李欣宇，朱深銀，邱 峰，劉 宇（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016）

芬太尼透皮貼劑致胸壁肌肉強(qiáng)直繼發(fā)呼吸困難的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

李欣宇＊，朱深銀，邱 峰，劉 宇#（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016）

目的：探討臨床藥師在芬太尼透皮貼劑致胸壁肌肉強(qiáng)直繼發(fā)呼吸困難患者藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例晚期前列腺癌伴重度疼痛患者的藥物治療，通過分析其用藥史，結(jié)合相關(guān)藥物藥理作用特點(diǎn)和不良反應(yīng)，協(xié)助醫(yī)師識別和分析芬太尼透皮貼劑致胸壁肌肉強(qiáng)直繼發(fā)呼吸困難的風(fēng)險，并根據(jù)其癥狀先后建議暫不停用芬太尼透皮貼劑，加用肌松藥鹽酸乙哌立松片50 mg，po，tid緩解肌肉強(qiáng)直，停用勞拉西泮片、氟哌啶醇片和鹽酸苯海拉明片以減少誘發(fā)譫妄的藥物因素。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，患者胸壁肌肉強(qiáng)直和呼吸困難得到緩解，疼痛得到滿意控制，于入院第12天帶藥出院。結(jié)論：芬太尼透皮貼劑使用過程中出現(xiàn)的肌肉強(qiáng)直繼發(fā)呼吸困難易與呼吸中樞抑制混淆，臨床藥師和醫(yī)師應(yīng)及時識別并正確處理。

阿片類藥物；芬太尼透皮貼劑；肌肉強(qiáng)直；呼吸困難；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

芬太尼為強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，其透皮貼劑廣泛應(yīng)用于中、重度癌痛和慢性疼痛患者。其常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡等，但導(dǎo)致患者胸壁肌肉強(qiáng)直尚鮮有報道。本文從臨床藥師角度出發(fā)，對1例芬太尼透皮貼劑致晚期前列腺癌伴重度疼痛患者胸壁肌肉強(qiáng)直繼發(fā)呼吸困難的藥物治療過程進(jìn)行分析，探討臨床藥師在該過程中的價值和作用，并為及時識別該不良反應(yīng)、采取正確的處置策略提供參考。

1 病例資料

患者男性，65歲，身高172 cm，體質(zhì)量60 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20.28 kg/cm2。2013年7月因“尿頻、尿急、腰背疼痛2年，加重1月”入外院，確診為前列腺癌Ⅳ期伴L3椎體轉(zhuǎn)移，先后行內(nèi)分泌治療（比卡魯胺片+醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑）、抑制骨轉(zhuǎn)移治療（氯膦酸二鈉膠囊）、化療[多西他賽注射液130 mg+注射用順鉑130 mg（DP化療方案），q21 d]和盆腔、前列腺放療。2015年3月，患者開始出現(xiàn)左肩酸脹感和左側(cè)胸背部疼痛，疼痛數(shù)字評價量表（NRS）評分7～9分，外院骨掃描提示左肩、胸椎、肋骨多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。先后使用鹽酸曲馬多膠囊、氨酚羥考酮片、硫酸嗎啡緩釋片鎮(zhèn)痛?；颊呤状畏脝岱染忈屍蠹闯霈F(xiàn)Ⅳ度嘔吐反應(yīng)，經(jīng)止吐治療后無明顯好轉(zhuǎn)，故未再規(guī)律使用鎮(zhèn)痛藥，疼痛控制差。2015年7月，患者于我院門診調(diào)整鎮(zhèn)痛方案為普瑞巴林膠囊75 mg，po，bid+芬太尼透皮貼劑12.6 mg，q72 h，疼痛緩解不明顯。2015年8月，患者為求鎮(zhèn)痛治療入我院腫瘤科。入院6個月前至入院時，患者惡心、嘔吐、便秘明顯，精神、食欲、睡眠差，體質(zhì)量下降7 kg。

入院查體：體溫36.3℃，脈搏72次/min，呼吸16次/ min，血壓110/65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；體型消瘦，卡氏（KPS）評分為60分；淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。

