李華南，張海明，顧兵，原琴琴，閔友江

針刺促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)的機制及相關(guān)信號通路的作用①

李華南1，張海明1，顧兵2，原琴琴2，閔友江1

本文介紹針刺促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)的主要生物學(xué)機制，包括抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，減輕神經(jīng)病理性疼痛，增加神經(jīng)營養(yǎng)活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生存/凋亡基因和神經(jīng)再生信號通路。

脊髓損傷；針刺；神經(jīng)功能；氧化應(yīng)激；神經(jīng)病理性疼痛；凋亡；信號通路；綜述

[本文著錄格式]李華南，張海明，顧兵，等.針刺促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)的機制及相關(guān)信號通路的作用[J].中國康復(fù)理論與實踐,2017,23(6):641-644.

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脊髓損傷后出現(xiàn)運動、感覺等神經(jīng)功能障礙，重者甚至危及生命。原發(fā)性脊髓損傷后數(shù)小時到數(shù)天內(nèi)將啟動一系列細(xì)胞和分子水平的生化級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致組織缺血、細(xì)胞死亡、軸突脫髓鞘以及膠質(zhì)瘢痕形成等繼發(fā)性損傷，從而進(jìn)一步損害殘存的神經(jīng)功能。大多數(shù)脊髓損傷患者發(fā)生多種并發(fā)癥，如膀胱和腸道功能障礙、慢性疼痛、自主神經(jīng)功能障礙等。脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)一直是脊柱外科和神經(jīng)科學(xué)研究的熱點和難點。針刺作為傳統(tǒng)康復(fù)手段，具有操作方便、經(jīng)濟(jì)安全、效果明顯等優(yōu)點，對有效防治各類并發(fā)癥、促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)、提高患者臨床療效和生活質(zhì)量有重要作用[1-2]。本文就針刺促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)的機制研究進(jìn)行綜述，以期為臨床針刺治療脊髓損傷提供理論指導(dǎo)。

1 針刺治療脊髓損傷的研究概況

1.1 祖國醫(yī)學(xué)對脊髓損傷的認(rèn)識

脊髓損傷在祖國醫(yī)學(xué)中大致屬“體惰”“痿證”等范疇，相關(guān)記載最早見于《內(nèi)經(jīng)》[3]。如《靈樞?寒熱病》曰：“若有所惰墜，四肢懈惰不收，名曰體惰”，而《素問?痿論篇》中描述的五藏致痿與神經(jīng)受損所致機體功能失調(diào)的癥狀類似。明?趙獻(xiàn)可《醫(yī)貫?中風(fēng)論》[4]中“又有一等人，身半以上俱無恙如平人，身半以下，軟弱麻痹，小便或澀或自遺”，與脊髓損傷后下肢或四肢肌肉松弛、萎縮無力、自主運動消失或減弱等癥狀相似?！峨y經(jīng)?二十八難》[5]云：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦”，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)脊髓的解剖相同?！端貑?骨空論篇》曰：“督脈為病，脊強反折”，督脈受損主要表現(xiàn)為腰脊強痛、頭重頭痛和神志病，與脊髓生理病理功能相似?！端貑?繆刺論》云：“人有所惰墜，惡血留內(nèi)而不去”，瘀血阻滯督脈致氣機不暢，血不養(yǎng)筋，四肢不用。督脈為陽脈之海，調(diào)節(jié)全身陽經(jīng)經(jīng)氣，久則腎陽不足，故總體治療當(dāng)以疏通督脈、溫腎壯陽、活血化瘀為上。

1.2 臨床治療概況

針刺刺激人體相關(guān)腧穴，激發(fā)經(jīng)絡(luò)之氣，協(xié)調(diào)陰陽，激發(fā)人體自身潛力，發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用。針刺治療痿蹩源遠(yuǎn)流長。《靈樞?熱病論》載：“偏枯……巨針取之，益其不足，損其有余，乃可復(fù)邊”?！端貑?痿論》言“治痿獨取陽明”，針刺治療脊髓損傷取穴以督脈配合夾脊和足陽明經(jīng)為主。隨著后世醫(yī)家的不斷實踐，針刺療法在治療脊髓原發(fā)性損傷和防治繼發(fā)性損傷上療效逐漸得到公認(rèn)。大量研究表明，針刺不僅可改善患者肢體功能和減輕肌肉痙攣，而且在治療神經(jīng)源性膀胱[6]、腸功能紊亂及神經(jīng)性疼痛[7]等脊髓損傷常見并發(fā)癥和整體康復(fù)上有顯著的優(yōu)勢[8-9]。有研究利用電針結(jié)合間歇性導(dǎo)尿方法治療脊髓損傷后尿潴留，臨床證明可有效減少殘余尿量，增加排尿量，調(diào)節(jié)膀胱功能的平衡[10]。

