徐 暉，麥嘉妮，梁 潔，黃春燕，金青青（廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南寧 530200）

·綜述講座·

黃酮類化合物的譜效關(guān)系研究進展Δ

徐 暉＊，麥嘉妮，梁 潔#，黃春燕，金青青（廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南寧 530200）

目的：為黃酮類化合物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究和開發(fā)利用提供參考。方法：查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，對近年來黃酮類化合物的譜效關(guān)系研究情況進行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：黃酮類化合物主要存在于自然界的各種植物中，種類形式眾多、結(jié)構(gòu)性質(zhì)多變、藥理活性廣泛。通過總結(jié)單味中藥中黃酮類化合物的抗氧化、抗病毒、護肝、利尿、止咳、抗疲勞、調(diào)節(jié)血脂、止血、解熱、抗胃潰瘍等作用的譜效關(guān)系，以及中藥復(fù)方中黃酮類化合物的補氣、控制發(fā)汗、溫脾止瀉等功效的譜效關(guān)系，可為提高黃酮類化合物的質(zhì)量評價標準，闡明成分與藥效之間的聯(lián)系，建立系統(tǒng)、全面的黃酮類化合物譜效關(guān)系模型提供科學(xué)依據(jù)。

黃酮類化合物；譜效關(guān)系；研究進展

黃酮類化合物由于其較高的藥用價值和生產(chǎn)價值而受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。黃酮類化合物主要存在于自然界的各種植物中，是具有2-苯基色原酮結(jié)構(gòu)的一類化合物，包括黃酮的同分異構(gòu)體和氫化的還原產(chǎn)物，通過改變其A、B環(huán)上的取代基和中間吡喃環(huán)的氧化程度，可以得到不同類型的黃酮結(jié)構(gòu)。由于黃酮類化合物的種類形式眾多、結(jié)構(gòu)性質(zhì)多變，其具有的藥理活性也十分廣泛。其中，二氫黃酮、查爾酮、花色素類具有抗氧化、抗病毒、抗腫瘤等作用；黃酮醇、異黃酮具有清除自由基、保護心血管等作用；橙酮主要具有抑菌和抗腫瘤的作用。由于黃酮類化合物在清除超氧離子和羥基自由基、降低血膽固醇和血糖水平、抑制金黃色葡萄球菌等方面作用顯著，臨床常被用于治療慢性肝炎、冠心病、感染性疾病和緩解高血壓頭痛癥狀等方面，在工業(yè)領(lǐng)域常被制作成苦蕎營養(yǎng)粉、糖尿病食療粉等保健食品及作為天然的甜味劑和抗氧化劑使用[1-3]。

然而，當前對于黃酮類化合物的研究主要是在藥效應(yīng)用和生產(chǎn)應(yīng)用上，對其譜效關(guān)系的研究甚少。李戎等[4]在國內(nèi)最早提出創(chuàng)建中藥譜效關(guān)系學(xué)，其指出譜效關(guān)系學(xué)是以指紋圖譜的研究作為根底，比指紋圖譜研究更加深入，旨在探索指紋圖譜反映出的中藥有效化學(xué)成分組成的轉(zhuǎn)變與臨床藥效變化的關(guān)系。目前，指紋圖譜已經(jīng)在國內(nèi)外廣泛用于研究中藥材及其制劑中含有的有效成分的類別和數(shù)量[5-6]，具有特征性強、信息量大、特異性高等特點。但僅僅依靠指紋圖譜是無法表明中藥成分與藥效之間的關(guān)系的，并且各成分組成之間的相互作用也不能在指紋圖譜上顯示出來，使得指紋圖譜存在一定的局限性。而譜效關(guān)系則可多方面地分析中藥，包括單味中藥和中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、藥效作用研究、各組分間配伍機制研究和工藝優(yōu)化研究等。因此，對黃酮類化合物進行深入的譜效關(guān)系研究，對于認識黃酮類化合物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，提升黃酮類化合物的開發(fā)和利用效率，由此帶動我國相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，都有著積極的作用和現(xiàn)實意義。為此，筆者在全面查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上，對近年來黃酮類化合物的譜效關(guān)系研究情況進行了歸納和總結(jié)。

