郭 皓，袁 勇，郭 立

·新進展·

Leber遺傳性視神經(jīng)病心血管并發(fā)癥的研究進展

郭 皓1，袁 勇2，郭 立3*

Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)是最典型、最常見的線粒體遺傳病之一，線粒體疾病常累及多個需高能代謝的組織和器官，尤以神經(jīng)系統(tǒng)顯著，其次也累及心肌、骨骼肌等。隨著對LHON心血管并發(fā)癥的不斷深入研究，目前相繼有關于心臟的神經(jīng)系統(tǒng)受累、心肌病變和血管病變等心血管異常的報道，LHON的不同器官組織受累和外顯發(fā)病提示，在臨床工作中對LHON患者應常規(guī)進行心血管方面檢查，同時也表明線粒體DNA突變致病的復雜性。

視神經(jīng)萎縮,遺傳性,Leber；DNA，線粒體；心血管系統(tǒng)；并發(fā)癥

郭皓，袁勇，郭立.Leber遺傳性視神經(jīng)病心血管并發(fā)癥的研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(20)：2543-2546.[www.chinagp.net]

GUO H,YUAN Y,GUO L.Research progress of cardiovascular complications of Leber′ hereditary optic neuropathy[J].Chinese General Practice，2017，20(20)：2543-2546.

Leber遺傳性視神經(jīng)病(Leber hereditary optic neuropathy，LHON，MIM535000)是最典型、最常見的線粒體遺傳病之一，也是青年男性致盲的最常見原因，主要由3個線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)原發(fā)性突變(m.11778G>A、m.3460G>A和m.14484T>C)引起。1871年，德國眼科醫(yī)生LEBER發(fā)現(xiàn)該病，并首次對其臨床癥狀進行了描述，但病因尚不清楚；1972年，ERICKSON才提出LHON可能是通過母系遺傳傳遞給后代；1988年，WALLACE首次發(fā)現(xiàn)mtDNA的點突變m.11778G>A與該病的發(fā)生相關[1]。LHON主要病理特征表現(xiàn)為在疾病的早期階段出現(xiàn)視乳頭周圍毛細血管擴張的微血管病變，之后出現(xiàn)非特異性的視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元的退化。線粒體疾病常累及多個需要高能代謝的組織和器官，尤以神經(jīng)系統(tǒng)顯著，其次也累及心肌、骨骼肌等。通常，LHON是只并發(fā)單器官的受累，偶然情況下可并發(fā)腦肌病、脊髓病、小腦共濟失調(diào)、張力障礙和心血管疾病。LEBER報道此病時曾注意到患者有心悸的主訴，懷疑患者可能并發(fā)心臟的異常。自1969年SCHNEIDER[2]首次報道LHON和預激綜合征有關以來，相繼有關于LHON并發(fā)心血管異常的報道，主要包括3個方面，即心臟神經(jīng)系統(tǒng)受累、心肌病變和血管病變。本文就LHON的心血管并發(fā)癥進行綜述。