2 針刺促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)的機制

針刺可疏經(jīng)活絡(luò)，調(diào)節(jié)臟腑氣血平衡，促進(jìn)神經(jīng)再生和功能恢復(fù)，明顯提高脊髓損傷患者的生活質(zhì)量，有效減少并發(fā)癥[11]。

2.1 抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激

脊髓損傷包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性損傷是在脊髓損傷基礎(chǔ)上出現(xiàn)的缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、水腫等一系列組織反應(yīng)，是可逆的。積極治療以保護(hù)殘存神經(jīng)細(xì)胞是神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵。

脊髓損傷后激活核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear factor kappa B,NF-κB)，釋放大量促炎因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(Interleukine-1 beta, IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)，加重脊髓繼發(fā)性損害，導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡。針刺可有效抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化，減輕自由基的氧化應(yīng)激和興奮性氨基酸毒性，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少一氧化氮和自由基，改善脊髓微環(huán)境[12-15]。

氧化應(yīng)激是繼發(fā)性脊髓損傷發(fā)生的重要機制之一，氧化/抗氧化酶系統(tǒng)在氧化應(yīng)激機制中發(fā)揮重要作用。脂質(zhì)過氧化可以通過影響軸突的髓鞘、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞膜而影響神經(jīng)的傳導(dǎo)。電針心腧、脾腧，能提高急性脊髓損傷模型大鼠超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)活性及降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量，從而降低自由基的損害，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，對損傷脊髓的修復(fù)有積極的治療作用[16]。Juarez Becerril等[17]報道，針刺命門穴可調(diào)節(jié)抗氧化酶和呼吸酶的活性，減少氧化應(yīng)激，促進(jìn)運動功能的恢復(fù)，同時可保存脊髓組織的完整性。

綜上，針刺通過調(diào)節(jié)損傷組織的炎性反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激和自由基損傷，促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

2.2 減輕神經(jīng)病理性疼痛

明?薛己《正體類要》[18]言：“肢體損于外，則氣血傷于內(nèi)，營衛(wèi)有所不貫，臟腑由之不和”。督脈受損，臟腑氣血痹阻，不通則痛，久則腎陽虛衰，肢體失去溫煦出現(xiàn)痹痛難除。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以手術(shù)和藥物等手段為主治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛療效和預(yù)后較差[19]，而且會引起明顯的副作用。中醫(yī)針刺可明顯減輕神經(jīng)病理性疼痛，提高臨床療效[20-23]，是一個潛在的具有臨床意義的輔助治療疼痛策略。

耳針療法可調(diào)制慢性脊髓損傷患者神經(jīng)性疼痛[22]。由于肌肉運動不協(xié)調(diào)是產(chǎn)生疼痛的重要原因，而針刺“得氣”使神經(jīng)細(xì)胞間聯(lián)絡(luò)暢通，提高肌肉運動協(xié)同性，進(jìn)而達(dá)到減輕乃至消除疼痛的目的[23]。針刺可通過一定時間內(nèi)持續(xù)性機械刺激方式影響疼痛相關(guān)受體及其信號傳導(dǎo)通路，主要包括阿片肽、5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸、腺苷等。通過調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)，激活Ⅱ型和Ⅲ型肌肉傳入神經(jīng)纖維或Aδ纖維，釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)激素，阻斷疼痛閘門[24]。

ATP與P2X4受體結(jié)合激活小膠質(zhì)細(xì)胞，通過P2X4受體和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(P2X4 receptor/brain-derived neurotrophic factor,P2X4R/BDNF)信號通路使小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生疼痛信息聯(lián)系，進(jìn)而出現(xiàn)疼痛。針刺鎮(zhèn)痛的部分機制是通過下調(diào)脊髓P2X3和P2X4受體的表達(dá)，抑制干擾素-γ的釋放，降低脊髓細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated proteinhnase l/2, ERK)1/2中P2X3受體的表達(dá)[25-26]；或通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)激活，阻止ERK1/2-COX-2和ERK1/2-CREB-NK-1信號通路激活，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[27-28]。