入院診斷：（1）前列腺癌Ⅳ期伴骨轉(zhuǎn)移（左肩、胸椎、腰椎、肋骨）；（2）重度癌痛。

2 治療過程

入院第1天，對患者進(jìn)行首次疼痛評估，示左肩、左胸背部酸脹感及放電樣疼痛，NRS評分為7分，癥狀無明顯加重或緩解，同時伴惡心、嘔吐、便秘（連續(xù)7 d未解大便）。醫(yī)師給予普瑞巴林膠囊150 mg，po，bid+芬太尼透皮貼劑16.8 mg，q72 h鎮(zhèn)痛，期間患者出現(xiàn)爆發(fā)痛2次，臨時給予鹽酸嗎啡注射液20 mg，sc后緩解；給予勞拉西泮片0.5 mg，po，bid+氟哌啶醇片2 mg，po，bid+鹽酸苯海拉明片25 mg，po，bid+注射用鹽酸托烷司瓊5 mg，ivgtt，qd止吐；給予肥皂水清潔灌腸緩解便秘。

入院第2～4天，患者訴左肩及左胸背疼痛緩解，NRS評分為3分?；颊呙咳毡l(fā)痛次數(shù)未超過3次，臨時給予鹽酸嗎啡注射液20 mg，sc后可緩解，嘔吐較前好轉(zhuǎn)。

入院第5天，患者訴胸部捆綁感明顯，后背出現(xiàn)牽拉痛，NRS評分為5～6分。遂于原鎮(zhèn)痛方案基礎(chǔ)上加用雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg，po，bid?；颊吆蟊程弁绰跃徑猓琋RS評分降至4～5分，但胸部捆綁感無明顯改善。

入院第6天，家屬訴患者嗜睡，同時出現(xiàn)言語不清、煩躁，偶有幻覺及胡言亂語。當(dāng)日夜間患者突發(fā)呼吸困難，持續(xù)約10 min后自行緩解。肝功能檢查示：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）125 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）98 U/L，堿性磷酸酶（ALP）303 U/L，γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）310 U/L；頭顱磁共振成像（MRI）檢查未見明顯異常。醫(yī)師向病區(qū)臨床藥師進(jìn)行用藥咨詢，臨床藥師結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及相關(guān)文獻(xiàn)分析后認(rèn)為，呼吸困難可能與芬太尼透皮貼劑導(dǎo)致的胸壁肌肉強(qiáng)直有關(guān)，但此時立即停藥或減量可導(dǎo)致疼痛加重，故建議暫不停用芬太尼透皮貼劑，加用肌松藥鹽酸乙哌立松片50 mg，po，tid以緩解胸壁肌肉強(qiáng)直；停用勞拉西泮片、氟哌啶醇片和鹽酸苯海拉明片，以減少誘發(fā)患者譫妄的藥物因素。醫(yī)師采納臨床藥師建議。次日患者胸部捆綁感明顯減輕，未再出現(xiàn)呼吸困難，亦未再出現(xiàn)嗜睡、譫妄，后背疼痛緩解，NRS評分為2～3分，患者疼痛控制滿意，于入院第12天帶藥出院。出院診斷：（1）前列腺癌Ⅳ期；（2）重度癌痛。

3 分析與討論

3.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)

患者在入院第6天突發(fā)呼吸困難及譫妄，醫(yī)師認(rèn)為是由芬太尼透皮貼劑所致的中樞不良反應(yīng)，準(zhǔn)備停用該藥，并就后續(xù)鎮(zhèn)痛方案咨詢病區(qū)臨床藥師。臨床藥師通過分析患者用藥史后認(rèn)為：①阿片類藥物所致中樞不良反應(yīng)（如興奮、譫妄、呼吸抑制等）通常出現(xiàn)在首次用藥、增加藥物劑量初期或連續(xù)用藥數(shù)天至1周，且會因患者對藥物產(chǎn)生耐受而逐漸減輕或消失。該患者連續(xù)使用芬太尼透皮貼劑已有1月余，且出現(xiàn)嗜睡、譫妄和突發(fā)呼吸困難前并未增加劑量，因此該患者的嗜睡、譫妄及呼吸困難與芬太尼致中樞不良反應(yīng)的特點(diǎn)不符。②患者同時使用了多種具有中樞抑制作用的藥物，如芬太尼、勞拉西泮、氟哌啶醇和苯海拉明，其聯(lián)合應(yīng)用可能增加中樞抑制，甚至引發(fā)胡言亂語、幻覺等精神癥狀。③患者在突發(fā)呼吸困難前，已出現(xiàn)明顯的胸部捆綁感，因此藥物導(dǎo)致胸壁肌肉強(qiáng)直從而繼發(fā)呼吸困難的可能性更大。④該患者疼痛病程長，對口服嗎啡耐受差，而使用現(xiàn)有鎮(zhèn)痛方案后疼痛較前緩解明顯，若更換方案可能難以達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效果。故臨床藥師建議暫不停用芬太尼透皮貼劑，加用乙哌立松緩解胸壁肌肉強(qiáng)直；停用勞拉西泮、氟哌啶醇片和苯海拉明，以減少誘發(fā)患者譫妄的藥物因素。

