鄢 歡，張 覓，蔣巧俐，程 虹（武漢大學(xué)中南醫(yī)院臨床藥學(xué)室，武漢 430000）

甲氨蝶呤遺傳藥理學(xué)的研究進(jìn)展

鄢 歡＊，張 覓，蔣巧俐，程 虹（武漢大學(xué)中南醫(yī)院臨床藥學(xué)室，武漢 430000）

目的：了解甲氨蝶呤（MTX）的遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就MTX遺傳藥理學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：MTX不能自由跨過細(xì)胞膜，須借助還原性葉酸載體1進(jìn)入胞內(nèi)發(fā)揮藥理作用；細(xì)胞上的三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體可將進(jìn)入胞內(nèi)的MTX轉(zhuǎn)出細(xì)胞；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽介導(dǎo)兩親性物質(zhì)的攝取，上述轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性會(huì)影響MTX的療效。多聚谷氨酰胺合成酶、γ-谷氨酰水解酶、二氫葉酸還原酶、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胸苷酸合成酶、5-氨基咪唑-4-甲酰胺-核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶、蛋氨酸合成酶和蛋氨酸合成還原酶等的基因多態(tài)性會(huì)直接影響MTX的代謝、療效和不良反應(yīng)。目前能夠用于臨床的基因多態(tài)性位點(diǎn)僅為MTHFR 677C＞T和MTHFR 1298A＞C，可通過篩查其單核苷酸基因多態(tài)性來指導(dǎo)非霍奇金淋巴瘤患者的大劑量MTX化療。MTX的作用受多種基因及其相互作用調(diào)控，可能還存在種族等其他因素作用，需對(duì)與MTX相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行更深入的綜合研究。

甲氨蝶呤；基因多態(tài)性；二氫葉酸還原酶；亞甲基四氫葉酸還原酶；遺傳藥理學(xué)

甲氨蝶呤（MTX）是一種葉酸拮抗藥，臨床常用于白血病、惡性腫瘤和自身免疫性疾病的治療。二價(jià)的MTX陰離子通過細(xì)胞表面的還原性葉酸載體1（RFC1，也稱SLC19A1）進(jìn)入細(xì)胞，轉(zhuǎn)入胞內(nèi)的MTX在多聚谷氨酰胺合成酶（FPGS）的催化下形成MTX多聚谷氨酸聚合物（MTX-PGs）并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。同時(shí)，MTX-PGs可被γ-谷氨酰水解酶（GGH）水解為MTX單體。MTX的藥理活性主要取決于其胞內(nèi)濃度，其主要的靶向目標(biāo)為二氫葉酸（DHF）還原酶（DHFR）、胸苷酸合成酶（TS）和5-氨基咪唑-4-甲酰胺-核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶（ATIC）。MTX抑制DHFR，致DHF無法還原成四氫葉酸（THF），使嘌呤和嘧啶核苷酸的生物合成受到阻滯。胞內(nèi)的MTX可被細(xì)胞表面的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[如多藥耐藥蛋白（MRP）、乳癌耐藥蛋白（BCRP）和P糖蛋白（P-gp）]轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，導(dǎo)致其胞內(nèi)濃度降低[1]。MTX的轉(zhuǎn)運(yùn)在某些組織中還和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（OATP）有關(guān)。臨床給予不同患者同等劑量MTX后，患者消除相血藥濃度個(gè)體差異大，耐受性和不良反應(yīng)也有差異。與上述通路有關(guān)的基因遺傳多態(tài)性會(huì)直接影響MTX的代謝、療效和毒性[2]，導(dǎo)致MTX臨床治療中明顯的個(gè)體差異。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就MTX遺傳藥理學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其安全、有效的臨床應(yīng)用提供參考。