1 心臟神經(jīng)系統(tǒng)受累

心臟神經(jīng)系統(tǒng)(即心臟傳導系統(tǒng))的主要功能是將竇房結發(fā)出的電活動傳導至整個心臟，通過電-機械興奮收縮偶聯(lián)作用使心臟收縮，并將血液泵出供給全身組織、器官。當心臟神經(jīng)系統(tǒng)受累時，心臟可出現(xiàn)傳導異常等各種心律失常。在LHON家系關于心臟傳導系統(tǒng)異常的報道中，LHON患者和母系正常親屬中均發(fā)現(xiàn)存在心臟傳導異常。LHON最常見并發(fā)癥也是最早報道的心律失常是預激綜合征，1969年，SCHNEIDER[2]首次在LHON家系中發(fā)現(xiàn)有1例女性患者和其兒子并發(fā)W-P-W型預激綜合征，而患者的兩個兄弟有LHON的臨床表現(xiàn)，但沒有心電圖的異常表現(xiàn)。除W-P-W型預激綜合征外，在LHON患者中也有并發(fā)L-G-L型預激綜合征的報道[3-4]。1987年，F(xiàn)EDERICO等[5]對兩個LHON家系的11例個體(7例患者和4例正常母系成員)進行靜息和運動心電圖檢查發(fā)現(xiàn)，1例患者并發(fā)預激綜合征，在另外6例患者并發(fā)短P-R間期綜合征、delta波、深Q波和高R波、ST段改變等心電圖異常；在4例正常母系成員中，1例既往無任何心臟病病史的15歲個體發(fā)現(xiàn)外側壁心肌梗死的心電圖改變。該結果提示，LHON患者異常心電圖的發(fā)生率較高。1985—1994年，NIKOSKELAINEN等[4,6-7]相繼報道，預激綜合征在芬蘭LHON患者及其母系親屬中較為常見，9.8%(5/51)的LHON患者并發(fā)預激綜合征，8.0%(9/112)的無癥狀母系親屬并發(fā)預激綜合征，在全部母系親屬中并發(fā)預激綜合征的比例為8.6%(14/163)，而僅1.6%的父系親屬并發(fā)預激綜合征。在m.11778G>A突變的個體中預激綜合征的發(fā)生率較高，為16.7%(5/30)，而在m.3460G>A突變及11例有其他突變的患者中未發(fā)現(xiàn)并發(fā)預激綜合征。與芬蘭家系一致，在日本LHON家系中也證實LHON患者并發(fā)預激綜合征較常見，在35個日本LHON家系中共63例母系成員，其中包括38例LHON患者和25例未發(fā)病的母系親屬。3個家系有m.3460G>A突變，28個家系有m.11778G>A突變，4個家系有m.14484T>C突變。在攜帶m.3460G>A和m.14484T>C突變家系中未發(fā)現(xiàn)并發(fā)預激綜合征，但在4個攜帶m.11778G>A突變家系中檢測出5例并發(fā)預激綜合征，包括4例LHON患者和1例母系親屬，即63例母系成員中并發(fā)預激綜合征者占8%(5/63)，在38例LHON患者中有4例(11%)并發(fā)預激綜合征[8]。雖然在芬蘭和日本LHON家系母系成員預激綜合征的發(fā)生率較高，但在其他地區(qū)的LHON患者中并發(fā)預激綜合征的情況卻較罕見。在塔斯美尼亞LHON家系的113例個體(25例患者和88例正常攜帶者)中，僅1例(0.9%)正常攜帶者心電圖表現(xiàn)出預激綜合征[9]。美國NEWMAN等[10]研究發(fā)現(xiàn)，17例攜帶m.11778G>A突變的患者均未并發(fā)預激綜合征，僅3例患者表現(xiàn)出房性心動過速、短QT間期和室性期前收縮等。ORTIZ等[11]報道，攜帶m.11778G>A突變的非裔美國人家系中同樣未發(fā)現(xiàn)并發(fā)預激綜合征，僅出現(xiàn)長QT間期的心電圖改變。英國報道的20例LHON患者中也未出現(xiàn)預激綜合征的心電圖表現(xiàn)[12]。LHON在不同人群中并發(fā)預激綜合征的發(fā)生率存在較大差異，提示母系遺傳背景有可能影響了預激綜合征的外顯。

除心律失常之外，其他的心電圖異常尚有Q-T間期延長、深Q波、高R波、ST段改變等，這些改變可能均是繼發(fā)于心肌病變。1970年，ROSE等[13]報道了兩例英國LHON患者的胸導聯(lián)和肢體導聯(lián)有深Q波、高R波改變，但是臨床和胸部X線片檢查均未獲得有心肌梗死和心肌肥厚等心臟疾病的證據(jù)。高R波在年輕人中可為正常心電圖表現(xiàn)，但深的異常Q波常見于心肌梗死、心肌肥厚，在主動脈瓣下狹窄伴有室間隔肥厚的患者中也可出現(xiàn)異常Q波。該作者考慮兩例LHON患者心電圖異常是輕微的心肌肥厚或室間隔肥厚所致，故X線片檢查未能發(fā)現(xiàn)異常。