3.2 芬太尼致肌肉強(qiáng)直的機(jī)制及影響因素

芬太尼最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是藥物過量所致的呼吸中樞抑制；此外，該藥物也可引起胸、腹壁肌肉強(qiáng)直，使患者胸廓活動受限從而繼發(fā)呼吸困難[1-2]。芬太尼引發(fā)肌肉強(qiáng)直首次報道于1953年，隨后逐漸被臨床工作者認(rèn)識，尤其是脂溶性的合成阿片類藥物（如芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等）[3]。其發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，可能與阿片引起的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的腦橋中縫核和基底節(jié)的尾狀核神經(jīng)元緊張有關(guān)；也有可能與大腦紋狀體中多巴胺水平的改變相關(guān)[4]；也有動物實(shí)驗(yàn)表明，芬太尼誘發(fā)肌肉強(qiáng)直可能是因其作用于腦橋藍(lán)斑從而激動脊髓運(yùn)動神經(jīng)元所致[5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素主要來源于藍(lán)斑，而藍(lán)斑-脊髓-去甲腎上腺素途徑在芬太尼誘導(dǎo)的肌肉強(qiáng)直中起著關(guān)鍵作用。此外，藍(lán)斑-脊髓-谷氨酸途徑和脊髓中N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體也可能介導(dǎo)了該不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。若肌肉強(qiáng)直累及胸壁則可導(dǎo)致胸廓活動受限、肺順應(yīng)性降低、殘氣量增加，影響通氣而誘發(fā)呼吸困難，產(chǎn)生高碳酸血癥和低氧血癥。

芬太尼導(dǎo)致胸、腹壁肌肉強(qiáng)直繼發(fā)呼吸困難可發(fā)生于成人、兒童和嬰幼兒[7-8]，常發(fā)生于術(shù)中麻醉[9]，與藥物滴注速率、藥物劑量、年齡（如高齡或嬰幼兒）、嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)及代謝性疾病、聯(lián)合用藥等因素有關(guān)[10]?；颊呖杀憩F(xiàn)為麻醉過程中出現(xiàn)胸、腹壁肌肉強(qiáng)直，胸廓無明顯起伏，無法達(dá)到有效通氣，氧飽和度進(jìn)行性下降，且雙肺聽診常不能聞及哮鳴音；嚴(yán)重時可導(dǎo)致輔助通氣難以實(shí)施，給患者帶來致命的危害。盡管目前文獻(xiàn)報道的該不良反應(yīng)幾乎都在靜脈給藥時發(fā)生，但也有文獻(xiàn)報道表明，即使在較低劑量（1 μg/kg）或采用較低的給藥速率（20 μg/h）時也可能發(fā)生，進(jìn)一步提示該不良反應(yīng)并非只與血漿中藥物濃度有關(guān)[11-12]。

