王 菲 唐啟令

(青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院，山東 煙臺 264000)

高級糖基化終末產(chǎn)物受體在阿爾茨海默病中的作用

王 菲 唐啟令

(青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院，山東 煙臺 264000)

高級糖基化終末產(chǎn)物受體； 阿爾茨海默病；淀粉樣肽

高級糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)是免疫球蛋白超家族中的多配體受體之一，可以與多種配體相結(jié)合，包括高級糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)、β-淀粉樣肽(Aβ)，S100鈣家族及高遷移率組蛋白(HMGB)1等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在一些炎癥相關(guān)的疾病如阿爾茨海默病(AD)中，RAGE發(fā)揮著重要作用。本文對RAGE在AD中的作用及其臨床研究進展作一綜述。

1 RAGE

編碼RAGE的基因位于6號染色體的主要組織相容性復(fù)合體基因家族(MHC)Ⅲ區(qū)〔1〕。RAGE由胞外區(qū)和膜區(qū)兩部分組成〔2〕，主要有兩種存在形式：細胞膜表面的全長型RAGE及可溶型RAGE(sRAGE)。全長型RAGE可以誘導(dǎo)細胞的持續(xù)性激活，參與受體介導(dǎo)的信號通路，引起炎癥反應(yīng)及細胞應(yīng)激。sRAGE在胞外區(qū)可作為誘捕受體〔3～7〕，結(jié)合相應(yīng)的配體，但并不產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。sRAGE由以下兩種途徑產(chǎn)生：一種是RAGE轉(zhuǎn)錄時的可變力剪切〔3〕，另一種是蛋白水解的胞外域脫落〔4～7〕。前者可以在人體血液中穩(wěn)定存在，稱為內(nèi)生分泌型RAGE (esRAGE)，它能夠結(jié)合RAGE的配體，拮抗配體與膜RAGE結(jié)合后相互作用所引起的炎癥應(yīng)答或神經(jīng)毒性等，保護細胞免受配體所誘導(dǎo)的細胞損傷〔3〕。

RAGE在肺部大量表達，海馬、前額皮質(zhì)、小腦中部分表達。研究表明，老年人及AD患者腦中，RAGE表達增加〔8,9〕，在一些炎癥相關(guān)的疾病中，如糖尿病、血管病、癌癥中，RAGE 表達也上調(diào)〔10～14〕。RAGE作為一個重要的蛋白分子參與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括p38-絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路等。

2 RAGE在AD中的作用

2.1 RAGE對β-分泌酶(BACE)1的影響 BACE1是一種單跨膜天冬氨酸蛋白酶，主要表達在神經(jīng)元和反應(yīng)性膠質(zhì)細胞中〔15〕，是產(chǎn)生Aβ的限速酶。Fukumoto等〔16〕研究證實，BACE1的活性隨年齡的增加而增強，也就意味著伴隨年齡增長，Aβ的產(chǎn)生也會逐漸增多。Da Costa Dias等〔17〕研究結(jié)果顯示，Aβ與RAGE相互作用顯著增加了Aβ所誘導(dǎo)的神經(jīng)凋亡，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。多項研究表明，當發(fā)生AD時，BACE1在蛋白水平和mRNA水平均顯著增加〔18～20〕，尤其在Aβ斑塊周圍神經(jīng)元中，BACE1的水平升高更加明顯〔21,22〕。

研究發(fā)現(xiàn)，RAGE與BACE1之間具有正相關(guān)性，而sRAGE水平的增加能降低BACE1的表達〔23〕。Cho等〔23〕將RAGE注射到Tg2576轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)后，腦內(nèi)Aβ含量升高，斑塊沉積增加，同時BACE1表達增強。而給予sRAGE后，斑塊數(shù)量明顯減少，BACE1表達降低，同時活化T細胞核因子(NFAT)1的活化形式也下降，提示RAGE參與了BACE1的調(diào)節(jié)。此結(jié)果也在RAGE過表達的人骨髓神經(jīng)母細胞瘤細胞株(SH-SY5Y)細胞中得到證實，在RAGE-SY5Y細胞中BACE1的表達在轉(zhuǎn)錄水平即被誘導(dǎo)，同時AGE誘導(dǎo)的內(nèi)源性RAGE也上調(diào)了BACE1的基因表達。本研究也首次證實，RAGE誘導(dǎo)Aβ的產(chǎn)生是由于NFAT1的激活引起了鈣離子(Ca2+)增加和BACE1的表達，這種作用可以被sRAGE所阻斷。