2 并發(fā)心肌病變

早在1963年，WILSON[14]報道了1例LHON患者伴有進展性癡呆，主訴伴有活動性胸悶、氣促、胸痛、心悸，41歲時發(fā)生猝死，尸體解剖示心臟擴大、異常的心肌肥厚、冠狀動脈內(nèi)可見輕度的斑塊形成，均是心肌病的特征改變。2002年，F(xiàn)INSTERER[15]報道了攜帶m.3460G>A突變的兩個兄弟并發(fā)有左心室致密化不全(LVNC)。先證者是1例49歲的LHON患者，24歲時視力在6個月內(nèi)出現(xiàn)進行性快速下降，最終致盲；43歲時出現(xiàn)心悸，心電圖示W(wǎng)-P-W型預激綜合征；47歲時出現(xiàn)下肢肌肉痛性痙攣，肌酸激酶水平反復增高；48歲時發(fā)現(xiàn)血壓升高。臨床心臟檢查未見異常，經(jīng)胸超聲和心臟MRI檢查示左心室肌增厚、LVNC，但心臟的收縮和舒張功能正常。患者有雙側的視神經(jīng)萎縮，伴有雙上瞼下垂，下肢遠端肌力減退、腱反射消失，血乳酸水平在參考范圍，但輕微運動后，血乳酸水平明顯異常升高。上臂肱二頭肌肌電圖不確定是否存在異常，肌肉活檢電鏡顯示線粒體的形態(tài)和結構異常、脂滴數(shù)增加、氧化酶染色下降，肌肉勻漿生化檢查顯示呼吸鏈復合物Ⅰ活性下降。患者50歲的哥哥同樣也攜帶m.3460 G>A突變，有LHON的臨床表現(xiàn)，心電圖顯示有W-P-W型預激綜合征，經(jīng)胸超聲心動圖和心臟MRI也顯示有心肌肥厚和LVNC，但無并發(fā)高血壓?；颊吣赣H的兩個姐姐及表姐的女兒也有嚴重的視力下降，但未同意行進一步的神經(jīng)檢查和遺傳學檢查。據(jù)患者母親的弟弟描述，患者母親死后在尸體解剖時也發(fā)現(xiàn)了心肌肥厚?？紤]到兩例患者同時出現(xiàn)LVNC、心肌肥厚、W-P-W型預激綜合征及m.3460 G>A突變，作者認為兩例患者并發(fā)的心臟異常可能是由m.3460 G>A突變引起，并且LHON的原發(fā)性突變m.3460 G>A既可以引起心肌肥厚又可引發(fā)LVNC的原因可能有：(1)心肌的氧化代謝受損時，為維持正常的心輸出量，心肌試圖通過降低能量供應來進行代償所導致；(2)mtDNA突變直接影響心肌，并直接導致局灶性的LVNC，但過度的小梁形成只發(fā)生在心尖部乳頭肌的原因仍然無法解釋，考慮可能是心尖部的心肌在維持心輸出量的生理機制中扮演了特殊的角色。2004年，F(xiàn)INSTERER等[16]再次報道了1例并發(fā)LVNC的19歲男性LHON患者，其有典型的LHON臨床表現(xiàn)，因患者拒絕進行遺傳學檢查，無法得知患者的突變位點?；颊呒韧鶡o心血管疾病病史，心臟的臨床體征檢查和心電圖檢查未見異常，但經(jīng)胸超聲心動圖檢查提示左心室心尖部和外側壁致密化不全。因此，作者認為LHON患者在沒有并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)方面的異常時有可能并發(fā)LVNC，對LHON患者應常規(guī)進行心血管方面的檢查。