1 單味中藥中黃酮類化合物的譜效關(guān)系

1.1 抗氧化作用的譜效關(guān)系

氧作為人類生存必不可少的物質(zhì)，既能夠維系生命體的正常運作，也能夠破壞身體機能，引發(fā)疾病?，F(xiàn)代研究表明，98%的氧氣在人體正常呼吸下被自然利用，剩下2%的氧氣則通過氧化磷酸途徑等形式被轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S性極強的氧自由基[7]。隨著人體氧自由基的含量不斷升高，伴隨而來的則是神經(jīng)系統(tǒng)衰老和免疫系統(tǒng)衰老等一系列問題。由于黃酮類化合物形成半醌式自由基時消耗的能量低，其結(jié)構(gòu)電子自旋密度分布較均勻并且分子中酚羥基的數(shù)目和可以形成氫鍵的數(shù)目較豐富，使得黃酮類化合物具有較強的抗氧化活性[8]。宋婷婷[9]采用1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）法測定不同批次的紫蘇子藥材提取物的抗氧化能力，在提取液中加入DPPH溶液反應(yīng)30 min后，于517 nm波長處測定其吸光度，通過GraphPad Prim 5軟件計算半數(shù)有效濃度（EC50）值。計算結(jié)果顯示，不同批次的紫蘇子藥材提取物均顯示出了不同程度的抗氧化能力，再與維生素C的抗氧化能力進行比較，確定了紫蘇子藥材提取物與維生素C的抗氧化能力是相似的。隨后，通過紫外-可見分光光度法（UV-VIS）對紫蘇子藥材提取物中的黃酮類成分的含量進行測定，結(jié)果表明各產(chǎn)地的紫蘇子藥材均含有大量的總黃酮。運用高效液相色譜法（HPLC）對紫蘇子藥材建立指紋圖譜，與抗氧化藥效相關(guān)聯(lián)，采用多元相關(guān)分析法得出了4個色譜峰對抗氧化作用貢獻最為明顯；再通過活性成分的追蹤實驗，得出峰11和峰12分別是木犀草素、芹菜素，均屬于黃酮類化合物，為今后更科學(xué)地評價紫蘇子藥材的質(zhì)量提供了參考依據(jù)。徐晶晶[10]采用高效液相色譜-質(zhì)譜法（HPLC-MS/MS）分析了薄荷藥材中的有效化學(xué)成分，研究結(jié)果顯示薄荷藥材中含有橙皮素、蘆丁、香葉木素、麝香草素等黃酮類成分。利用DPPH法對薄荷藥材的抗氧化作用進行測定，計算DPPH清除率和半數(shù)抑制濃度（IC50）值；用HPLC法對薄荷藥材建立指紋圖譜，選出20個色譜峰進行研究，采用偏最小二乘法討論薄荷藥材成分與抗氧化作用的相關(guān)性。結(jié)果得出其中6個色譜峰所代表的化學(xué)成分與抗氧化作用呈正相關(guān)，從其紫外吸收圖譜中可以看出主要是酚酸類、黃酮類成分。閆亞美[11]采用HPLC法對黑果枸杞建立指紋圖譜，并用HPLC-MS技術(shù)測定黑果枸杞中的有效成分含量，發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)的黑果枸杞總黃酮含量在18.03～60.44 mg RE/g干果之間，再通過對DPPH自由基清除率、還原能力、總抗氧化能力（FRAP）值等的測定，成功構(gòu)建了偏最小二乘法回歸模型，得出其中總多酚含量、總花色苷含量、總黃酮含量的回歸權(quán)重系數(shù)均較高，即抗氧化作用最活躍。

