曹園園，張文銳，張 杰（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長春 130021）

雷莫蘆單抗在腫瘤分子靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展

曹園園＊，張文銳，張 杰#（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長春 130021）

目的：了解雷莫蘆單抗在腫瘤分子靶向治療中的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對雷莫蘆單抗的作用機制、藥動學(xué)特征、臨床研究、不良反應(yīng)等進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：雷莫蘆單抗是一種全人源化免疫球蛋白1單克隆抗體，可特異性地與血管內(nèi)皮生長因子受體2結(jié)合后誘導(dǎo)其構(gòu)象和空間位阻變化，干擾其與配體結(jié)合，抑制新生血管的形成，阻斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。雷莫蘆單抗藥動學(xué)特征符合非線性藥動學(xué)特點，且消除機制存在飽和現(xiàn)象。目前，已開展雷莫蘆單抗用于非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胃-食管結(jié)合部腺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、原發(fā)性肝癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、卵巢上皮性腫瘤、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、黑色素瘤、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膀胱上皮癌、膽管癌和胰腺癌等腫瘤的臨床研究。雷莫蘆單抗的不良反應(yīng)在可耐受范圍內(nèi)。

雷莫蘆單抗；血管內(nèi)皮生長因子；肺癌；胃癌；腎細(xì)胞癌；臨床試驗

雷莫蘆單抗（Ramucirumab）是一種新型的單克隆抗體，可與血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）特異性結(jié)合并阻滯其活化，抑制腫瘤血管生成[1]。目前，雷莫蘆單抗已被美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于胃癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRCs）的二線治療。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就雷莫蘆單抗的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 作用機制

雷莫蘆單抗是全人源化免疫球蛋白G（IgG）1單克隆抗體[2]，是由2條重鏈和2條輕鏈組成的多肽分子[3]。雷莫蘆單抗可特異性結(jié)合VEGFR-2胞外結(jié)構(gòu)域，并阻斷VEGFR-2及其配體間的相互作用。其中，VEGFR-2是介導(dǎo)和調(diào)節(jié)下游配體VEGFR-A的主要受體。雷莫蘆單抗與VEGFR-2結(jié)合親和力強，約為與天然配體VEGFR-A結(jié)合力的8倍。雷莫蘆單抗與VEGFR-2結(jié)合后誘導(dǎo)其構(gòu)象和空間位阻變化，以干擾其與配體結(jié)合[4]，抑制新生血管生成，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

2 藥動學(xué)特征

雷莫蘆單抗藥動學(xué)特征符合非線性藥動學(xué)特征，隨著其劑量和給藥次數(shù)的增加，其清除率減小。Spratlin JL等[2]的研究納入37例晚期實體腫瘤患者，分別給予雷莫蘆單抗2、4、6、8、10、13、16 mg/kg，ivgtt，每周1次，給藥4周后停藥2周，觀察藥物的體內(nèi)清除情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗的給藥劑量從2 mg/kg增至8 mg/kg時，其清除率呈增加趨勢；但給藥劑量進(jìn)一步增加時，其清除率不再明顯變化。單次給予雷莫蘆單抗8、10 mg/kg時，其半衰期（t1/2）分別為（123.0±34.9）、（110.1±30.4）h，多次給藥的t1/2分別為（318.0±140.0）、（205.2±61.3）h。雷莫蘆單抗在體內(nèi)的清除存在飽和現(xiàn)象。雷莫蘆單抗的目標(biāo)谷濃度約為20 μg/mL，給藥6 mg/kg（每周1次）、8 mg/kg（每2周1次）、10 mg/kg（每3周1次）均能維持該目標(biāo)谷濃度。

3 臨床研究

3.1 治療肺癌

REVEL試驗[5]是一項國際性的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評價多西他賽單用以及聯(lián)用雷莫蘆單抗的有效性與安全性。該研究共納入1 253例接受鉑類藥物一線治療失敗的肺癌患者并隨機分組。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽給藥方案能明顯提高轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的生存獲益，中位生存期（mOS）分別為10.5、9.1個月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為4.5、3.0個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、疲勞、白細(xì)胞減少和高血壓等，但兩組患者間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

