關 欣 楊利強 倪一凌 陳艷梅 張繼川

(昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

·綜 述·

阿片成癮機制及其對子代生理學影響的研究進展

關 欣 楊利強 倪一凌 陳艷梅 張繼川

(昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

成癮；cAMP通路；DNA甲基化；子代

藥物濫用目前已經(jīng)逐漸演變成為全球性的公共衛(wèi)生問題，對個人身心健康、家庭生活和社會建設有著巨大的危害。截至2015年，我國累計登記吸毒人員295.5萬名，女性吸毒人員數(shù)量呈逐年上升趨勢，其中有將近90%的吸毒女性處于育齡期。并且藥物替代療法也使得經(jīng)歷胚胎期阿片類物質(zhì)暴露的嬰兒數(shù)量日益增長。妊娠期婦女吸食毒品，毒品及其代謝物會通過臍帶直接進入胎兒體內(nèi)，增加腹裂的風險，造成胎兒畸形、發(fā)育遲緩、早產(chǎn)甚至死亡。進入胎兒體內(nèi)的毒品還會透過血腦屏障直接影響胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。因此，妊娠期婦女吸食毒品及其引起的子代神經(jīng)系統(tǒng)受損的問題亟需人們關注和研究。阿片類是常見的成癮類物質(zhì)。目前的研究主要集中在胚胎期阿片暴露對子代的生長發(fā)育、大腦結構、學習記憶及認知等功能的影響〔1〕。本文主要綜述阿片濫用對子代生理相關通路的影響及機制。

1 阿片類物質(zhì)成癮

成癮是一種慢性復發(fā)性腦疾病，其特點是強迫性用藥，并且當用藥時相關的人、環(huán)境、周圍事物再現(xiàn)時，對于藥物有強烈的渴求。成癮性藥物主要指能夠使人產(chǎn)生依賴的麻醉藥品和精神藥品，根據(jù)藥物的來源及作用機制的不同，常見的成癮藥物可分為阿片類、苯丙胺類、尼古丁和酒精及其他成癮類物質(zhì)。其中阿片類物質(zhì)能夠引起精神欣快感，并且可以有效治療疼痛，是目前臨床上廣泛應用的鎮(zhèn)痛類藥物。阿片類藥物分為緩釋制劑和常釋制劑兩種。緩釋劑的代表性藥物是鹽酸羥考酮緩釋片，廣泛應用于中重度癌痛的治療。常釋制劑的代表性藥物是嗎啡，長期反復使用會使機體產(chǎn)生耐藥性，一旦停藥，會引起明顯的副作用，只有不斷地增加嗎啡的給藥劑量才能維持原有的藥效，由此產(chǎn)生依賴和成癮。同時，病人習慣于服用此種藥物后，強烈渴求該藥物，服用后有特殊的心理滿足感。然而攝入外源性阿片物質(zhì)，會打破大腦發(fā)育過程中本身的生化平衡，影響正常發(fā)育。與外源性阿片物質(zhì)相對應，體內(nèi)存在具有阿片樣作用的多肽物質(zhì)，稱為內(nèi)源性阿片肽。內(nèi)源性阿片肽主要包括腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽3個阿片肽家族。上述外源性阿片類物質(zhì)和機體內(nèi)源性阿片肽均通過作用于不同類型的阿片受體發(fā)揮復雜多樣的生理作用。阿片受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體，廣泛分布于大腦中?，F(xiàn)如今已經(jīng)證實的阿片受體主要分為3種類型：μ、δ和 κ型受體〔2〕。阿片受體在大腦發(fā)育早期就有表達，大鼠胚胎發(fā)育的第12～14天其腦內(nèi)便生成μ型、κ型阿片受體〔3〕。內(nèi)源性阿片系統(tǒng)由阿片受體和阿片肽組成，在疼痛和獎賞中起著主導作用。阿片類藥物的長期使用可引起內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的功能紊亂，由此適應進入體內(nèi)的阿片類物質(zhì)。目前已經(jīng)投入了大量的人力物力來研究治療阿片類導致的成癮行為。不同的治療藥物對于已知的阿片受體及其亞型有著不同能力的親和力和有效性。然而，即使效力非常高的藥物也無法避免機體產(chǎn)生的耐受和依賴。除人類以外，阿片類物質(zhì)也能誘導許多動物產(chǎn)生相應的成癮行為。