陳南迪等[12]采用HPLC法對毛橘紅藥材的總黃酮建立指紋圖譜信息，利用高錳酸鉀氧化時間測定方法對其抗氧化作用進行測定，結(jié)果表明不同品種的毛橘紅的抗氧化作用具有差異。然后通過計算灰色關(guān)聯(lián)度和建立回歸方程，分析得出柚皮苷元、野漆樹苷、柚皮苷幾種成分的貢獻系數(shù)最大，抗氧化作用最強，為科學(xué)地構(gòu)建毛橘紅藥材的譜效關(guān)系模型提供了研究基礎(chǔ)。黃艷菲[13]利用UV-VIS法對綠絨蒿藥材進行測定，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的黃酮類成分，再對樣品進行總抗氧化作用、抑制超氧陰離子自由基作用等實驗，證明綠絨蒿的花和葉均顯示出了明顯的抗氧化作用。運用HPLC法對全緣葉綠絨蒿創(chuàng)建指紋圖譜，選出了29個共有峰，與樣品圖譜進行對照，利用灰色關(guān)聯(lián)度分析技術(shù)證明了共有峰與各抗氧化作用指標的關(guān)聯(lián)度都＞0.5，表明通過全緣葉綠絨蒿總黃酮的相互作用才產(chǎn)生了強大的抗氧化作用。

1.2 抗病毒作用的譜效關(guān)系

病毒作為人類健康的殺手，一直是人們廣泛討論和研究的熱點，而能夠抗病毒的物質(zhì)則更是受到人們的高度關(guān)注。研究表明，很多中藥中含有的黃酮類化合物具有顯著的抗病毒作用[14]。在抗流感病毒和抗肝炎病毒等方面黃酮類化合物均有良好的表現(xiàn)。其作用機制主要體現(xiàn)在3個方面：一是抑制病毒在細胞的吸附、穿入過程；二是阻斷病毒的信號傳遞；三是刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生白細胞介素、腫瘤壞死因子等物質(zhì)來增強人體的免疫功能[15]。王微[16]對不同產(chǎn)地的黃芩藥材進行提取后，觀察了提取物對流感病毒FM1感染小鼠肺指數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)各產(chǎn)地黃芩藥材均顯示出了不同程度的抗病毒作用。利用HPLC法對黃芩藥材建立指紋圖譜，指認出了6種黃酮類成分。通過灰色關(guān)聯(lián)度法對實驗結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)其中黃芩苷、黃芩素等物質(zhì)的關(guān)聯(lián)度最高，即抗流感病毒作用最強。該研究結(jié)果為進一步開發(fā)和利用黃芩藥材提供了實驗依據(jù)。劉佳[17]利用UV-VIS法對金銀花和山銀花中活性物質(zhì)的含量進行測定，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的總皂苷、總有機酸、總黃酮和總環(huán)烯醚萜，其中總黃酮的含量最高。通過HPLC法對金銀花和山銀花建立指紋圖譜。在藥效實驗中，通過計算其治療指數(shù)（TI）值發(fā)現(xiàn)，金銀花和山銀花均顯示出了一定的抗H1N1流感病毒的作用。利用偏最小二乘法對數(shù)據(jù)進行處理分析，發(fā)現(xiàn)其中木犀草苷、金絲桃苷和其他5個有效成分峰與抗病毒作用呈正相關(guān)，表明金銀花和山銀花的抗病毒作用是這些成分共同作用的結(jié)果。秦子茹[18]通過HPLC法對不同來源和不同提取方法的一枝蒿藥材提取物建立指紋圖譜，通過相似度評價方法得到了穩(wěn)定性好、特征性強的9個共有峰。在細胞實驗中，篩選出了具有抗流感病毒和抗乙肝病毒的提取物，并采用灰色關(guān)聯(lián)度法對實驗結(jié)果進行分析，顯示出了不同的共有峰在抗流感病毒和抗乙肝病毒方面的貢獻值大小，表明一枝蒿藥材的抗病毒作用是其多種有效成分共同作用的結(jié)果。最后，采用HPLC-MS技術(shù)對其抗病毒活性成分進行分析，發(fā)現(xiàn)其中紫花牡荊素這一黃酮類成分對抗病毒作用的貢獻最高。該研究結(jié)果為深入研究一枝蒿藥材的譜效關(guān)系奠定了實驗基礎(chǔ)。