2.3 增加神經(jīng)營養(yǎng)活性物質(zhì)

受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性且可以再生，再生的速度和強度依賴于神經(jīng)營養(yǎng)因子。脊髓損傷后改善神經(jīng)再生的微環(huán)境，增加神經(jīng)營養(yǎng)因子，有利于神經(jīng)損傷修復(fù)[29]。

BDNF和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(neurotrophin-3,NT-3)通過受體結(jié)合(BDNF與TrkB，NT-3與TrkC)啟動如Ras-絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(phosphatei-dylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase,PI3K/Akt)途徑而發(fā)揮保護(hù)作用，提高機體內(nèi)源性BDNF、NT-3的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。針刺大椎、命門或水道、關(guān)元可上調(diào)脊髓損傷大鼠脊髓組織BDNF、NT-3的表達(dá)，提高脊髓損傷大鼠膀胱平滑肌的興奮性，并影響TrkB受體的表達(dá)，消除尿潴留[30-31]。

膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族，是對運動神經(jīng)元最有效的神經(jīng)營養(yǎng)因子。GDNF不僅可改善受損部位的微環(huán)境，還可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能恢復(fù)，強烈對抗神經(jīng)系統(tǒng)損傷。而電針可以增加乙酰膽堿酯酶的活性，上調(diào)GDNF mRNA的表達(dá)，促進(jìn)脊髓前角運動神經(jīng)元功能的恢復(fù)[32]。

針刺還可通過減少抑制神經(jīng)生長的不利因素，改善再生微環(huán)境，促進(jìn)軸突再生，重建神經(jīng)功能。如生長相關(guān)蛋白-43 (growth associated protein-43,GAP-43)與神經(jīng)元發(fā)育密切相關(guān)；而軸突生長抑制劑-A(Neurite outgrowth inhibitor-A,Nogo-A)蛋白則為抑制軸突再生神經(jīng)因子。督脈電針上調(diào)GAP-43 mRNA和抑制Nogo-A的表達(dá)，增加脊髓組織中神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)表達(dá)，促進(jìn)軸突再生及突觸重建，運動功能恢復(fù)優(yōu)于減重步行訓(xùn)練[33-35]。p75神經(jīng)營養(yǎng)素受體(p75 neurotrophin receptor,p75NTR)是NGF受體/TNF超家族中的一員，是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中重要的遞質(zhì)。p75NTR與其配體結(jié)合后，激活JNK信號級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。督脈電針則可顯著下調(diào)脊髓損傷后各時間點受損局部升高的p75NTR蛋白表達(dá)，保護(hù)受損脊髓[36]。

3 相關(guān)的信號通路

脊髓損傷后出現(xiàn)的繼發(fā)性損傷(炎癥、細(xì)胞凋亡、脫髓鞘等)以及神經(jīng)再生(細(xì)胞的增殖、分化等)過程為數(shù)條神經(jīng)再生相關(guān)信號通路相互作用的結(jié)果。有效干預(yù)這些信號通路，抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)再生和功能恢復(fù)是可能的治療策略[37]。目前明確與針刺治療脊髓損傷后神經(jīng)再生相關(guān)的信號通路主要有細(xì)胞凋亡信號通路和MAPK信號通路等。

3.1 細(xì)胞凋亡信號通路

脊髓損傷后細(xì)胞凋亡造成脊髓神經(jīng)傳導(dǎo)通路中斷，是脊髓損傷后繼發(fā)性損傷重要的病理生理機制。抑制細(xì)胞凋亡信號通路可以有效降低脊髓損傷后細(xì)胞凋亡，阻止或減少繼發(fā)性損害、促進(jìn)神經(jīng)再生和保護(hù)尚存神經(jīng)。一般認(rèn)為細(xì)胞凋亡存在三條主要通路：線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路和死亡受體通路。各通路間相互聯(lián)系，傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，激活靶分子而產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。針刺通過調(diào)控上述三條信號通路，阻斷神經(jīng)細(xì)胞的程序性凋亡過程，使原發(fā)損傷中幸存細(xì)胞繼續(xù)存活，控制脊髓損傷的繼發(fā)性損傷。