2 阿片類成癮的分子機制

成癮性藥物改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特定神經(jīng)元上各種類型的細胞蛋白。其中包括G蛋白、一些受體、蛋白激酶等?，F(xiàn)在研究比較透徹的是轉(zhuǎn)錄因子和相關基因表達在調(diào)節(jié)藥物誘導的長期分子和行為可塑性中的作用。

2.1 cAMP通路 目前比較公認的阿片類物質(zhì)濫用的分子機制是cAMP通路的上調(diào)。Sharma等〔4〕把嗎啡加入到人工培養(yǎng)的成神經(jīng)細胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中，發(fā)現(xiàn)急性嗎啡暴露降低cAMP(cAMP)水平，隨著持續(xù)的嗎啡暴露，cAMP恢復到正常水平，加入阿片受體拮抗劑后，cAMP水平遠遠超過正常生理水平。隨后在慢性阿片類藥物作用的中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)現(xiàn)了類似的cAMP通路上調(diào)〔5〕。這種上調(diào)包括腺苷酸環(huán)化酶(AC)、cAMP依賴的蛋白激酶A(PKA)、環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白(CREB)的磷酸化水平和這一信號通路中其他成分的增加〔6〕。這些因子的改變會導致藥物成癮狀態(tài)。在形成嗎啡依賴的小鼠紋狀體中，重復給予外源性神經(jīng)調(diào)節(jié)物抑制AC上調(diào)蛋白的表達，同時也削弱了嗎啡/納絡酮上調(diào)的ACⅠ和ACⅧ mRNA水平、cAMP產(chǎn)物及CREB的表達〔7〕。進而證明cAMP信號通路在成癮中起主要作用。cAMP是細胞內(nèi)重要的第二信使分子，調(diào)節(jié)許多細胞和病毒啟動子的轉(zhuǎn)錄起始過程。在這些啟動子附近存在cAMP反應元件(CRE)，是基因接受cAMP信號的主要部位。然而，胞內(nèi)cAMP必須通過蛋白磷酸化PKA來調(diào)控含CRE序列基因的轉(zhuǎn)錄。CREB連接CRE，與CRE具有高度親和力〔8〕，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。CREB磷酸化即活化CREB，活化后的CREB參與藥物成癮過程。在引起阿片戒斷綜合征的始發(fā)部位-藍斑(LC)中，急性阿片暴露抑制CREB的磷酸化，慢性阿片暴露導致其代償性上調(diào)〔9〕。如此功能上的變化可能是由于阿片類藥物能夠誘導CREB的活化和表達。不僅僅在LC，在與成癮相關的其他腦區(qū)也都發(fā)現(xiàn)活化的CREB和其介導的cAMP通路上調(diào)〔10〕。有實驗表明，NAc中增強CREB功能可降低嗎啡誘導的獎賞效應，反之則增強實驗動物對于嗎啡獎賞效應的敏感性〔11〕。說明活化的CREB可能參與成癮藥物從耐受到獎賞的轉(zhuǎn)化。同時，除了PKA可以磷酸化CREB以外，CREB的活化也受胞內(nèi)鈣離子的調(diào)節(jié)。胞內(nèi)鈣離子水平升高促進CREB的磷酸化〔12〕。在形成長時程記憶的過程中，通過鈣離子的調(diào)節(jié)，CREB發(fā)生磷酸化，形成新的突觸聯(lián)系，從而長期存儲信息，形成長時程記憶〔13〕。由此表明，CREB可能參與形成成癮記憶。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，不論通過哪種信號轉(zhuǎn)導機制來調(diào)控介導成癮和學習記憶的形成，最終大多數(shù)匯集于CREB，繼而通過CREB的調(diào)控來改變細胞的可塑性〔14〕。