1.3 護肝作用的譜效關(guān)系

黃酮類化合物可降低肝損傷小鼠的各項血清指數(shù)，改善肝臟組織的病理損傷，顯著提高肝臟中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，提升肝臟組織的抗氧化能力，降低丙二醛（MDA）的含量，保護肝臟不受氨基半乳糖（GalN）的損傷，顯示出了強大的護肝作用[19]。陳心悅等[20]用乙醇提取不同地區(qū)的紅芪藥材，對肝纖維化小鼠進行實驗，通過測定小鼠血清的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總蛋白（TP）、白蛋白/球蛋白比值（A/G）等數(shù)值和計算小鼠肝重指數(shù)，發(fā)現(xiàn)紅芪藥材乙醇提取物具有顯著的抗肝纖維化作用。其利用HPLC-二極管陣列檢測器（DAD）法對紅芪藥材乙醇提取物建立指紋圖譜，得到了9個共有色譜峰，與對照品相比較，判斷了其中3個色譜峰為腺苷、毛蕊異黃酮和芒柄花苷。最后通過灰色關(guān)聯(lián)度法進行譜效分析，結(jié)果顯示多個色譜峰代表的化合物均與抗肝纖維化作用有關(guān)聯(lián)，其中毛蕊異黃酮的關(guān)聯(lián)度最高，即對抗肝纖維化作用貢獻最明顯。該研究結(jié)果為進一步研究紅芪藥材的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了可靠數(shù)據(jù)。

1.4 利尿作用的譜效關(guān)系

黃酮類化合物具有保鉀利尿的作用[21]，通過利尿途徑可以發(fā)揮消除身體水腫、降低血壓、去除濕熱、減輕心臟負荷和促進細胞新陳代謝等作用，應(yīng)用范圍十分廣闊。劉小花等[22]利用不同極性溶劑提取黃芪藥材中的有效成分，對小鼠進行藥效學(xué)實驗，其中乙酸乙酯組的小鼠排尿量最多，即乙酸乙酯提取部位的利尿作用最明顯。通過HPLC法對黃芪藥材乙酸乙酯提取部位建立指紋圖譜，從中得到了8個共有色譜峰。利用灰色關(guān)聯(lián)度法進行分析，發(fā)現(xiàn)各色譜峰均與利尿作用相關(guān)，說明黃芪藥材的利尿作用是其乙酸乙酯提取部位的多種有效成分協(xié)同作用的結(jié)果；其中7號峰的貢獻值最大，為芒柄花素，屬于異黃酮類化合物。

1.5 其他作用的譜效關(guān)系

現(xiàn)代實驗研究表明，黃酮類化合物可明顯降低實驗小鼠的咳嗽次數(shù)，延長小鼠的哮喘潛伏期，發(fā)揮顯著的止咳作用[23]。馬玲[24]采用AB-8大孔吸附樹脂對不同地區(qū)的甘草藥材進行分離富集，得到了甘草黃酮類成分浸膏，通過HPLC法和薄層色譜法確定了富集物為甘草總黃酮成分。在氨水引咳實驗中，甘草黃酮類成分顯著的延長了小鼠咳嗽潛伏期，并減少了小鼠在2 min內(nèi)的咳嗽次數(shù)，說明該類成分具有明顯的止咳作用。利用HPLC法對甘草黃酮類成分創(chuàng)建指紋圖譜，用相似度法比較得到了11個共有色譜峰。利用灰色關(guān)聯(lián)度法處理數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)多個色譜峰與止咳作用的關(guān)聯(lián)度均＞0.8，表明多個黃酮類成分是甘草藥材止咳作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