日本也有LHON并發(fā)心肌病變的報道。2003年，SORAJJA等[17]對24例已診斷為LHON的患者進行心血管檢查發(fā)現(xiàn)，11例攜帶m.3460 G>A突變的患者中有5例并發(fā)心肌肥厚，而且心肌肥厚的表型呈異質(zhì)性(3例向心性肥厚，1例非對稱性間隔部肥厚，1例遠端肥厚)，但在有m.11778G>A和m.14484T>C突變的患者中均無心肌肥厚的表現(xiàn)。然而，1例攜帶m.14484T>C突變的患者并發(fā)左心室擴大(左心室舒張末期內(nèi)徑為59 mm)。在心臟癥狀(包括心悸、暈厥、心絞痛、呼吸困難、排尿后暈厥)方面，攜帶m.11778G>A突變的患者(4/8)和m.3460G>A突變的患者(3/11)自覺有心臟癥狀的比例高于攜帶m.14484T>C突變的患者(1/5)。在異常心電圖(包括左心室肥厚、ST段異常和T波倒置)方面，攜帶m.11778G>A突變的患者(5/8)和m.3460G>A突變的患者(8/11)有異常心電圖表現(xiàn)的比例高于攜帶m.14484T>C突變的患者(1/5)。該次研究前，攜帶m.3460G>A突變的家系成員中，1例50歲時猝死，1例已被診斷為心肌肥厚，而且因病態(tài)竇房結綜合征安裝了雙腔起搏器。但24例患者靜息心電圖和腺苷激發(fā)試驗心電圖均未顯示有預激綜合征。提示在有LHON的3個原發(fā)性突變的基礎上，還有其他原因(如母系遺傳背景、繼發(fā)性突變、核基因的調(diào)控)等參與了突變對心臟不同組織(心肌、神經(jīng))累及和影響其外顯。通過上述研究，作者同樣認為應對LHON患者常規(guī)行靜息心臟超聲和心電圖檢查。

3 并發(fā)血管病變

2008年，NEMES等[18]對荷蘭19例典型LHON患者(其中5例攜帶m.3460G>A突變，5例攜帶m.11778G>A突變，9例攜帶m.14484T>C突變)和19例年齡、性別相匹配的健康對照者進行大動脈的順應性檢查，采用經(jīng)胸超聲心動圖測量主動脈直徑和血壓的比值計算動脈硬化指數(shù)。結果發(fā)現(xiàn)，LHON患者舒張期主動脈直徑為(28.4±4.1)mm，較健康對照者的(26.0±2.5)mm明顯增寬；LHON患者動脈硬化指數(shù)為(12.0±7.9)，也高于健康對照者的(5.1±2.6)，提示LHON患者動脈順應性下降、動脈硬化程度增高。有趣的是，19例LHON患者并沒有心肌肥厚、心臟擴大等并發(fā)癥。作者認為，LHON急性期視乳頭微血管病變出現(xiàn)時伴有腦脊液中蛋白量增高的現(xiàn)象，提示自身免疫性機制可能參與了LHON的發(fā)病，自身免疫性功能紊亂可能與血管硬化具有相關性。

2002年，日本學者FUJITAKE等[19]報道了1例有典型LHON和顱內(nèi)動靜脈畸形(AVM)臨床表現(xiàn)的18歲男性患者。該患者既往體健，其父母體健且為非近親結婚，兄、姐均健康。9歲時，患者突然出現(xiàn)嚴重的頭痛和惡心、嘔吐，入院時嗜睡、雙眼向內(nèi)偏斜，左側肢體偏癱及偏身共濟失調(diào)，顱腦CT結果提示右側丘腦和腦室出血，血管造影可見位于右后丘腦到中腦的動靜脈交通支來自后丘腦穿通動脈。18歲時，出現(xiàn)左眼視力下降，8個月后出現(xiàn)右眼視力下降。mtDNA全序列的分析證實攜帶m.11778G>A突變，使用SfaNI限制性內(nèi)切酶通過聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法進行檢測發(fā)現(xiàn)，該突變是同質(zhì)性的。作者認為使用MRI或CT對已報道的LHON家系進行顱內(nèi)AVM檢查的研究很有價值。