1 轉(zhuǎn)運(yùn)體

1.1 RFC1

MTX不能自由跨過細(xì)胞膜，須借助RFC1進(jìn)入胞內(nèi)發(fā)揮藥理作用。RFC1基因位于第21號(hào)染色體，唐氏綜合征患者體內(nèi)RFC1水平較高，故同等劑量的MTX在其體內(nèi)發(fā)生藥品不良反應(yīng)的幾率比在正常人群中大[3]。與MTX相關(guān)性最大的RFC1突變是27位組氨酸和精氨酸（80G＞A）的替換，組氨酸替換精氨酸后導(dǎo)致受體親和力下降，影響MTX的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。A等位基因可使MTX跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)量減少，導(dǎo)致血液中MTX濃度升高，引起藥品不良反應(yīng)。同時(shí)，A等位基因攜帶者M(jìn)TX化療后感染和胃腸毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加，而MTX化療后發(fā)生肝毒性和嘔吐則與G等位基因有關(guān)[4]。Gregers J等[5]的研究納入186例急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者，對(duì)患者基因分型發(fā)現(xiàn)RFC1AA基因型患者給予大劑量MTX化療后骨髓毒性的發(fā)生率高于RFC1 GG或RFC1 GA基因型患者，但對(duì)RFC1 GG基因型患者的肝毒性更嚴(yán)重。國內(nèi)研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，RFC1 80G＞A基因型與大劑量MTX化療的不良反應(yīng)有關(guān)，王捷等[6]的研究顯示，RFC1 GG基因型患者較RFC1AA基因型患者M(jìn)TX化療后血小板下降更明顯；RFC1 AG和RFC1 GG基因型患者較RFC1 AA型患者M(jìn)TX化療后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高更明顯；RFC1 AG和RFC1 GG基因型患者發(fā)生肝功能損傷的頻率較RFC1 AA型高。Shimasaki N等[7]的研究觀察ALL患者RFC1基因多態(tài)性與MTX維持化療毒性的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，RFC1 80G＞A基因與其治療毒性相關(guān)。Leyva-Vazquez MA等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，RFC1位點(diǎn)基因突變還與ALL患者M(jìn)TX化療后的生存率和復(fù)發(fā)率相關(guān)，RFC1 GA和RFC1AA基因型患者生存率較低且復(fù)發(fā)率較高。

1.2 ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體

細(xì)胞上的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體可將進(jìn)入胞內(nèi)的MTX轉(zhuǎn)出細(xì)胞，MRP和BCRP的表達(dá)增強(qiáng)可導(dǎo)致患者對(duì)MTX產(chǎn)生耐藥性。MRP2介導(dǎo)膽汁中葡糖苷酸膽紅素向膽汁中排泄，MRP2存在于正常的近端腎小管刷狀緣細(xì)胞膜上，與MTX的代謝有關(guān)[9]。Vlaming ML等[10]的研究采用MRP2和MRP3基因敲除鼠觀察這2個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)MTX和7-OH-MTX體內(nèi)消除的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRP2基因敲除鼠MTX在血液中的濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）是野生型基因組的2倍，7-OH-MTX在血液中的AUC是野生型基因組的6倍，MTX的膽汁排泄率則比野生型基因組降低27%，7-OH-MTX的膽汁排泄率比野生型基因組降低83%，進(jìn)一步證明了ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和MTX的代謝相關(guān)。目前，臨床研究的與MTX相關(guān)MRP2基因突變位點(diǎn)主要為1271A＞G、－24C＞T和IVS 23+56 T＞C。其中，1271A＞G基因突變導(dǎo)致MRP2的轉(zhuǎn)運(yùn)功能喪失，使MTX的半衰期由5.0～15.0 h延長至29.3 h，引起不可逆的腎毒性[11]；－24C＞T的表達(dá)量具有性別選擇性，且與MTX的血藥濃度相關(guān)，攜帶有T等位基因的女性患者給予MTX化療時(shí)，其血藥濃度是AA基因型女性患者的2倍，故需要高劑量的亞葉酸進(jìn)行解救才能緩解MTX的毒性反應(yīng)[12]；攜帶IVS 23+56 T＞C突變基因的高加索人群給予MTX治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）時(shí)，其脫發(fā)和胃腸毒性的發(fā)生率高于野生型和雜合型患者[13]。也有學(xué)者探究了P-gp 3435C＞T基因突變對(duì)MTX的影響，但研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。P-gp 3435C＞T基因突變不會(huì)改變蛋白質(zhì)序列，但會(huì)使P-gp的表達(dá)量減少，P-gp 3435C＞T基因多態(tài)性與ALL患兒血清MTX濃度和化療毒性無關(guān)。然而，Hoffmeyer S等[14]的研究發(fā)現(xiàn)3435C＞T基因突變導(dǎo)致P-gp在小腸的表達(dá)量減少，致MTX的生物利用度改變。Kim IW等[15]研究顯示干細(xì)胞移植后P-gp 3435C/T的表達(dá)量減少。王淑梅等[16]研究基因多態(tài)性對(duì)MTX的群體藥動(dòng)學(xué)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，CC和CT基因型患者M(jìn)TX的清除率均顯著高于TT基因型患者。

