王 莉 王 虎 黃翰宇 王 帝 宋遠(yuǎn)見 劉志安

(徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221004)

阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王 莉 王 虎 黃翰宇 王 帝 宋遠(yuǎn)見 劉志安

(徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221004)

阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)又稱老年癡呆癥(Senile Dementia)，是一種隱匿性、進(jìn)行性、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。AD的病因機(jī)制十分復(fù)雜，有細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常聚集、膽堿能系統(tǒng)失調(diào)、突觸受損、中間神經(jīng)元異常和腦網(wǎng)絡(luò)異常等機(jī)制，本文著重闡述以上機(jī)制對AD發(fā)生發(fā)展的影響。

1 Aβ

Aβ由淀粉樣蛋白的前體(APP)正常代謝生成，主要包括Aβ40和Aβ42兩種分子，可溶性的APP通過β分泌酶(主要是BACE1和BACE2)水解APP產(chǎn)生。由于Aβ42含有的疏水的羥基端長，更易沉積。Aβ由神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生并進(jìn)入到血液和腦脊液中，機(jī)體本身存在Aβ的清除機(jī)制，生理情況下不會產(chǎn)生沉淀，即便如此，聚集起來的可溶的Aβ寡聚物會損傷突觸，產(chǎn)生神經(jīng)毒性〔1，2〕。病理情況下Aβ的產(chǎn)生和清除速率的失衡會導(dǎo)致沉淀，通過產(chǎn)生Tau蛋白毒性、破壞細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、破壞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、引起神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)等方面誘發(fā)AD的發(fā)生。因此減少Aβ沉積可以很大程度改善AD，為針對Aβ靶向治療AD提供了可能，如Aβ抗體、BACE抑制劑。此外最近研究發(fā)現(xiàn)利用40 Hz頻率LED燈照射小鼠可以減少Aβ的沉積〔3〕。同時(shí)與一向認(rèn)為的Aβ寡聚物具有的細(xì)胞毒性相反，有研究〔4〕發(fā)現(xiàn)Aβ的寡聚化還可以具有保護(hù)作用，能對抗體內(nèi)微生物和蠕蟲的感染，對Aβ扮演的角色有待全面的認(rèn)識。并且有研究〔5〕表明存在可疑非病理生理(SNAP)現(xiàn)象，就是說與AD相關(guān)的神經(jīng)變性標(biāo)志物如Tau蛋白，大腦代謝率減慢處在較高水平，即患者發(fā)生了神經(jīng)變性，卻沒有發(fā)現(xiàn)有Aβ的沉積，說明AD的產(chǎn)生不一定會伴隨著Aβ的沉積。此外，只有很少的研究認(rèn)為Aβ的沉積與AD的臨床癥狀有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，最近的一些神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)研究顯示的是Aβ的沉積主要是與老年人的認(rèn)知障礙有關(guān)〔6〕，而與其他臨床癥狀沒有太大關(guān)聯(lián)。

2 tau蛋白異常聚集

tau蛋白主要分布在神經(jīng)元內(nèi)，基因主要定位在17號染色體上，有6種同分異構(gòu)體，微管結(jié)合區(qū)的重復(fù)序列Pro-Gly-Gly-Gly幫助tau蛋白與微管蛋白結(jié)合，共同形成微管，并保持微管的穩(wěn)定性，對維持細(xì)胞骨架的完整性和軸突運(yùn)輸有重要的作用〔7〕。NFTs是AD的重要病理學(xué)標(biāo)志物，由過度磷酸化的tau蛋白和配對螺旋絲(PHF)聚集形成。tau蛋白過度磷酸化的原因有蛋白激酶活性增高，可以降低激酶活性如糖原合酶激酶 3β(GSK-3β)來減少磷酸化。此外磷酸酯酶活性降低也是過度磷酸化原因之一，可以提高磷酸酶活性如磷酸酯酶2A(PP2A)。上述兩種方法對轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型均顯示有效。此外，腦中葡萄糖的缺乏可以通過介導(dǎo)p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路而使tau過度磷酸化，因此增加腦內(nèi)葡萄糖的水平可以為治療AD提供新思路〔8〕。然而近30年來靶向Aβ的臨床試驗(yàn)并沒有找到治療AD真正有效的藥物，有研究〔9〕表明tau蛋白的抑制劑無色亞甲基藍(lán)(LMTM)并不能有效改善輕中度AD認(rèn)知功能的損害，藥物L(fēng)MTX的三期臨床試驗(yàn)終告失敗，但是針對tau的免疫清除治療未必會失敗，基于大量的臨床前數(shù)據(jù)和新興的臨床數(shù)據(jù)，免疫治療有著廣闊的前景。Tau蛋白可能能夠從一個(gè)腦細(xì)胞擴(kuò)散到另一個(gè)腦細(xì)胞，提示可以通過阻滯 tau 蛋白的抗體來防止其在細(xì)胞間的傳播〔10〕。在tau-P301L轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，免疫療法可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的防御作用并加速tau蛋白的清除，保護(hù)神經(jīng)元免受tau誘導(dǎo)的毒性作用〔11〕。有研究〔12〕挑戰(zhàn)tau磷酸化在AD發(fā)病機(jī)制中的神經(jīng)毒性作用，該研究發(fā)現(xiàn)至少在早期AD中，tau蛋白特定位點(diǎn)的磷酸化會抑制Aβ的毒性，即由p38MAPK介導(dǎo)的tau磷酸化會拮抗Aβ引起的突觸后興奮的毒性作用。相應(yīng)地在AD模型小鼠中，p38MAPK介導(dǎo)的磷酸化的tau的消耗會導(dǎo)致神經(jīng)變性和認(rèn)知障礙，而其增加則可以消除這些癥狀。