2.2 DNA甲基化 越來越多的研究證明DNA甲基化可能在藥物濫用和成癮中發(fā)揮重要作用〔15〕。

廣泛認為腦中基因的表達是衡量腦功能的重要指標〔16〕。表觀遺傳學可以通過不改變DNA序列來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，包括組蛋白修飾、DNA甲基化、非編碼RNA等機制。在人的發(fā)育和行為適應中，表觀遺傳學在編碼外界刺激改變細胞屬性中起重要作用〔15〕。表觀遺傳學調(diào)節(jié)成癮相關神經(jīng)可塑性，它通過引起穩(wěn)定狀態(tài)下基因表達的長期改變對一系列刺激作出回應，或者是表達基因異構體。其中，DNA甲基化在機體中保持著相對的動態(tài)平衡，能夠?qū)е禄蚧顒拥拈L期改變，也能使機體對內(nèi)界和外界的輸入做出相應的改變〔17〕。DNA甲基化調(diào)節(jié)基因的表達且不改變DNA序列本身，主要以胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸(CpG)為背景，加入甲基化組?；蚪M中將近10%的CpG位點連接接近基因啟動子區(qū)域的CpG島〔18〕。甲基化的CpG島抑制轉(zhuǎn)錄因子進入DNA序列。目前并不清楚非CpG島甲基化改變產(chǎn)生的功能作用，但DNA甲基化確實和基因表達降低相關〔19〕。成癮行為長期存在的主要原因是成癮性藥物可以改變腦內(nèi)相關神經(jīng)環(huán)路的結構和功能。神經(jīng)環(huán)路的長時程改變需要染色體結構和基因表達的穩(wěn)定變化，表觀遺傳學改變確實可能是其內(nèi)在機制。首先，重復給予成癮性藥物可以改變腦獎賞區(qū)域中甲基化模式，進而改變DNA甲基化〔20〕。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)催化DNA發(fā)生甲基化，有3種亞型分別為DNMT1、DNMT3a、DMNT3b〔21〕。其中DMNT3b在新生大腦中便有表達〔22〕，戒斷后在NAc中表達增加〔23〕。然而在NAc局部敲除DNMT3a或微注射DNMT抑制劑可以增加實驗動物對可卡因的成癮反應〔23〕。其次，DNA甲基化誘導成癮的病理生理學特性。藥物誘導的甲基化改變影響突觸可塑性和記憶鞏固中基因的表達，這種長期神經(jīng)適應均可以解釋成癮記憶的獲取和持續(xù)。有研究表明，DNA甲基化影響海馬突觸可塑性，并介導長時程增強(LTP)和長時程抑制(LTD)的改變〔24〕。在一些動物研究中還發(fā)現(xiàn)藥物誘導的甲基化修飾會遺傳給后代，并影響其之后藥物濫用的風險。例如，在孕期攝入酒精會改變胚胎發(fā)育過程中的甲基化模式，導致胎兒生長不良和先天畸形及隨后可能成癮的風險〔25〕。目前來看，在遺傳過程中藥物誘導的甲基化改變可能是由于精子或卵子在胚胎中的持續(xù)表達，影響子代大腦的結構和功能〔26〕。然而，跨代過程中的表觀遺傳學機制尚不完全明確，還需要進一步的發(fā)現(xiàn)和驗證。