1.3 OATP（SLCO基因）

OATP廣泛分布于肝、腎、腸細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)兩親性物質(zhì)的攝取。MTX是OATP1A2、OATP1B1和OATP1B3的底物，故OATP基因多態(tài)性是MTX治療產(chǎn)生個(gè)體差異的原因。Badagnani I等[17]的研究檢測(cè)了OATP1A2在不同人種之間的12種蛋白質(zhì)變異，發(fā)現(xiàn)Ile13Thr（38T/C）、Arg168Cys（502C/T）、Glu172Asp（516A/C）和Asn278Del（833A）基因突變會(huì)影響MTX轉(zhuǎn)運(yùn)，攜帶38CC等位基因的美國人群MTX轉(zhuǎn)運(yùn)率較不攜帶該等位基因的人群增加了2倍，且MTX在腎末端小管的重吸收明顯增加，但MTX的全身性毒性也增加。攜帶516CC等位基因的患者M(jìn)TX的吸收率較攜帶38CC等位基因的患者降低40%，MTX的重吸收減少，導(dǎo)致其在遠(yuǎn)曲小管蓄積形成結(jié)晶尿，產(chǎn)生腎毒性。Lopez-Lopez E等[18]的研究探討ALL患兒OATP1B1基因多態(tài)性與MTX化療毒性的相關(guān)性，結(jié)果顯示rs11045879 CC基因型患者M(jìn)TX血藥濃度較高，且該基因突變與MTX清除率和毒性相關(guān)。rs4149081和rs4149056基因多態(tài)性也與MTX清除率和鞏固治療的毒性有關(guān)，rs4149056基因的該項(xiàng)作用弱于前兩個(gè)基因位點(diǎn)。

2 酶

2.1 FPGS和GGH

FPGS和GGH催化MTX的多聚谷氨?；捌浣怆x，因此細(xì)胞內(nèi)的MTX-PGs的濃度由FPGS和GGH的活性決定。MTX-PGs的多聚谷氨酰長度與其在細(xì)胞內(nèi)的停留時(shí)間和MTX與靶分子的親和性有關(guān)。趙霞等[19]的研究表明，F(xiàn)PGS的活性降低是腫瘤細(xì)胞對(duì)MTX產(chǎn)生耐藥的原因之一；mRNA剪切過程中的突變也可導(dǎo)致FPGS失活，對(duì)MTX產(chǎn)生耐藥。FPGS的基因多態(tài)性可以影響癌癥患者M(jìn)TX化療療效，但還需進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。