研究表明，RAGE配體數(shù)量的增加能上調(diào)RAGE的表達，同時BACE1的表達也增強。如在人的腦微血管內(nèi)皮細胞和臍靜脈內(nèi)皮細胞(ECV)304中，AGEs和腫瘤壞死因子(TNF)-α通過核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB和刺激蛋白(Sp)1激活RAGE基因的表達，使得AGE-RAGE相互作用增強，引發(fā)細胞損傷〔24〕。已有報道證實，BACE1啟動子中包含NF-κB結(jié)合位點〔22〕。這一典型的轉(zhuǎn)錄因子可由AGEs-RAGE相互作用而激活〔25〕。Bourne等〔22〕報道，BACE1基因的表達表現(xiàn)出細胞型或細胞條件特異性調(diào)節(jié)。如在神經(jīng)元細胞或尚未激活的膠質(zhì)細胞中，NF-κB是一個抑制子；而在激活的膠質(zhì)細胞中和Aβ富集環(huán)境下的神經(jīng)元細胞中，NF-κB則成為一個激活子而發(fā)揮作用。BACE1和RAGE均受NF-κB的轉(zhuǎn)錄控制〔26〕。Cuevas等〔27〕將Aβ25～35注入SD大鼠海馬的CA1區(qū)，24 h后發(fā)現(xiàn)RAGE表達增加，同時在海馬細胞中，RAGE下游通路組分增加，如NF-κB、TNF-α表達均增強。最新的一項研究證實〔28〕，AGEs-RAGE復(fù)合物通過激活NF-κB路徑上調(diào)了BACE1的表達。

2.2 神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中RAGE表達變化 在AD發(fā)病早期，小膠質(zhì)細胞的集聚有助于腦內(nèi)Aβ清除，Jones等〔29〕發(fā)現(xiàn)，在星形膠質(zhì)細胞中，Aβ誘導(dǎo)了其吞噬功能，將Aβ與星形膠質(zhì)細胞共孵育后，Aβ的結(jié)合受體CD36和CD47表達增加而RAGE表達減少。阻斷這些受體，星形膠質(zhì)細胞的吞噬能力也會相應(yīng)降低。但伴隨AD的發(fā)生發(fā)展，由于Aβ持續(xù)性產(chǎn)生，小膠質(zhì)細胞對Aβ的清除能力減弱，導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ的積聚〔30〕。

Sasaki等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)，在AD病理腦區(qū)，星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元上的RAGE免疫反應(yīng)性均增強。在AD腦內(nèi)海馬CA1和CA3區(qū)的星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，esRAGE卻有不同的變化。神經(jīng)元中的esRAGE免疫反應(yīng)性降低，而在星形膠質(zhì)細胞中卻增強〔32〕。RAGE-Aβ相互作用激活p38-MAPK路徑，而抑制p38的激活能減少Aβ所引起的長時程增強效應(yīng)〔33〕。膠質(zhì)細胞與Aβ共孵育能使RAGE的免疫反應(yīng)性增強，mRNA表達增強。同時，阻斷RAGE后能減少Aβ所誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞中巨噬細胞刺激集落因子(M-CSF)的產(chǎn)生，證實M-CSF和Aβ均能增加小膠質(zhì)細胞中RAGE mRNA表達〔8〕。

