彭媛青 陳 琦

(南昌大學第二附屬醫(yī)院婦產科，江西 南昌 330006)

惡性腫瘤中Hedgehog信號通路與其他經典信號通路交互作用的研究現狀

彭媛青 陳 琦

(南昌大學第二附屬醫(yī)院婦產科，江西 南昌 330006)

Hedgehog信號通路；惡性腫瘤

惡性腫瘤是危害人類健康最主要疾病之一，據統計，2012年全球范圍內約1 410萬例新發(fā)病例和820萬例死亡病例〔1〕。隨著對腫瘤基礎和臨床研究的深入，各種腫瘤的手術方式及原則不斷更新，以及抗癌藥物和綜合治療方法的廣泛應用，許多惡性腫瘤的治療效果明顯，但5年生存率及預后仍不佳。Hedgehog(Hh)信號通路作為發(fā)育過程中重要的調節(jié)因子，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮非常重要的作用。然而，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中涉及多信號通路的調控，多信號通路交互作用的研究可為惡性腫瘤的診治提供新的思路。

1 Hh信號通路概況及其在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

1.1 Hh信號通路概況 Hh信號通路在果蠅中首次被發(fā)現，并已證明從果蠅到人類普遍存在。它在哺乳動物胚胎發(fā)育、組織分化以及腫瘤形成等過程中都起著重要作用。近幾年的研究表明，Hh信號通路的異常激活與多種惡性腫瘤有關，如卵巢癌〔2〕、乳腺癌〔3〕、胃腸道惡性腫瘤〔4〕、基底細胞癌〔5〕及惡性血液病〔6〕等。Hh信號通路的激活主要通過2種途徑：①經典激活途徑〔7〕，即Hh配體與12-跨膜蛋白受體Ptch結合后，解除了對7-跨膜蛋白Smo的抑制作用，Smo進一步促進Hh信號通路的終末轉錄因子Gli入核，從而調節(jié)下游靶基因的表達。②非經典激活途徑，如Ptch家族的Ptch1在Hh配體激活后可直接誘導細胞的凋亡，而不被Smo基因的活性阻斷〔8〕。

1.2 Hh信號通路在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用 在胚胎發(fā)育過程中細胞分化和器官形成均需要Hh信號通路的調節(jié)，而成年以后，在一些組織器官中Hh信號通路仍處于活躍狀態(tài)，調節(jié)干細胞的靜止和增殖。Hh基因的過度表達或靶基因的突變等，均可導致細胞異常增生，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Chen等〔9〕研究表明，Hh信號通路成員(Shh、Ptch、Smo、Gli1)在正常卵巢組織中不表達，而表達于卵巢上皮性腫瘤中，并且呈良性、交界性、惡性逐漸增加。使用Hh信號通路抑制劑cyclopamine處理后，隨著細胞周期蛋白細胞周期素(cyclin)A、cyclin D1的下調和p21、p27表達的上調，卵巢癌細胞的增殖受到抑制。Liao等〔10〕研究發(fā)現，在卵巢癌中Ptch和Gli蛋白過表達與患者臨床預后差有關，卵巢癌細胞中異?；罨腉li1通過增加E-鈣黏蛋白(cadherin)、波形蛋白(vimentin)、Bcl 2、β1整合素等的表達，從而促進細胞的增殖、遷移、侵襲、分化。研究發(fā)現，抑制Hh信號通路的活性可影響乳腺癌干細胞的增殖及凋亡〔11，12〕。Kelleher〔13〕發(fā)現，特異性阻斷Hh信號通路后可抑制胰腺癌細胞的增殖、侵襲。

2 Hh信號通路與其他經典信號通路在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的交互作用

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是個多信號通路交互作用的過程，在這個過程中，Hh信號通路的作用不是獨立存在的，它與許多其他信號通路間存在著聯系。

2.1 Wnt信號通路與Hh信號通路在惡性腫瘤中的交互作用 經典Wnt信號通路是通過Wnt蛋白與胞膜上卷曲蛋白(Frz)及低密度脂蛋白受體相關蛋白(LRP)結合后，未被泛素識別的β-連環(huán)蛋白(β-catenin)不能被降解，胞質中大量游離的β-catenin入胞核，激活細胞核內β-catenin-T細胞因子/淋巴強化因子(TCF-LEF)信號級聯反應，刺激一系列靶基因表達，如c-Myc、cyclin D1、基質金屬蛋白酶(MMPs)和血管內皮生長因子(VEGF)等與腫瘤細胞增殖相關的基因，從而引起腫瘤細胞異常增殖，最終使細胞癌變〔14，15〕。在經典Wnt信號通路中，β-catenin的穩(wěn)定性調節(jié)是該信號通路的核心機制。研究發(fā)現，在子宮內膜癌細胞系中，Gli的過表達可致細胞核內β-catenin的表達水平升高〔10〕。Xuan等〔16〕發(fā)現，Wnt信號通路可能為Hh信號通路的下游信號通路。成纖維細胞生長因子(FGF)9作為Wnt信號通路的下游基因，是胚胎形態(tài)發(fā)育過程中重要的生長因子，可激活Hh信號通路〔17，18〕。Schmid等〔19〕研究發(fā)現，活化的Wnt、Hh信號通路基因表達異質性和交互作用可能是卵巢癌耐藥的原因。Katoh等〔20〕研究表明，SFRP-1作為Hh信號通路上的靶基因，激活后可抑制經典Wnt信號通路。在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，Hh信號通路與Wnt信號通路是否存在相互調控仍有待進一步研究。