黃芪藥材具有補氣固表、抗疲勞等功效。鄧書鴻等[25]將黃芪藥材進行提取分離得到3個提取物。在動物實驗中通過記錄小鼠自沉入水中到浮出水面的時間為指標衡量小鼠的抗疲勞能力，結(jié)果給藥組小鼠時間比空白組小鼠時間更長，表明上述提取物具有抗疲勞作用。通過HPLC法對3種提取物建立指紋圖譜，得到相關(guān)性色譜峰。利用正交信號校正-偏最小二乘回歸分析實驗結(jié)果，提取物二和提取物三均與抗疲勞作用呈正相關(guān)，進一步研究推測出其抗疲勞作用可能是由于其中黃酮類化合物減少體內(nèi)氧自由基的結(jié)果。

程青云[26]對不同地區(qū)布渣葉藥材的總黃酮成分進行提取，用UV-VIS法測定其含量均在80%以上。在藥效實驗中，通過測定小鼠血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）的含量表明不同地區(qū)布渣葉藥材的總黃酮提取物均有不同程度的調(diào)血脂作用。利用HPLC法對總黃酮提取物創(chuàng)建指紋圖譜，得到了17個共有色譜峰。通過灰色關(guān)聯(lián)度法處理實驗數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示17個色譜峰均與調(diào)血脂作用有關(guān)聯(lián)，說明該作用是其中總黃酮成分共同作用的結(jié)果。

陳葉青[27]提取了槐花藥材中的總黃酮成分，并通過體外促凝血和腺苷二磷酸（ADP）等試驗說明槐花藥材總黃酮提取物具有一定的止血作用。利用HPLC-MS/MS法創(chuàng)建其指紋圖譜，并利用柱層析色譜法分離得到了新的黃酮類物質(zhì)。進而分析槐花總黃酮不同加熱時間產(chǎn)物（FFS-N），探討其總黃酮有效成分與止血作用的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新的黃酮類成分是槐花藥材中止血作用主要成分之一。

孟慶剛等[28]對不同地區(qū)的黃芩藥材提取物進行藥效實驗，通過監(jiān)測小鼠的體溫變化值確定了提取物具有一定的解熱作用。利用HPLC法建立黃芩提取物的指紋圖譜，并與標準品相比較。采用灰色關(guān)聯(lián)度法進行分析，表明其中黃芩苷、黃芩素兩個黃酮類化合物與解熱作用的關(guān)聯(lián)系數(shù)最大。

劉小花等[29]用不同溶劑提取黃芪藥材，在動物實驗中通過計算潰瘍抑制率顯示了不同提取物均具有不同程度的抗胃潰瘍作用。利用HPLC法對不同提取物創(chuàng)建指紋圖譜，并與對照品相比較。采用灰色關(guān)聯(lián)度法分析圖譜與數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示各個色譜峰均與抗胃潰瘍作用有關(guān)聯(lián)，說明是提取物中的多種有效成分共同作用產(chǎn)生的抗胃潰瘍作用，其中峰12位毛蕊異黃酮、峰14位芒柄花素都是黃酮類化合物。

2 中藥復(fù)方中黃酮類化合物的譜效關(guān)系

黃酮類化合物除了在單味中藥中發(fā)揮藥效作用外，還常在中藥復(fù)方中與其他化學(xué)成分協(xié)同發(fā)揮功效，具有很高的研究和開發(fā)的價值。胡芳等[30]對不同批次的補中益氣丸進行小鼠實驗，通過對血虛小鼠紅細胞、白細胞和血小板等指標進行測定，表明補中益氣丸對小鼠的血虛狀況具有良好的改善作用。通過HPLC-DAD法對補中益氣丸建立指紋圖譜，確定了21個共有色譜峰，與對照品相比較確定了其中5個有效成分。利用灰色關(guān)聯(lián)度法進行分析，結(jié)果顯示各色譜峰均與補氣功效相關(guān)聯(lián)，該功效是橙皮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素等黃酮類化合物與一些苯酞類化合物相互作用后的結(jié)果。