3 膽堿能系統(tǒng)失調(diào)

乙酰膽堿(ACh)是與AD密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，其生成和釋放減少及受體敏感性下降都與AD有關(guān)，因而可以采用擬膽堿藥物治療AD。臨床上常用乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)治療AD，抑制劑藥物也是目前研究最多并已進(jìn)入臨床應(yīng)用的一類藥物。此外除了增加ACh的水平之外，M和N膽堿受體(mAChR，nAChR)激動(dòng)劑也引起了廣泛的興趣，mAChR激動(dòng)劑可增加APPs分泌，促進(jìn)其非Aβ源性代謝，從而減少Aβ產(chǎn)生并減少tau蛋白磷酸化，特別是M1和M4亞型受體靶向治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂性疾病AD很吸引人〔13〕；nAChR激動(dòng)劑可增加APPs分泌，對抗Aβ的神經(jīng)毒性，對于認(rèn)知記憶和調(diào)節(jié)突觸可塑性的有重要作用的主要是α4β2 和α7nAChR，對以上兩個(gè)受體的激活可以減少Aβ沉積〔14〕，對治療AD有著廣泛的前景。

4 突觸受損

大量的研究發(fā)現(xiàn)證實(shí)AD的重要特征是突觸數(shù)量的減少和其可塑性的改變，特定部位如海馬區(qū)突觸減少的程度與AD認(rèn)知功能的下降呈現(xiàn)著最好的相關(guān)性，長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)學(xué)習(xí)記憶有著重要作用。突觸的可塑性和LTP均與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)有關(guān)，Aβ寡聚體可以通過α7nAChR促進(jìn)星形細(xì)胞釋放谷氨酸，激活NMDAR，使ERK信號通路受到抑制，最終抑制LTP〔15〕，因此NMDAR的過度激活造成突觸損傷是AD發(fā)生的可能機(jī)制。同時(shí)，之前認(rèn)為突觸的丟失是蛋白質(zhì)變性的繼發(fā)性改變，而Hong等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)在AD初期突觸就有可能已經(jīng)減少，其減少可能先于斑塊的形成，而來源于大腦正常發(fā)育過程中突觸修剪機(jī)制的異常。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)了抑制參與正常突觸修剪高表達(dá)的蛋白質(zhì)C1q能夠保護(hù)突觸，可以考慮把C1q作為藥物靶點(diǎn)。目前研究〔17〕發(fā)現(xiàn)在狒狒腦中可以采用放射性配體C-UCB-J與標(biāo)志物SV2A靶向結(jié)合即SV2A-PET成像方法檢測突觸數(shù)量，該非侵入性方法應(yīng)用在活體人類上有著很大的前景。

5 中間神經(jīng)元和網(wǎng)絡(luò)異常

AD患者學(xué)習(xí)和記憶嚴(yán)重?fù)p害，在學(xué)習(xí)記憶形成過程中，神經(jīng)元活動(dòng)會發(fā)生改變，誘導(dǎo)突觸結(jié)構(gòu)重建，最終促使神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的重新連接。Aβ沉積、突觸丟失、tau蛋白的磷酸化、膽堿能系統(tǒng)失調(diào)等會造成神經(jīng)元的損傷。進(jìn)展期AD會發(fā)生中間神經(jīng)元的丟失，中間神經(jīng)元對海馬神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的興奮性和同步性起重要調(diào)控作用。一直以來認(rèn)為突觸的丟失和異常的結(jié)構(gòu)重建發(fā)生在Aβ斑塊周圍〔18〕，并且與Aβ斑塊周圍的神經(jīng)元過度活動(dòng)有關(guān)。小清蛋白(PV)和抑生長素(SOM)陽性的抑制性神經(jīng)元是參與學(xué)習(xí)記憶的重要海馬區(qū)中間神經(jīng)元〔19〕，O-LM中間神經(jīng)元(SOM中間神經(jīng)元的一種)的功能不全會導(dǎo)致AD樣病理改變〔20〕。在AD小鼠轉(zhuǎn)基因CRND8模型中，在AD早期，即在AD臨床癥狀呈現(xiàn)之前，研究者發(fā)現(xiàn)在Aβ聚集之前中間神經(jīng)元就發(fā)生了改變，神經(jīng)肽Y和PV免疫活性(PV-IR)細(xì)胞在海馬區(qū)的數(shù)量下降，首次證明在模型小鼠一個(gè)月大時(shí)與AD相關(guān)的海馬區(qū)中間神經(jīng)元就發(fā)生了改變，這些先于Aβ沉積的功能性病變也許導(dǎo)致了AD的認(rèn)知障礙〔21〕。

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〔2017-03-15修回〕

(編輯 袁左鳴)

R592

A

1005-9202(2017)19-4953-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.116

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No. 81371300)；徐州醫(yī)科大學(xué)校長專項(xiàng)人才基金(No. 2012KJZ08)

劉志安(1970-)，男，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事中樞神經(jīng)損傷及其修復(fù)的研究。

王 莉(1996-)，女，本科在讀，主要從事神經(jīng)病理學(xué)研究。