AD中Aβ較為豐富的區(qū)域內(nèi)，神經(jīng)元上的RAGE表達顯著增強〔34〕。研究Aβ轉(zhuǎn)基因小鼠和RAGE缺陷突變體(DN-RAGE)小鼠發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞中的RAGE是一個必要的信號通路受體。而在內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)，毫微摩爾級的Aβ就能特異性的激活神經(jīng)元的RAGE引起突觸功能紊亂〔33〕。另外，小膠質(zhì)細胞中RAGE的激活增加了炎癥因子的產(chǎn)生〔8〕，如白細胞介素(IL)-β、TNF-α。目前也已證實，AD中Aβ所引起的神經(jīng)功能紊亂關(guān)鍵在于小膠質(zhì)細胞，相關(guān)研究表明，在紊亂的神經(jīng)炎癥過程中，RAGE過表達，同時促炎介導(dǎo)物含量增加，Aβ積聚，學(xué)習(xí)記憶能力損害及神經(jīng)毒性。小膠質(zhì)細胞中的RAGE增強了IL-β和TNF-α產(chǎn)生，增加了小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的滲透性，而誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞上DN-RAGE的表達,可以降低Aβ所引起的損傷。這些研究提示，小膠質(zhì)細胞中RAGE通路參與炎癥應(yīng)答，損傷神經(jīng)元功能，直接影響Aβ積聚。所以，阻斷小膠質(zhì)細胞上RAGE對Aβ所引起的神經(jīng)損傷有保護作用〔35〕。但也有一些不相一致的研究，Donahue等〔36〕采用免疫熒光定位和免疫組化分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD病人腦組織切片海馬神經(jīng)元中RAGE的表達顯著降低。

2.3 RAGE在血腦屏障(BBB)上的表達改變 正常衰老過程中，RAGE的表達也會發(fā)生改變。Silverberg等〔37〕研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠3～12月齡時，BBB的RAGE表達下調(diào)，而在12～34月齡時，RAGE的表達明顯上調(diào)。

大量研究結(jié)果顯示，當發(fā)生AD時，腦微血管上RAGE的表達顯著增強〔21,36〕。BBB上基頂側(cè)到基底側(cè)Aβ40的胞轉(zhuǎn)具有時間依賴性和溫度依賴性，這種胞轉(zhuǎn)作用可被RAGE抗體所阻斷，提示RAGE參與AD的病理過程〔38〕。在動物研究跨BBB的轉(zhuǎn)運過程中，RAGE介導(dǎo)Aβ的轉(zhuǎn)運與血漿中離子Aβ濃度有關(guān)，刪除RAGE基因后，能顯著減少外周循環(huán)的Aβ轉(zhuǎn)運入腦，從而能保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Aβ水平〔21〕。Deane等〔21〕采用tg2576轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠證實，注射Aβ到血液后RAGE介導(dǎo)Aβ轉(zhuǎn)運至腦。給予RAGE抗體后，可以拮抗RAGE的胞轉(zhuǎn)作用，原因是該抗體結(jié)合微血管細胞表面的RAGE，阻斷內(nèi)皮細胞RAGE與Aβ的結(jié)合。同樣，給予sRAGE也能發(fā)揮類似RAGE抗體的作用。連續(xù)給予6個月的sRAGE能顯著減少腦內(nèi)Aβ的沉積，且可以在小鼠循環(huán)血液中檢測到Aβ與sRAGE的結(jié)合物。另外，有兩項研究也證實，AD患者與正常者〔39〕或者早期認知能力下降者〔40〕相比，血液循環(huán)中的sRAGE水平明顯較低。提示sRAGE與AD之間或許有某種相關(guān)性。循環(huán)中的sRAGE，不僅可以阻止外周中的Aβ入腦，而且還可以減少由于Aβ在細胞膜表面聚合而引起的膜變化。血中sRAGE對AD也有潛在的益處，如可以降低外周中RAGE的配體水平，減緩血管炎癥過程；增加循環(huán)中的sRAGE水平，可以使更多的外周Aβ被清除，減少Aβ透過BBB進入腦內(nèi)；外周Aβ的減少，也可以促進腦內(nèi)Aβ跨BBB移除，從而減少腦內(nèi)Aβ的沉積、炎癥反應(yīng)等。sRAGE水平的下降也與許多疾病相關(guān)，如冠狀動脈疾病、原發(fā)性高血壓及Ⅱ型糖尿病的蛋白尿等。