GGH可將MTX-PGs水解為MTX單體，促使MTX轉(zhuǎn)出細(xì)胞。目前，研究得比較多的GGH基因突變位點(diǎn)主要為452C＞T和401C＞T。452C＞T基因位于GGH基因的5號(hào)外顯子，突變基因使蘇氨酸被異亮氨酸取代，導(dǎo)致GGH活性下降，使MTX-PGs在細(xì)胞內(nèi)蓄積，增加MTX的細(xì)胞毒性[20]。Ranganathan P[21]的研究顯示，452T等位基因與MTX化療后Ⅱ度血小板減少的發(fā)生率相關(guān)。401C＞T基因突變則能增強(qiáng)GGH活性，加速M(fèi)TXPGs的分解。攜帶有401CT和CC基因的RA患者M(jìn)TX-PGs濃度是TT基因型患者的4.8倍。此外，Koomdee N等[22]的研究還發(fā)現(xiàn)，401CT和CC基因會(huì)增加MTX化療后產(chǎn)生血小板和白細(xì)胞減少（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 DHFR和亞甲基THF還原酶（MTHFR）

DHFR是MTX的作用靶點(diǎn)之一，MTX抑制其活性，使核苷酸合成受阻最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Goto Y等[23]于2001年首次發(fā)現(xiàn)DHFR 829C＞T的T等位基因能增加DHF的表達(dá)。Mishra PJ等[24]的研究表明，攜帶DHFR 829T等位基因的白血病患兒DHFR的mRNA表達(dá)上調(diào)，對(duì)MTX的耐藥性增強(qiáng)。Gomez-Gomez Y等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶DHFR 829T等位基因的ALL患兒給予MTX化療后，其生存率較低，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較攜帶DHFR 829A等位基因的患者增加14倍。Koomdee N等[22]的研究表明，DHFR 829A等位基因與ALL患兒MTX化療毒性不存在相關(guān)性。另一個(gè)研究得比較多的DHF基因多態(tài)性位點(diǎn)是317A/G。Milic V等[26]的研究觀察DHF基因與RA患者對(duì)MTX的應(yīng)答時(shí)發(fā)現(xiàn)，攜帶AA等位基因的患者對(duì)MTX的應(yīng)答較差。DHF基因位點(diǎn)也與ALL患兒MTX化療后的生存率和復(fù)發(fā)率有關(guān)。此外，DHFR基因19 bp缺失也是目前的一項(xiàng)研究熱點(diǎn)。DHFR基因的缺失導(dǎo)致DHFR mRNA表達(dá)量改變，血漿葉酸濃度下降，半胱氨酸濃度升高。OngaroA等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，19 bp雜合型的ALL患者給予MTX化療后肝毒性發(fā)生率比野生型基因患者增加2.07倍，純合型患者肝毒性發(fā)生率則比野生型增加4.57倍。