該患者在使用芬太尼透皮貼劑期間出現(xiàn)了胸壁肌肉強(qiáng)直，可能與以下因素有關(guān)：①該患者芬太尼的用法用量為16.8 mg，q72 h，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，在這種劑量和給藥速度下出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直并非絕無可能[10-12]。②芬太尼的脂溶性較強(qiáng)，在體內(nèi)分布廣泛。該患者近6個月內(nèi)體質(zhì)量下降約7 kg，肌肉和脂肪的大量消耗可影響芬太尼在體內(nèi)的正常分布，導(dǎo)致其在血漿中的分布增多。③芬太尼經(jīng)肝臟代謝滅活，若肝功能受損可延遲其代謝和清除[13]。該患者的AST、ALT水平升高，提示其肝功能可能受損，使藥物代謝和清除減慢，導(dǎo)致藥物血藥濃度升高。④藥物相互作用也可能是導(dǎo)致該不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一。該患者聯(lián)合使用了氟哌啶醇，有研究報道芬太尼與氟哌啶醇聯(lián)用可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）[14]，典型癥狀之一便是肌肉強(qiáng)直，這可能與二者均可改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的水平有關(guān)。該患者雖然未出現(xiàn)NMS，但基于文獻(xiàn)報道，藥物相互作用誘發(fā)肌肉強(qiáng)直的可能性并不能排除。

3.3 芬太尼致肌肉強(qiáng)直繼發(fā)呼吸困難的解救措施

對于芬太尼引起的肌肉強(qiáng)直，通常采用阿片受體拮抗藥納洛酮或苯二氮類藥物進(jìn)行解救，情況緊急時需要進(jìn)行氣管插管或機(jī)械輔助通氣[11]。該患者長期應(yīng)用阿片類藥物，使用納洛酮會迅速誘發(fā)阿片戒斷癥狀，勢必增加患者痛苦，給患者及其家屬造成恐慌[15]。苯二氮類藥物具有不確定的精神激動性，不能改善患者的認(rèn)知能力，亦不能抑制患者的行為失常，尤其對于老年患者，這種作用更為突出[16]。該患者不僅存在胸壁肌肉強(qiáng)直繼發(fā)呼吸困難，而且還伴有嗜睡、譫妄等表現(xiàn)，因此使用苯二氮類藥物存在諸多不確定因素，風(fēng)險較高。對于芬太尼引起的肌肉強(qiáng)直還可通過給予肌松藥得到緩解[3]，故臨床藥師建議繼續(xù)使用原劑量的芬太尼透皮貼劑，同時聯(lián)合使用鹽酸乙哌立松片50 mg，po，tid。鹽酸乙哌立松片是一種中樞性骨骼肌松馳藥，根據(jù)藥品說明書所述，該藥可抑制大鼠丘腦間切斷引起的去大腦強(qiáng)直（γ-強(qiáng)直）和缺血性去大腦強(qiáng)直（α-強(qiáng)直），抑制刺激脊髓損傷貓脊髓后根引起的單突觸和多突觸性反射電位，可通過抑制γ-神經(jīng)元系統(tǒng)降低肌梭的靈敏度，同時還具有類鈣拮抗藥和阻滯肌肉交感神經(jīng)的作用。該患者使用乙哌立松后肌肉強(qiáng)直及呼吸困難均明顯緩解，顯示乙哌立松對芬太尼所致的胸壁肌肉強(qiáng)直有效。

3.4 該患者繼續(xù)使用芬太尼的原因及可行性

當(dāng)考慮肌肉強(qiáng)直與芬太尼有關(guān)時，后續(xù)治療通常應(yīng)首先考慮減少藥物劑量或停用。但對于該患者而言，減少芬太尼透皮貼劑的用量勢必會造成疼痛控制不佳，因此并不可行。根據(jù)歐洲姑息治療協(xié)會（EAPC）制訂的《2012年EPAC阿片類藥物治療癌痛指南》推薦，對于接受第三階梯鎮(zhèn)痛藥物治療而疼痛控制不滿意和（或）副作用不能耐受的患者，可嘗試阿片轉(zhuǎn)換[17]。阿片轉(zhuǎn)換的理論基礎(chǔ)是阿片藥物之間存在療效和副作用的不完全交叉耐受，轉(zhuǎn)換的條件是所用藥物療效與副作用之間不能實(shí)現(xiàn)最佳平衡。盡管該患者過去使用口服阿片類藥物嘔吐反應(yīng)明顯，甚至嘔吐反應(yīng)也是患者放棄繼續(xù)服藥的主要原因，但考慮到患者規(guī)律使用阿片類藥物已有一定時間，惡心、嘔吐等不良反應(yīng)可能因耐受而減輕，且阿片類藥物所致惡心、嘔吐可通過有效的預(yù)防性止吐治療得到控制，同時由于嗎啡引起肌肉強(qiáng)直的報道較芬太尼少見，因此將芬太尼透皮貼劑轉(zhuǎn)換為口服嗎啡不失為一種選擇。但本患者未進(jìn)行阿片轉(zhuǎn)換，主要基于以下幾方面考慮：①芬太尼為透皮貼劑，不僅具有可靠的鎮(zhèn)痛作用，而且所引起的便秘、惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡等不良反應(yīng)較口服嗎啡輕[18-19]；同時，該制劑每72 h僅需給藥1次，可減少大量口服鎮(zhèn)痛藥給患者造成的不良心理暗示，有利于提高其用藥依從性[20]。②有研究認(rèn)為，對于中、重度肝功能受損患者，芬太尼透皮貼劑較其他阿片類藥物更安全，是這類患者的最佳選擇[21]；對于慢性肝功能不全和肝硬化患者，仍可繼續(xù)使用低劑量的芬太尼透皮貼劑[22]。③患者在使用肌松藥及停用其他可能發(fā)生相互作用的藥物以后，胸壁肌肉強(qiáng)直有所緩解，同時疼痛控制滿意。盡管該患者未進(jìn)行阿片轉(zhuǎn)換，但在以后的治療中，仍需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 結(jié)語