3 靶向于RAGE的治療藥物

RAGE作為抗AD治療中的一個重要靶點，目前有兩種潛在的策略：一是基于sRAGE的治療方案，另一種則是RAGE抑制劑。目前已有多家研究機構(gòu)致力于研發(fā)RAGE的抑制劑。一項關(guān)于Medifron DBT的研究〔41〕證實，該RAGE抑制劑顯著降低腦內(nèi)毒性Aβ濃度，提高認知能力。Deane等〔42〕合成一種高親和力的RAGE特異性抑制劑FPS-ZM1，在RAGE過表達的CHO細胞和APPSW/0小鼠中證實，F(xiàn)PS-ZM1能阻斷Aβ結(jié)合到RAGE的V區(qū)，抑制Aβ40和Aβ42所誘導(dǎo)的細胞損傷。且FPS-ZM1對小鼠并不產(chǎn)生毒性，易透過BBB。在老年APPSW/0小鼠中，F(xiàn)PS-ZM1抑制RAGE介導(dǎo)的循環(huán)中Aβ轉(zhuǎn)運入腦，從而減少腦內(nèi)Aβ的含量。在腦內(nèi)，F(xiàn)PS-ZM1特異性的結(jié)合RAGE，抑制NF-κB的活性和BACE1的分泌，減少Aβ的產(chǎn)生，抑制膠質(zhì)細胞激活及神經(jīng)炎癥應(yīng)答。在老年APPSW/0小鼠中，阻斷BBB上的RAGE及其在腦內(nèi)的活化，能顯著降低腦內(nèi)Aβ40和Aβ42的水平，改善認知能力。以上數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)PS-ZM1是一個潛在的RAGE阻斷劑。但FPS-ZM1只是在臨床前研究，尚需進一步的關(guān)于人體內(nèi)的相關(guān)研究。

目前，僅一項RAGE抑制劑完成了Ⅱ期臨床研究。該RAGE抑制劑為PF-04494700用于治療輕中度的AD〔43〕。該研究采用隨機雙盲安慰劑對照試驗。低劑量組給予負荷劑量30 mg/d，連用6 d，再給予10 mg/d的維持劑量。高劑量組給予負荷劑量60 mg/d，連用6 d，再給予20 mg/d的維持劑量。對照組給予安慰劑，實驗周期為10 w。研究結(jié)果顯示，本藥物在輕中度AD患者中具有較好的安全性和耐受性，但是根據(jù)一些關(guān)鍵因子標記和實驗室檢測，結(jié)果沒有出現(xiàn)差異，也沒有劑量依賴性。在系統(tǒng)性淀粉樣病變的小鼠模型中研究，PF-04494700能減少Aβ的積聚，IL-6的表達及M-CSF。在Swedish和London雙突變的AD轉(zhuǎn)基因小鼠中，給予90 d口服PF-04494700，能顯著減少一些炎癥標記物〔如：TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β 及IL-1〕及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Aβ沉積。

綜上，RAGE在AD的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，如若能降低腦微血管內(nèi)皮細胞上RAGE的表達或增加循環(huán)中sRAGE的水平，或許能改善AD，對疾病產(chǎn)生有益的作用，但目前尚未有關(guān)于此方面有效的藥物上市應(yīng)用。還存在一系列的問題需要闡明，如為什么AD時sRAGE會降低？當外周循環(huán)中sRAGE改變時，對RAGE其他的配體帶來什么影響？尚需進一步闡明RAGE、sRAGE及AD之間的關(guān)系等。

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〔2015-12-17修回〕

(編輯 王一涵)

唐啟令(1972-)，女，碩士，副主任中藥師，主要從事中藥合理應(yīng)用及安全性研究。

王 菲(1987-)，女，碩士，藥師，主要從事藥物動力學(xué)、藥物相互作用及臨床藥學(xué)研究。

R741.02

A

1005-9202(2017)05-1290-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.115