MTHFR基因位于1p36.3，整個(gè)編碼區(qū)長1 980 bp，包含11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子，可催化葉酸循環(huán)中的5，10-亞甲基THF轉(zhuǎn)化為5-甲基THF，可維持細(xì)胞內(nèi)葉酸平衡。學(xué)者們?cè)贛THFR基因上發(fā)現(xiàn)了至少15個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，研究主要集中在677C＞T和1298A＞C。其中，677C/T基因突變導(dǎo)致MTHFR 667位丙氨酸被纈氨酸替代，MTHFR的活性降低，使細(xì)胞內(nèi)同型半胱氨酸的濃度升高，葉酸分布發(fā)生改變。與野生型（CC基因）相比，MTHFR 677CT基因型MTHFR活性降低30%，MTHFR 677TT基因型MTHFR活性降低60%。MTHFR基因多態(tài)性與MTX的不良反應(yīng)密切相關(guān)。El-Khodary NM等[28]對(duì)MTHFR基因多態(tài)性和大劑量MTX化療的不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行了較全面的研究，結(jié)果顯示攜帶MTHFR 677TT和CT基因的ALL患兒血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的濃度明顯高于CC基因型患兒，可見MTHFR 677T基因突變導(dǎo)致MTX化療肝毒性增加；攜帶MTHFR 677TT和CT基因的患兒血清α 1-微球蛋白和肌酐含量也較高，腎小球?yàn)V過率明顯降低，可見MTHFR 677T基因突變也導(dǎo)致MTX化療腎毒性增加；該研究還發(fā)現(xiàn)，MTHFR 677T基因會(huì)導(dǎo)致MTX化療后機(jī)體的血液、腸胃和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性增加。D’Angelo V等[29]的研究顯示，MTHFR 677T基因攜帶者的MTX化療毒性較不攜帶者增加12倍，且MTHFR 677CT基因多態(tài)性還與MTX化療RA的不良發(fā)應(yīng)相關(guān)，其T等位基因增加了不良反應(yīng)發(fā)生率。MTHFR 1298A堿基被C堿基替換后，改變429位密碼子，使MTHFR 429位谷氨酸被丙氨酸替代，MTHFR活性降低。攜帶MTHFR 1298AA基因型的ALL患者使用大劑量的MTX化療的毒副作用大于攜帶突變基因型（AC+CC）的患者，且其骨髓抑制、消化道癥狀、黏膜損害和肝損害的發(fā)生率均較大。攜帶MTHFR 677TT基因型同時(shí)攜帶MTHFR 1298AA基因型者毒副反應(yīng)發(fā)生率最高，是MTHFR 677CC基因型同時(shí)攜帶MTHFR 1298TT基因者的16.5倍，可見兩種基因型聯(lián)合可極大地降低酶活性[30]，使MTX的對(duì)細(xì)胞的毒性增加。

2.3 TS和ATIC

TS是核苷生物合成的關(guān)鍵酶，可催化脫氧尿嘧啶核苷酸（d-UMP）轉(zhuǎn)化為脫氧胸腺嘧啶核苷（d-TMP），而d-TMP是體內(nèi)嘧啶合成的唯一原料。TS活性或數(shù)量降低均會(huì)導(dǎo)致堿基錯(cuò)配率增加，DNA合成受阻。TS基因5′-非翻譯區(qū)（5′-UTR）含有可變的串聯(lián)重復(fù)序列，該串聯(lián)重復(fù)區(qū)域有類似增強(qiáng)子的功能，該序列有2～9次重復(fù)（TS 2R～TS 9R）的多態(tài)性，其中最常見的基因型為TS 3R/3R、TS 3R/2R、TS 2R/2R，重復(fù)序列能增加TS mRNA表達(dá)和酶活性，如3R的mRNA表達(dá)較2R增加2.6倍，從而對(duì)MTX產(chǎn)生影響。Dervieux T等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，MTX對(duì)TS 2R/2R基因攜帶者的療效較好。Bohanec GP等[32]對(duì)213例類RA患者5′-UTR基因多態(tài)性的研究也發(fā)現(xiàn)，TS 2R/2R基因攜帶者疾病活動(dòng)度較低，較低劑量的MTX即可產(chǎn)生較好療效；TS 3R/3R基因攜帶者產(chǎn)生MTX誘導(dǎo)的骨髓毒性風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，TS 3′-UTR的1 494 bp處存在6 bp TTAAAG核苷酸片段缺失或插入多態(tài)性，而6 bp基因缺失使mRNA穩(wěn)定性下降，TS表達(dá)量下降。Kumagai K等[33]的研究表明，3′-UTR 6 bp等位基因缺失者的MTX療效較未缺失者更加顯著（P＝0.033）；以C反應(yīng)蛋白（CRP）作為MTX治療RA療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，6 bp等位基因缺失者CRP水平改善程度較未缺失者更明顯（P＝0.024）。