3 阿片物質(zhì)成癮對子代生理學的影響

胎盤是聯(lián)系母親和子代的紐帶，物質(zhì)都可以通過胎盤傳遞給胎兒；同時，母親的健康、營養(yǎng)狀況及藥物代謝率和排泄率均對胎兒有影響〔27〕。非法使用阿片類的孕婦面臨著胎盤功能不全、胎兒早產(chǎn)或?qū)m內(nèi)死亡等產(chǎn)科并發(fā)疾病的發(fā)病風險〔28〕。在阿片類成癮的孕婦依賴者中，其剛出生的子代通常表現(xiàn)出出生體重下降、身長頭圍異常并且可能削弱胎兒大腦的正常發(fā)育〔29〕。經(jīng)歷過胚胎期阿片類物質(zhì)暴露的新生嬰兒，表現(xiàn)出不同程度的戒斷癥候群(NAS)所占比例高達94%〔30〕，長期不加以治療便會導致死亡。胚胎期阿片暴露不僅影響胎兒的發(fā)育，亦影響其出生后的成長過程。經(jīng)歷阿片類物質(zhì)暴露和非暴露的子代，在行為、適應性、感知能力等方面都有很大程度上的差異。有可卡因暴露經(jīng)歷的嬰兒在神經(jīng)異常檢查、智力發(fā)育指數(shù)(MDI)和精神運動發(fā)育指數(shù)(PDI)的檢測中，均低于正常嬰兒〔31〕。表明可卡因暴露增加了兒童成長過程中的風險，并且當他們面對壓力與挑戰(zhàn)時不具抗壓能力。也有研究表明，藥物依賴女性的孩子患有各個范疇精神疾病的可能性明顯高于正常家庭出生的兒童〔32〕。經(jīng)歷過胚胎期嗎啡暴露的人群，通常在其隨后的生活中表現(xiàn)出神經(jīng)和認知功能障礙〔33〕。藥物暴露組也在視覺靈敏度方面明顯降低〔34〕。但是同時，由于個人的基因組成、胎兒及其出生后的環(huán)境、受到應有的關愛等因素的不同，仍然不能得到確切的結論。并且非常缺乏關于胚胎期阿片類物質(zhì)暴露對其人生長期影響的研究。胚胎期嗎啡暴露動物模型因其成本低、易控制，常用于研究阿片濫用問題。Niesink等〔35〕發(fā)現(xiàn)妊娠期經(jīng)歷嗎啡暴露的Wistar大鼠，其游戲性行為(pinning)和社會修飾(social grooming)相比于對照組均有明顯提高，并且給予嗎啡的劑量和游戲性行為相關。Hol等〔36〕也發(fā)現(xiàn)胚胎期給予嗎啡的大鼠在其成年后有更多的社會方式和較少的社交躲避行為，然而并未觀察到活動能力的改變。以上結果均說明胚胎期嗎啡暴露長期影響其社會行為。Sun等〔37〕發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)彎學習試驗中(detour learning)，胚胎期經(jīng)歷嗎啡暴露的小雞需要更長的時間完成任務，但是學習和記憶能力與對照組小雞比較并無明顯差異，表明特殊的行為改變和胚胎期嗎啡暴露相關。也有研究表明胚胎期嗎啡暴露的雌性和雄性大鼠，其成年后的性行為及相關腦區(qū)阿片受體的密度有顯著改變〔38〕。胚胎期嗎啡暴露影響學習和記憶〔39〕，削弱條件恐懼記憶和突觸可塑性〔40，41〕。

4 結 語

目前已經(jīng)證實阿片類成癮的發(fā)生影響子代生理學特征，涉及獎賞、強化、學習等行為的關鍵腦區(qū)。綜上所述，關于胚胎期阿片物質(zhì)暴露對子代生理學影響的研究少之又少，且沒有一致的結論。究其原因，主要是研究模型和研究手段的限制，以及動物的行為表現(xiàn)受很多復雜因素的影響，因此結果的可靠性并不樂觀。國外對于阿片成癮的分子機制的研究已經(jīng)成為探索胚胎期嗎啡暴露對子代影響的熱點問題，然而在國內(nèi)關于此方面的報道較少，因此值得密切注意和探索。為了減少孕婦吸食阿片類對兩代人產(chǎn)生的危害，應通過各界人士的努力，創(chuàng)造良好的生活環(huán)境，以提高后代身心健康及生活質(zhì)量。與此同時，胚胎期阿片暴露對于子代心理學研究尚處于起步階段，其中涉及的機制還有待更深入的研究。

1 Niu L，Cao B,Zhu H,etal.Impaired in vivo synaptic plasticity in dentate gyrus and spatial memory in juvenile rats induced by prenatal morphine exposure〔J〕.Hippocampus，2009；19(7)：649-57.

2 Corbett AD，Henderson G,Mcknight AT,etal.75 years of opioid research：the exciting but vain quest for the Holy Grail〔J〕.Br J Pharmacol，2006；147 Suppl 1：S153-62.