Robert C等[6]的Ⅱ臨床試驗納入140例肺癌患者，隨機分為培美曲塞+卡鉑（或順鉑）組（對照組）和雷莫蘆單抗（10 mg/kg）+培美曲塞+卡鉑（或順鉑）組（雷莫蘆單抗組），每3周給藥1次，治療4～6個周期。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗組和對照組患者PFS分別為7.2、5.6個月，疾病控制率（DCR）分別為85.5%、70.4%（P＜0.05）；治療過程中未出現(xiàn)新的或產(chǎn)重的不良反應(yīng)?？梢?，雷莫蘆單抗對肺癌有一定的療效。

Camidge DR等[7]的單臂、開放、Ⅱ期臨床試驗旨在評價雷莫蘆單抗+紫杉醇+卡鉑一線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC的有效性和安全性。研究納入的42例患者接受6個月治療后的PFS為59.0%，客觀緩解率（ORR）為55.0%，且未發(fā)生治療相關(guān)的死亡。可見，該治療方案具有較高的有效性和安全性。

3.2 治療胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌

REGARD試驗[8]為一項國際性的隨機、多中心、安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究，共納入355例接受過一線鉑類藥物或氟尿嘧啶化療失敗的晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。將患者隨機分組后分別給予雷莫蘆單抗（8 mg/kg，ivgtt，每2周1次）或安慰劑。研究顯示，雷莫蘆單抗組和安慰劑組患者的mPFS分別為2.1、1.3個月，OS分別為5.2、3.8個月；研究過程中的不良反應(yīng)為高血壓，發(fā)生率為8%。在針對女性患者和北美患者的亞組研究中，雷莫蘆單抗對患者OS的影響缺乏持續(xù)作用。因此，F(xiàn)DA建議采用RAINBOW試驗[9]作為輔助研究以證明雷莫蘆單抗的療效[10]。

RAINBOW試驗[9]為一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究，用以評價治療失敗的轉(zhuǎn)移性或無法切除的晚期胃癌患者給予紫杉醇單用以及聯(lián)用雷莫蘆單抗的安全性和有效性。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇組患者OS較紫杉醇單用組明顯延長，分別為9.6、7.4個月；ORR分別為28%、16%；PFS分別為4.4、2.9個月。因此，雷莫蘆單抗成為治療晚期胃癌的第一個抗血管生成藥物。其亞組分析顯示，雷莫蘆單抗對日本晚期胃癌患者的PFS和ORR改善更為顯著，且OS也明顯增加，未出現(xiàn)停藥后反應(yīng)。

Yoon HH等[11]開展的一項多中心、隨機、雙盲、Ⅱ期臨床研究，旨在比較一線化療方案亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑（FOLFOX）方案單用及聯(lián)用雷莫蘆單抗治療食管癌或胃腺癌患者的安全性和有效性。結(jié)果顯示，聯(lián)用方案對患者mPFS、mOS和RR無明顯影響，但DCR顯著增加。進(jìn)一步的亞組分析表明，胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者比單純食管癌患者的生存獲益率更高。雷莫蘆單抗治療胃癌和食管癌的療效值得深入研究。

3.3 治療轉(zhuǎn)移性CRCs（mCRCs）

RAISE試驗[12]為一項Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗聯(lián)合亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+伊立替康（FOLFIRI）可用于治療貝伐單抗、奧沙利鉑和氟嘧啶類藥物化療失敗的mCRCs。該研究納入1 072例患者并隨機分組，結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合給藥組患者的OS、PFS較安慰劑組明顯延長13.3、5.7個月，患者病死率降低16%，研究過程中的不良反應(yīng)（≥3級）為中性粒細(xì)胞減少（38.4%）、高血壓（11.2%）和腹瀉（10.8%）等。

Garciacarbonero R等[13]開展了一項單臂Ⅱ期臨床研究，旨在評價雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFOX-6化療方案用于mCRCs患者的一線治療。研究樣本的納入標(biāo)準(zhǔn)為身體狀態(tài)、器官功能良好且未接受過因其他轉(zhuǎn)移性疾病化療的mCRCs患者。共納入48例mCRCs患者，給予雷莫蘆單抗8 mg/kg，ivgtt，每2周1次。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合化療組患者的mPFS為11.5個月，mOS為20.4個月，ORR和DCR分別為58.3%、93.8%，最常見的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少（3級：33.3%；4級：8.3%）、高血壓（3級：16.7%）和神經(jīng)性病變（3級：12.5%）。雷莫蘆單抗具有較高的安全性和耐受性，且未出現(xiàn)停藥后的不良反應(yīng)，較之其他VEGF靶向藥物（如貝伐單抗）治療后會引發(fā)多種嚴(yán)重的不良反應(yīng)、影響患者的生活質(zhì)量和后續(xù)治療雷莫蘆單抗優(yōu)勢明顯。