2.2 表皮生長因子受體(EGFR)介導的信號通路與Hh信號通路在惡性腫瘤中的交互作用 EGFR又稱HER-1，是erbB家族成員之一，是由1 186個氨基酸組成的單鏈跨膜糖蛋白，也是一種細胞膜受體，具有酪氨酸激酶活性，以上皮來源的細胞為主，廣泛分布于人體內各種細胞中。當配體存在時，相應配體與EGFR胞外配體結合區(qū)結合，在細胞表面形成同源和(或)異源二聚體，其內在蛋白激酶被激活活化后，受體發(fā)生自身磷酸化，再通過多種下游信號通路傳遞信息，從而促進細胞增殖，增強腫瘤細胞的侵襲、遷移能力〔21，22〕。

研究發(fā)現，EGFR在多種惡性腫瘤中過度表達，EGFR介導的信號通路的激活參與了腫瘤細胞增殖、血管生成、轉移等，在卵巢癌中EGFR的過度表達與不良預后相關〔23，24〕。PI3K/AKT、Ras/Raf/MEK/ERK信號通路為EGFR介導的兩條經典信號通路，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。PI3K/AKT、Ras/Raf/MEK/ERK信號通路已被證明可影響Hh信號通路下游轉錄因子Gli的活性，表明活化的EGFR可能直接影響和調節(jié)轉錄因子Gli〔25〕。Rao等〔26〕通過對小鼠腫瘤模型研究發(fā)現，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中存在Hh信號通路與PI3K/AKT信號通路之間的交互作用。Hu等〔27〕研究發(fā)現在胰腺癌細胞株中Hh和EGFR均高表達，抑制Hh信號通路可致EGFR表達下調?，F研究已發(fā)現，Hh信號通路與EGFR介導的信號通路間存在交叉聯系，但具體的分子機制仍尚不明確。

2.3 Notch信號通路與Hh信號通路在惡性腫瘤中的交互作用 Notch信號通路是一條在進化過程中高度保守的信號傳導系統，在胚胎發(fā)育過程中起著調控細胞間信息傳遞、細胞增殖和分化等重要作用。在哺乳動物中存在4種Notch同源受體(Notch1～4)和5種配體(與Delta同源的Delta1、Delta3、Delta4，與Jagged同源的Jagged1、Jagged2)。當Notch信號通路被激活時，釋放的配體與鄰近細胞上的受體結合，在γ-分泌酶的作用下，被釋放至胞外的胞內活性成分(NICD)隨后入核并轉錄激活相關靶基因的表達，進而影響細胞的增殖、分化〔28，29〕。

Notch信號通路與多種惡性腫瘤密切相關，如肺癌、卵巢癌、胰腺癌等，可能在維持腫瘤干細胞特性上尤為重要〔30〕。現已從體內、體外實驗模型中證明，在卵巢癌中Notch信號通路的活性升高，利用γ-分泌酶抑制劑靶向抑制這一信號通路可起到抗腫瘤作用〔31〕。Jung等〔32〕利用RT-PCR和免疫組化方法發(fā)現，與良性對照組相比，漿液性卵巢癌樣本中Notch3、Jag1、Jag3的mRNA以及Notch3、Jag2蛋白表達水平升高。Androutsellis-Theotokis等〔33〕研究發(fā)現，在小鼠體細胞和人胚胎干細胞中，激活Shh信號通路可致Notch受體活化。在基底細胞癌發(fā)展過程中，小鼠表皮中Notch1的缺乏將引起Gli2的持續(xù)表達〔34〕。現相關研究仍較少，而Hh信號通路對Notch信號通路是否有促進作用仍有待研究。另外，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，還存在許多其他信號通路與Hh信號通路的交互關系，如核轉錄因子(NF)-κB、轉化生長因子(TGF)-β、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路等〔35～37〕。但在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中各信號通路間交互作用的相關研究均較少。

3 展 望

Hh信號通路作為現階段腫瘤研究熱點，作為一種區(qū)域信號，它與其他信號通路之間存在著錯綜復雜的關聯。如前所述，Hedgehog信號通路與Wnt、EGFR、Notch等經典信號通路分別通過自身的調節(jié)以及相互之間的交互作用，對各種惡性腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲、分化進行調控。近年來，腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中各種信號通路的交互作用的研究越來越多，但其相互之間的調控機制尚不明確，目前，在卵巢癌中相關研究甚少，我們前期研究發(fā)現異?；罨腍h信號通路通過調控下游靶基因促進卵巢癌侵襲轉移〔38〕，而Hh信號通路與其他信號通路之間在卵巢癌中的交互作用尚待闡明。因此，我們將對這些信號通路在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用進行更深入的探索，最終為臨床卵巢癌患者診治提供精準靶標。

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〔2016-08-11修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學基金項目(No.81460392)；江西省衛(wèi)計委科技項目(No.20131062)

陳 琦(1974-)，女，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，副教授，主要從事婦科腫瘤研究。

彭媛青(1991-)，女，碩士在讀，主要從事婦科腫瘤研究。

R711

A

1005-9202(2017)05-1268-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.106