3 Spain JW，Roth BL，Coscia CJ.Differential ontogeny of multiple opioid receptors (mu，delta，and kappa)〔J〕.J Neurosci，1985；5(3)：584-8.

4 Sharma SK，Klee WA，Nirenberg M.Dual regulation of adenylate cyclase accounts for narcotic dependence and tolerance〔J〕.Proc Natl Acad U S A，1975；72(8)：3092-6.

5 Nestler EJ.Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction〔J〕.Nat Rev Neurosci，2001；2(2)：119-28.

6 Nestler EJ，Aghajanian GK.Molecular and cellular basis of addiction〔J〕.Science，1997；278(5335)：58-63.

7 Yang HY，Wu ZY,Wood M,etal.Hydrogen sulfide attenuates opioid dependence by suppression of adenylate cyclase/cAMP pathway〔J〕.Antioxid Redox Signal，2014；20(1)：31-41.

8 Montminy MR，Bilezikjian LM.Binding of a nuclear protein to the cyclic-AMP response element of the somatostatin gene〔J〕.Nature，1987；328(6126)：175-8.

9 Guitart X，Thompson MA,Mirante CK,etal.Regulation of cyclic AMP response element-binding protein (CREB) phosphorylation by acute and chronic morphine in the rat locus coeruleus〔J〕.J Neurochem，1992；58(3)：1168-71.

10 Shaw-Lutchman TZ,Barrot M,Wallace T,etal.Regional and cellular mapping of cAMP response element-mediated transcription during naltrexone-precipitated morphine withdrawal〔J〕.J Neurosci，2002；22(9)：3663-72.

11 Barrot M，Olivier JD,Perrotti LI,etal.CREB activity in the nucleus accumbens shell controls gating of behavioral responses to emotional stimuli〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2002；99(17)：11435-40.

12 Poser S，Storm DR.Role of Ca2+-stimulated adenylyl cyclases in LTP and memory formation〔J〕.Int J Dev Neurosci，2001；19(4)：387-94.

13 Tao X，F(xiàn)inkbeiner S,Arnold DB,etal.Ca2+ influx regulates BDNF transcription by a CREB family transcription factor-dependent mechanism〔J〕.Neuron，1998；20(4)：709-26.

14 Nestler EJ.Common molecular and cellular substrates of addiction and memory〔J〕.Neurobiol Learn Mem，2002；78(3)：637-47.

15 Jaenisch R，Bird A.Epigenetic regulation of gene expression：how the genome integrates intrinsic and environmental signals〔J〕.Nat Genet，2003；33 suppl：245-54.

16 Rahman S.Epigenetic mechanisms：targets for treatment of alcohol dependence and drug addiction〔J〕.CNS Neurol Disord Drug Targets，2012；11(2)：101.

17 Alabert C，Groth A.Chromatin replication and epigenome maintenance〔J〕.Nat Rev Mol Cell Biol，2012；13(3)：153-67.

18 Eckhardt F，Lewin J,Cortese R,etal.DNA methylation profiling of human chromosomes 6，20 and 22〔J〕.Nature Genetics，2006；38(12)：1378-85.

19 Jones PA.Functions of DNA methylation：islands，start sites，gene bodies and beyond〔J〕.Nat Rev Genet，2012；13(7)：484-92.

20 Wong CC，Mill J，F(xiàn)ernandes C.Drugs and addiction：an introduction to epigenetics〔J〕.Addiction，2011；106(3)：480-9.

21 Foulks JM，Parnell KM,Nix RN,etal.Epigenetic Drug Discovery Targeting DNA Methyltransferases〔J〕.J Biomol Screen，2012；17(1)：2-17.

22 Feng J，Chang H,Li E,etal.Dynamic expression of de novo DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b in the central nervous system〔J〕.J Neurosci Res，2005；79(6)：734-46.

23 LaPlant Q，Vialou V,Covington HE 3rd,etal.Dnmt3a regulates emotional behavior and spine plasticity in the nucleus accumbens〔J〕.Nat Neurosci，2010；13(9)：1137-43.