雖然芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛作用確切、臨床使用相對安全，但本病例提示：對于惡性腫瘤進(jìn)展期患者，由于其病理、生理機(jī)制的復(fù)雜變化和聯(lián)合用藥的增多，可能發(fā)生罕見的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)提高警惕，密切監(jiān)測，及時識別和正確處置。

在該患者的藥物治療過程中，臨床藥師通過對患者用藥史的仔細(xì)研究和分析，及時識別了芬太尼導(dǎo)致胸壁肌肉強(qiáng)直的不良反應(yīng)；通過查閱文獻(xiàn)，結(jié)合患者具體情況，提出了個體化的用藥建議，在消除不良反應(yīng)的同時也保證了疼痛治療的有效性。這說明臨床藥師參與癌痛管理工作，可充分發(fā)揮自身在藥理學(xué)、藥物治療學(xué)等方面的優(yōu)勢，為臨床醫(yī)護(hù)人員和患者提供最佳的藥學(xué)支持，對促進(jìn)鎮(zhèn)痛藥物合理應(yīng)用、保障患者用藥安全、提高癌痛治療水平具有重要意義。

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（編輯：張?jiān)拢?/p>

Pharmaceutical Care for Muscle Stiffness Followed by Dyspnea Induced by Fentanyl Transdermal Patch

LI Xinyu，ZHU Shenyin，QIU Feng，LIU Yu（Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Opioid drugs；Fentanyl transdermal patch；Muscle stiffness；Dyspnea；Clinical pharmacist；Pharmaceutical care

R951；R735.2

A

1001-0408（2017）02-0266-04

2016-01-30

2016-11-24）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：023-89012401。E-mail：xing-yu510@163.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：023-89012401。E-mail：cnliuyv@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.34

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the effects of clinical pharmacists on the treatment for muscle stiffness followed by dyspnea induced by Fentanyl transdermal patch.METHODS：Clinical pharmacists participated in drug treatment for a patient with advanced prostate cancer complicating with severe pain.Through analyzing medication history，combined with the characteristics of pharmacological action and ADR，clinical pharmacists assisted physicians to identify and analyze the risk of muscle stiffness followed by dyspnea induced by Fentanyl transdermal patch.According to symptoms，clinical pharmacists suggested not stopping using Fentanyl transdermal patch，using muscle relaxant Eperisone hydrochloride tablets 50 mg，po，tid to relieve muscle stiffness，and stopping using Lorazepam tablets，Haloperidol tablets and Diphenhydramine hydrochloride tablets so as to reduce the risk factor of delirium.RESULTS：Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists.The chest wall muscles stiffness and dyspnea were relieved，and the pain could be controlled.The patient was discharged from the hospital with medicine on the 12th day.CONCLUSIONS：The muscle stiffness followed by dyspnea induced by Fentanyl transdermal patch is easily confused with respiratory central inhibition.Clinical pharmacists and physicians should be identify them timely and dispose it properly.