針刺秩邊與水道穴可抑制促凋亡因子Bax、Bad的表達(dá)，促進(jìn)抑凋亡因子Bcl-2的表達(dá)[38]，或下調(diào)死亡受體Fas、1型腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor 1,TNFR1)表達(dá)而抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，修復(fù)脊髓損傷[39]。

細(xì)胞受損時線粒體膜的繼發(fā)性損壞釋放Caspase和細(xì)胞色素C(cytochrome C,Cyt C)激活細(xì)胞死亡程序。半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的激活是細(xì)胞凋亡的標(biāo)志，抑制Caspase-3的活性就可以減少細(xì)胞凋亡。相關(guān)實驗表明，針刺可上調(diào)脊髓和血清TNF-α含量，顯著增加p-Akt及磷酸化ERK(phosphorylated ERK l/2,p-ERK1/2)的表達(dá)，下調(diào)Cyt C和Caspase-3的表達(dá)，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白肌醇酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)的蛋白表達(dá)水平，升高抗凋亡因子，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細(xì)胞凋亡，減輕繼發(fā)性損傷，促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)[40-43]。

3.2 MAPK信號通路

MAPK是哺乳動物體內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，參與調(diào)控生物體內(nèi)多種細(xì)胞應(yīng)答和生理、病理過程，包括細(xì)胞的生長、增殖和分化。MAPK家族的成員包括ERK、JNK、p38等，由上游的各種蛋白激酶激活，將細(xì)胞外的各種刺激經(jīng)過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、翻譯水平而傳遞到細(xì)胞內(nèi)。MAPK信號通路的激活可能是各種致脊髓損傷病變因素的共同通路，抑制該通路激活為治療脊髓損傷的有效途徑。針刺抑制脊髓損傷后PI3K/Akt、p38MAPK/ERK信號通路的激活，下調(diào)Bax蛋白表達(dá)，上調(diào)Bcl-2抑制線粒體凋亡途徑，減輕神經(jīng)性疼痛[44-46]。

4 小結(jié)

針刺療法對脊髓損傷的治療作用已經(jīng)得到大量臨床實踐證明。針刺治療脊髓損傷的機制是由一個多系統(tǒng)參與的復(fù)雜過程，許多證據(jù)表明針刺可通過減少炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，改善再生微環(huán)境等，有效促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。探討針刺治療脊髓損傷的機制，發(fā)揮中醫(yī)針灸治療的優(yōu)勢，解除脊髓損傷患者的痛苦，是臨床醫(yī)生和科研工作者今后的重要課題。隨著神經(jīng)生理學(xué)研究進(jìn)展和分子生物學(xué)技術(shù)不斷提高，針刺治療脊髓損傷的作用機制將會得到進(jìn)一步深入研究。

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Mechanism of Acupuncture for Recovery of Neurological Function after Spinal Cord Injury and Role of Related Signal Pathway(review)

LI Hua-nan1,ZHANG Hai-ming1,GU Bing2,YUAN Qin-qin2,MIN You-jiang1
1.Department of Trauma Orthopedics,the Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang,Jiangxi 330006,China;2.School of Pharmacy,Jiangxi Science&Technology Normal University,Nanchang,Jiangxi 330013,China

LI Hua-nan.E-mail:bguemory@msn.com

This article introduced the main biological mechanisms of acupuncture promoting nerve function recovery after spinal cord injury,which include inhibition of inflammation and oxidative stress,alleviation of neuropathic pain,increase of neurotrophic active substance,regulation of cell survival/apoptosis gene and neural regeneration pathway.

spinal cord injury;acupuncture;nerve function;oxidative stress;neuropathic pain;apoptosis;signal pathway;review

R651.2

A

1006-9771(2017)06-0641-04

2016-11-21

2017-01-11)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.06.004

1.國家自然科學(xué)基金項目(No.30960448;No.81360562)；2.江西省自然科學(xué)基金項目(No.20142BAB205023)。

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，江西南昌市330006；2.江西科技師范大學(xué)藥學(xué)院，江西南昌市330013。作者簡介：李華南(1974-)，女，漢族，江西南昌市人，博士，主任中醫(yī)師，副教授，主要研究方向：中醫(yī)骨傷臨床、教學(xué)及科研。E-mai:bguemory@msn.com。