李睿[31]利用超高效液相色譜串聯(lián)四級桿-飛行時間質(zhì)譜法（UPLC-Q-TOF/MS）對麻黃湯的水溶性部位創(chuàng)建指紋圖譜，鑒定其中生物堿成分占23.08%，黃酮類成分占10.27%，有機酸類成分占20.52%。在藥效實驗中，通過計算大鼠汗液的增加量和豚鼠的解痙百分率，顯示出麻黃湯具有良好的發(fā)汗功效。采用偏最小二乘法建立麻黃湯的譜效關(guān)系模型，結(jié)果表明麻黃湯中的生物堿成分和有機酸成分與發(fā)汗功效呈正相關(guān)，而其中的黃酮類成分與發(fā)汗功效呈負相關(guān)，表明其中的黃酮類成分主要起到輔佐的作用，是為了控制其發(fā)汗藥效防止太過猛烈。該結(jié)果為研究復(fù)方制劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了新的途徑。

耿媛媛[32]對二神丸進行不同溶劑部位的提取，通過小鼠腹瀉實驗和胃排空實驗，表明二神丸具有一定的溫脾止瀉功效。利用HPLC法對二神丸不同極性部位的提取物建立指紋圖譜，找出了不同極性提取物的共有色譜峰。用灰色關(guān)聯(lián)度法對實驗結(jié)果進行整合分析，發(fā)現(xiàn)其中有14個色譜峰均與溫脾止瀉功效存在關(guān)聯(lián)，推測該功效可能是多種成分協(xié)同作用的結(jié)果。采用HPLC-MS法進一步分析有效成分，推斷出二神丸有效成分中含有補骨脂異黃酮、異補骨脂查爾酮等黃酮類化合物，肉豆蔻異木脂素等木脂素類化合物以及補骨脂素等香豆素類化合物。

3 結(jié)語

黃酮類化合物具有廣泛的生物活性，除了前文論述的藥效作用外，還具有抗腫瘤[33]、抗心血管疾病[34]、抗菌[35]和抗炎鎮(zhèn)痛[36]等作用，但是對其譜效關(guān)系的研究卻很少。對藥物譜效關(guān)系的深入研究可更好地分析藥物中的成分，而這迫切要求我們進一步發(fā)展現(xiàn)代分析技術(shù)和譜效關(guān)系學(xué)。本文從藥效作用的角度總結(jié)概括了黃酮類化合物的譜效關(guān)系研究進展，可為提高黃酮類化合物的質(zhì)量評價標準，闡明成分與藥效之間的聯(lián)系，建立系統(tǒng)、全面的黃酮類化合物譜效關(guān)系模型提供科學(xué)依據(jù)，從而有助于使黃酮類化合物得到更好的研究和開發(fā)利用。雖然本研究對于相關(guān)應(yīng)用領(lǐng)域有所拓展，但后續(xù)研究中對于所涉及深度和廣度還有待進一步加強。

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R284；R285

A

1001-0408（2017）27-3882-04

2017-02-28

2017-08-18）
（編輯：周 箐）

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81560691）；廣西中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)博士點建設(shè)工程開放課題（No.201410-06）；廣西壯族自治區(qū)協(xié)同創(chuàng)新中心項目（No.桂教科研〔2013〕20號）；廣西壯族自治區(qū)重點實驗室項目（No.桂科基字〔2014〕32號）

＊碩士研究生。研究方向：中藥質(zhì)量分析。E-mail：373528961@qq.com

#通信作者：教授，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與質(zhì)量控制。E-mail：liangjie1101@126.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.39