ATIC主要與MTX的抗炎作用有關(guān)，MTX作用于ATIC，減少腺苷和腺苷酸的分解，使其細(xì)胞內(nèi)濃度增加，腺苷酸脫磷酸后使細(xì)胞外腺苷濃度增加，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。ATIC基因位于2q35，ATIC 347CG多態(tài)性致密碼子116蘇氨酸替換為絲氨酸，其基因突變后會(huì)影響MTX對(duì)RA患者的療效。Dervieux T等[33]研究108例RA患者ATIC基因多態(tài)性與服用MTX（3個(gè)月）后療效的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，MTX對(duì)攜帶ATIC 347GG基因型的患者療效較好。Weisman MH等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，ATIC 347GG基因與MTX治療RA的胃腸道副反應(yīng)相關(guān)。但是，Wessels JA等[35]的研究則發(fā)現(xiàn)，攜帶ATIC 347CC基因的RA患者服用MTX的療效比攜帶ATIC 347TT的患者好。因此，ATIC基因多態(tài)性與MTX療效的關(guān)系還需進(jìn)一步論證。

2.4 蛋氨酸合成酶（MTR）和蛋氨酸合成還原酶（MTRR）

MTR是葉酸代謝途徑中的關(guān)鍵酶，參與一碳單位的代謝，影響核酸的合成，其參與的蛋氨酸循環(huán)是體內(nèi)腺苷來源之一。MTRR是MTR的輔助因子，可催化甲基鈷胺再生，間接參與體內(nèi)甲基化過程。MTR A2756G和MTRR A66G基因變異可能影響酶的活性，并影響MTX的藥效。Gemmati D等[36]的研究納入120例非霍奇金淋巴瘤患者，對(duì)其MTHFR 677C＞T和MTRR 66A＞G基因多態(tài)性研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，同時(shí)攜帶有MTHFR 677TT和MTHFR 66GG基因型的患者，細(xì)胞增殖的時(shí)間是其他基因型患者的4.2倍。Dervieux T等[37]的研究表明，MTR和MTRR的基因突變與MTX療效無相關(guān)性，但和不良反應(yīng)相關(guān)，攜帶MTR 2756AA或MTRR 66GG的患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較攜帶其他基因型患者高。Berkun Y等[38]的研究也認(rèn)為，MTR基因變異與MTX的不良反應(yīng)相關(guān)，攜帶MTR 2756GG基因型患者更容易出現(xiàn)MTX誘導(dǎo)的風(fēng)濕性結(jié)節(jié)。

3 結(jié)語

患者的基因多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致MTX的療效和不良反應(yīng)發(fā)生個(gè)體差異，MTX遺傳藥理學(xué)研究的最終目標(biāo)是通過對(duì)患者靶基因的篩查，制訂個(gè)體化給藥法案，提高M(jìn)TX療效，降低其不良反應(yīng)發(fā)生率。由于研究標(biāo)準(zhǔn)（如種族、體內(nèi)葉酸水平和入組標(biāo)準(zhǔn)等）不一致，MTX遺傳藥理學(xué)研究仍然存在一些爭(zhēng)議，且基因多態(tài)性（如RFC1 80GA、DHFR 19 bp缺失、ATIC 347C＞G、MRP2 1271A＞G）的研究大多是體外研究，臨床研究相對(duì)較少。目前，能夠用于臨床的基因多態(tài)性位點(diǎn)僅為MTHFR 677C＞T和MTHFR 1298A＞C，可通過篩查其單核苷酸基因多態(tài)性來指導(dǎo)非霍奇金淋巴瘤患者的大劑量MTX化療。此外，MTX的作用不可能僅受單基因因素影響，而是受多種基因及其相互作用調(diào)控，可能還存在種族等其他因素作用。因此，需對(duì)與MTX相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行更深入的綜合研究，提高M(jìn)TX遺傳藥理學(xué)的臨床價(jià)值，達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的目的。

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（編輯：陶婷婷）

R968

A

1001-0408（2017）02-0284-05

2016-04-07

2016-11-21）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：027-67813199。E-mail：sqcda@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.39