構(gòu)成的降解酶系統(tǒng)的異常表達(dá)與ECM代謝失調(diào)密切相關(guān)〔17〕。越來越多的證據(jù)表明MMPs和TIMPs的代謝失衡引起腎臟結(jié)構(gòu)重塑，最終導(dǎo)致慢性移植物損傷〔18〕。研究發(fā)現(xiàn)IF/TA 患者血清MMP-2和MMP-7水平較移植腎功能正常者高〔19〕。Mazanowska等〔20〕提出用血漿TIMP-1水平來評估移植腎損傷程度，并認(rèn)為其可能成為臨床實(shí)踐中監(jiān)測IF/TA的發(fā)生發(fā)展的重要生物標(biāo)志物。

2.2尿液標(biāo)志物 ①小分子(micro)RNA：microRNA 作為一種潛在的新興生物標(biāo)志物，在靶向治療中應(yīng)用廣泛。研究認(rèn)為microRNA在腎間質(zhì)纖維化相關(guān)的TGF-β信號傳導(dǎo)，ECM積累與EMT過程中發(fā)揮著重要的作用。Maluf等〔21〕發(fā)現(xiàn)腎活檢病理診斷為IF/TA的患者尿細(xì)胞顆粒中microRNA的表達(dá)有顯著差異性，通過進(jìn)一步分析，證實(shí)有22個(gè)microRNA與IF/TA發(fā)生有關(guān)：microRNA-203，microRNA-125b，microRNA-142-3p，microRNA-211和microRNA-204 等microRNAs參與了IF/TA的發(fā)生發(fā)展。②腎損傷分子蛋白(KIM)-1：KIM-1在腎毒性、急性缺血性腎損傷和慢性腎臟病患者受損的腎小管上皮細(xì)胞表面表達(dá)明顯增加。Nogare等〔22〕對69例腎移植受者腎組織和尿中細(xì)胞的蛋白和基因水平進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現(xiàn)IF/TA患者尿中KIM-1蛋白的表達(dá)較鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑造成的急性腎毒性病人相比明顯增加(Plt;0.05)，且IF/TA患者腎組織中KIM-1 mRNA表達(dá)水平明顯高于對照組(Plt;0.05)。認(rèn)為KIM-1可以作為移植腎纖維化損傷的非侵入性生物標(biāo)志物。③尿液維生素D及視黃醇結(jié)合蛋白：Mirkovic等〔23〕發(fā)現(xiàn)在阿霉素造成的間質(zhì)炎癥纖維化大鼠模型中，尿液維生素D結(jié)合蛋白排泄明顯增加，認(rèn)為它是評估移植腎功能的一項(xiàng)可靠指標(biāo)。Amer等〔24〕分析了221例腎移植術(shù)后1年的病人的尿液樣本，發(fā)現(xiàn)尿視黃醇結(jié)合蛋白是評估移植腎功能的一項(xiàng)敏感指標(biāo)。

2.3其他 超聲彈性成像能夠無創(chuàng)，安全，迅速地反映移植腎組織的彈性變化，利用聲觸診組織量化(VTQ)技術(shù)能很好地評估腎臟纖維化程度，從而為早期診斷提供重要依據(jù)〔25〕。

3 治療

3.1新型免疫抑制劑 最新研究發(fā)現(xiàn)二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(4SC-101)、泛組蛋白脫乙?；敢种苿睩R276457、曲古抑菌素(TS)A〕、貝拉西普(Belatacept)等新型免疫抑制劑不僅能夠治療自身免疫性疾病，還可用于器官移植領(lǐng)域，其在減輕移植腎間質(zhì)纖維化方面具有很大的潛能。4SC-101能夠提高移植腎的長期存活率，減輕AMR，延緩腎纖維化和蛋白尿進(jìn)程〔26〕。FR276457可通過抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1來預(yù)防腎間質(zhì)纖維化〔27〕。另外最新研究，通過TSA治療的腎缺血再灌注大鼠模型中，腎功能有明顯提高，間質(zhì)纖維化明顯減少〔28〕。LEA29Y作為一種T淋巴細(xì)胞共刺激途徑阻斷劑，有抑制T細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)免疫耐受的作用。與環(huán)孢素對比，Belatacept能增加叉頭框蛋白(FOXO)3的表達(dá)并減少白細(xì)胞介素(IL)-17的產(chǎn)生，減緩IF/TA的進(jìn)程，提高移植腎長期存活率〔29〕，2011年上半年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已通過并批準(zhǔn)Belatacept 可以用作預(yù)防移植術(shù)后排斥反應(yīng)的臨床藥物，將來會(huì)在腎移植術(shù)后廣泛應(yīng)用。