24 Levenson JM，Sweatt JD.Epigenetic mechanisms in memory formation〔J〕.Nat Rev Neurosci，2005；6(2)：108-18.

25 Kaminen-Ahola N，Ahola A,Mage M,etal.Maternal ethanol consumption alters the epigenotype and the phenotype of offspring in a mouse model〔J〕.PLoS Genet，2010；6(1)：e1000811.

26 Vassoler FM，White SL,Schmidt HD,etal.Epigenetic inheritance of a cocaine-resistance phenotype〔J〕.Nat Neurosci，2013；16(1)：42-7.

27 Loebstein R，Lalkin A，Koren DG.Pharmacokinetic changes during pregnancy and their clinical relevance〔J〕.Clin Pharmacokinet，1997；33(5)：328-43.

28 Hulse GK，Milne E,English DR,etal.Assessing the relationship between maternal opiate use and neonatal mortality〔J〕.Addiction，1998；93(7)：1033-42.

29 Fabris C，Prandi G,Perathoner C,etal.Neonatal drug addiction〔J〕.Panminerva Med，1998；40(3)：239-43.

30 Neonatal drug withdrawal.American Academy of Pediatrics Committee on Drugs〔J〕.Pediatrics，1998；101(6)：1079-88.

31 Lewis MW，Misra S,Johnson HL,etal.Neurological and Developmental outcomes of prenatally cocaine-exposed offspring from 12 to 36 months〔J〕.Am J Drug Alcohol Abuse，2004；30(2)：299-320.

32 Ranta J，Raitasalo K.Disorders of cognitive and emotional development in children of mothers with substance abuse and psychiatric disorders〔J〕.Nordic Stud Alcohol Drugs，2015；32(6):591-604.

33 Minnes S，Lang A，Singer L.Prenatal tobacco，marijuana，stimulant，and opiate exposure：outcomes and practice implications〔J〕.Addict Sci Clin Pract，2011；6(1)：57-70.

34 Walhovd KB，Bj?rnebekk A,Haabrekke K,etal.Child neuroanatomical，neurocognitive，and visual acuity outcomes with maternal opioid and polysubstance detoxification〔J〕.Pediatr Neurol，2015；52(3)：326-32,e1-3.

35 Niesink RJ，van Bwren-van Duinkerken L,van Ree JM.Social behavior of juvenile rats after in utero exposure to morphine：dose-time-effect relationship〔J〕.Neuropharmacology，1999；38(8)：1207-23.

36 Hol T，Niesink M,van Ree JM,etal.Prenatal exposure to morphine affects juvenile play behavior and adult social behavior in rats〔J〕.Pharmacol Biochem Behav，1996；55(4)：615-8.

37 Sun H，Che Y,Liu X,etal.Detour behavior changes associated with prenatal morphine exposure in 11-day-old chicks〔J〕.Int J Dev Neurosci，2010；28(3)：239-43.

38 Slamberová R，Rimanóczy A,Cao D,etal.Alterations of prenatal morphine exposure in mu-opioid receptor density in hypothalamic nuclei associated with sexual behavior〔J〕.Brain Res Bull，2005；65(6)：479-85.

39 Che Y，Sun H,Tan H,etal.The effect of prenatal morphine exposure on memory consolidation in the chick〔J〕.Neurosci Lett，2005；380(3)：300-4.

40 Jiang J，He X,Wang MY,etal.Early prenatal morphine exposure impairs performance of learning tasks and attenuates in vitro heterosynaptic long-term potentiation of intermediate medial mesopallium in day-old chicks〔J〕.Behav Brain Res，2011；219(2)：363-6.

41 Tan JW，Duan TT,Zhou QX,etal.Impaired contextual fear extinction and hippocampal synaptic plasticity in adult rats induced by prenatal morphine exposure〔J〕.Addict Biol，2015；20(4)：652-62.

〔2016-11-28修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金資助項目(31460262)；云南省應用基礎研究計劃面上項目(2014FB137)

張繼川(1972-)，男，教授，主要從事突觸可塑性的調(diào)控機制研究。

關 欣(1991-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)電生理研究。

R749.6

A

1005-9202(2017)05-1251-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.100