2002年，HUOPONEN等[20]報道1個攜帶異質(zhì)性m.3460G>A突變的LHON家系，先證者在20歲時曾出現(xiàn)一過性的血壓增高〔190/95 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕，伴隨視盤腫脹，誤診為高血壓性視網(wǎng)膜病。同年，F(xiàn)INSTERER[15]也報道了1例攜帶m.3460G>A突變的LHON患者，其在48歲時并發(fā)高血壓，心電圖提示有預激綜合征，經(jīng)胸超聲心動圖和心臟MRI顯示心肌肥厚和LVNC。2004年，孫艷紅等[21]報道的3個攜帶m.14484T>C突變的LHON家系中，有3例患者并發(fā)高血壓。同樣，筆者在1個母系遺傳性高血壓家系中發(fā)現(xiàn)了攜帶LHON原發(fā)性m.14484T>C突變，然而該家系所有母系成員中均未出現(xiàn)任何視力問題，但56%的成員有高血壓，進一步功能分析提示，該突變致線粒體呼吸率和線粒體膜電勢顯著下降，活性氧自由基和線粒體質(zhì)量水平增高，顯示了LHON原發(fā)性突變致病的復雜性[22]。

上述研究表明，LHON患者發(fā)生心血管并發(fā)癥較為常見。對在眼科就診的LHON患者應常規(guī)行靜息心電圖、心臟超聲和脈搏波傳導速度(PWV)、動態(tài)動脈硬化指數(shù)(AASI)等檢查。隨著對LHON心血管并發(fā)癥的不斷深入研究，將能闡明mtDNA的致病性突變、mtDNA單倍型類群、核基因、環(huán)境因素和表觀遺傳等因素對引起LHON的不同器官組織受累和外顯發(fā)病的原因和發(fā)病機制，對該病的預防和控制將具有十分重要的意義。

本文文獻檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，檢索表達式：(cardiac* OR heart OR blood vessel OR artery OR vein OR myocardium OR electrocardiograph* OR hypertension) AND Leber′s hereditary optic neuropathy、(心* OR 血管 OR 血壓)AND Leber遺傳性視神經(jīng)病變，時間限定為建庫至2016年10月。

作者貢獻：郭皓、袁勇進行文獻收集、整理，并撰寫論文；郭立對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Research Progress of Cardiovascular Complications of Leber′ Hereditary Optic Neuropathy

GUOHao1,YUANYong2,GUOLi3*

1.DepartmentofCardiology,CalmetteInternationalHospital,KunmingMedicalUniversity,Kunming650011,China2.DepartmentofEmergencySurgery,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China3.DepartmentofRadiology,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China

*Correspondingauthor：GUOLi,Associatechiefphysician;E-mail：guolidoc@163.com

Leber′ hereditary optic neuropathy (LHON) is one of the most typical and common mitochondrial hereditary diseases.Mitochondrial diseases often affect multiple tissues and organs needing high-energy metabolism,especially the nervous system,then the cardiac muscle,skeletal muscle and so on.With the constantly intensive studies on cardiovascular complications of LHON,there have been related reports on the cardiovascular abnormalities such as affection of the nervous system of heart,myocardial lesions and vascular lesions.The affection of different organ and tissue and the diverse phenotypes of LHON suggest that we should conduct cardiovascular examination to patients with LHON,and at the same time indicate the complexity of mitochondrial DNA mutations.

Optic atrophy，hereditary,Leber;DNA，mitochondrial;Cardiovascular system;Complication

國家自然科學基金資助項目(81360023)；云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學應用基礎研究聯(lián)合專項資金項目(2012FB107)

R 774.63

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.20.025

2016-12-15；

2017-03-10)

1.650011云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學附屬甘美醫(yī)院心內(nèi)科

2.650101云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院急診外科

3.650101云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院放射科

*通信作者：郭立，副主任醫(yī)師；E-mail：guolidoc@163.com

注：郭皓現(xiàn)工作單位為昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科