3.2EMT拮抗劑 EMT是導(dǎo)致移植腎間質(zhì)纖維化的一個(gè)重要因素，拮抗EMT過程可以延緩和逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)纖維化。去甲斑蝥素(NCTD)作為蛋白磷酸酶抑制劑，能抑制TGF-β/Smad3通路介導(dǎo)的EMT和ECM的合成〔30〕。Meredith等〔31〕證明了1，25-羥基維生素 D能通過抑制TGF-β介導(dǎo)的通路導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。Guan等〔32〕運(yùn)用抗TGF-β單克隆抗體預(yù)防腎慢性排斥反應(yīng)取得了良好的效果。

3.3間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)治療 MSC是一種具有強(qiáng)大的增殖功能和多向分化潛能的一類多能干細(xì)胞，因其在體內(nèi)和體外表現(xiàn)出較強(qiáng)的組織修復(fù)能力及免疫抑制劑作用，在器官移植領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景〔33〕。許多學(xué)者在臨床試驗(yàn)中，證實(shí)在人體中MSC灌注治療移植腎間質(zhì)纖維化是安全、可行的，并顯示出其在減少腎移植后蛋白尿發(fā)揮著巨大的作用〔34,35〕。當(dāng)前MSC治療IF/TA仍然處在臨床試驗(yàn)階段，盡管當(dāng)前尚未報(bào)告其具有主要的毒副作用，但是還需要對試驗(yàn)者進(jìn)行長期隨訪后，驗(yàn)證MSC灌注治療的長期效果。

3.4物理治療 Zhao 等〔36〕發(fā)現(xiàn)給予供體腎臟疝氣曝光后能降低腎小管細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎臟缺血再灌注損傷的修復(fù)，顯著抑制T細(xì)胞浸潤和纖維化。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)使用疝氣預(yù)處理能激活miR-21信號通路使其免受由脂多糖導(dǎo)致的急性腎損傷〔37〕。da Oliveira等〔38〕運(yùn)用小劑量激光治療輸尿管梗阻的慢性腎病模型大鼠，其間質(zhì)纖維化明顯低于對照組，證實(shí)了小劑量激光能夠減輕炎癥，防止小管細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。這些方法的確切作用，臨床上有待進(jìn)一步研究。

3.5其他 研究發(fā)現(xiàn)通過絲裂霉素C誘導(dǎo)的骨髓抑制細(xì)胞來替代免疫抑制劑的使用是可行和安全的，這可能給未來臨床腎移植帶來革命性的變化〔39〕。

綜上，雖然目前對終末期腎病共同通路的研究有了較大的進(jìn)展，但尚存在著一些問題：關(guān)于IF/TA機(jī)制尚不完全明確；診斷方法需要改進(jìn)，靈敏度與特異度還有待提高；治療手段局限。許多因素影響著移植腎長期存活率，了解移植腎IF/TA的共同終末通路對早期診斷、早期制定治療方案、延長移植腎存活率具有重要的指導(dǎo)作用。免疫抑制藥物毒性，抗體介導(dǎo)損傷，EMT及促炎，促纖維化因子與IF/TA發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。許多生化指標(biāo)的引入可減少相關(guān)檢測帶來的不良反應(yīng)，并且具有無創(chuàng)，可操作性高、診斷迅速等優(yōu)點(diǎn)，而許多新型免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)，EMT拮抗劑的應(yīng)用，干細(xì)胞的治療及一些物理方法都為治療CAN提供了新的思路和方法。

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〔2016-09-06修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

R392.4

A

1005-9202(2017)22-5726-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.107

寧波市自然科學(xué)基金(No.2009A610115，2009A610143)

姚許平(1958-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，教授，主要從事腎移植及泌尿系腫瘤研究。

陳 烽 (1988-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事腎移植研究。