3.4 治療原發(fā)性肝癌（HCC）

Zhu AX等[14]開展了一項單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究，旨在評價雷莫蘆單抗單藥用于一線治療HCC的安全性和有效性。研究納入42例HCC患者接受雷莫蘆單抗治療，結(jié)果主要終點OS為12個月，次要終點PFS為4個月，DCR和ORR分別為69.0%、9.5%；肝功能分級（Child-Pugh）B級肝硬化患者的mOS（18.0個月）遠(yuǎn)大于Child-Pugh A級肝硬化患者（4.4個月）。不同分級患者mOS的差異原因尚不清楚。雷莫蘆單抗單藥治療HCC具有明顯的安全性和有效性，值得進(jìn)一步深入研究。

REACH試驗[15]為一項Ⅲ期臨床研究，旨在評價雷莫蘆單抗用于接受過一線化療藥物索拉非尼的HCC患者的安全性和有效性。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗組和安慰劑組患者OS分別為9.2、7.6個月（P＞0.05）。進(jìn)一步的亞組研究顯示，甲胎蛋白（AFP）含量≥400 ng/mL的患者的mOS較其他患者延長7.8個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。基于上述研究結(jié)果開展的一項Ⅲ期臨床研究評價了雷莫蘆單抗對AFP含量升高的HCC患者的安全性和有效性，結(jié)果顯示伴有AFP含量升高的Child-Pugh A級肝硬化患者應(yīng)用雷莫蘆單抗治療將獲得最大的生存獲益[16]。

3.5 治療腎細(xì)胞癌（RCC）

Garcia JA等[17]開展了一項單臂Ⅱ期臨床研究，旨在評價接受酪氨酸酶抑制劑治療后疾病進(jìn)展或難以耐受其毒性的轉(zhuǎn)移性RCC（mRCC）患者使用雷莫蘆單抗的安全性和有效性。該研究納入39例mRCC患者，給予雷莫蘆單抗8 mg/kg，ivgtt，每2周1次，治療12周后，患者的DCR為64.1%，ORR、mPFS、mOS分別為5.1%、7.1、24.8個月；不良反應(yīng)（≥3級）發(fā)生率≥5%，包括高血壓（7.7%）和蛋白尿（5.1%）。血管生成相關(guān)途徑在mRCC發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，雷莫蘆單抗作為VEGF-2特異性抑制劑，成為治療mRCC的重要輔助手段。VEGF靶向抑制劑貝伐單抗聯(lián)合干擾素α可增強療效引用文獻(xiàn)，故雷莫蘆單抗與其他藥物聯(lián)用以增強抗腫瘤效果可作為今后的研究方向。

3.6 治療乳腺癌

ROSE/TRIO-12試驗[18]為一項隨機、安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究，該研究納入1 144例人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性、無法手術(shù)切除的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在評價一線化療方案雷莫蘆單抗+多西他賽的有效性和安全性?；颊唠S機分組后分別給予雷莫蘆單抗（8 mg/kg）+多西他賽和多西他賽單藥治療，均為每3周給藥1次。結(jié)果顯示，聯(lián)用組和單藥組的主要終點mPFS分別為9.5、8.2個月，次要終點OS分別為27.3、27.2個月（P＞0.05）；聯(lián)用組患者的中位腫瘤進(jìn)展時間較單藥組明顯延長，分別為9.7、8.2個月，且ORR和DCR均明顯高于單藥組，顯示出聯(lián)用組給藥方案的明顯優(yōu)勢。

3.7 治療卵巢上皮性腫瘤

Penson RT等[19]的研究將雷莫蘆單抗用于治療鉑類藥物化療失敗的持續(xù)或復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的Ⅱ期臨床試驗，主要終點為6個月無進(jìn)展生存率（PFS-6）和連續(xù)2次以上有效率。納入的60例患者的PFS-6為25%，部分緩解（PR）率為5%，疾病穩(wěn)定（SD）率為56.7%，疾病進(jìn)展（PD）率為33.3%。

3.8 治療其他惡性腫瘤

Hussain M等[20]開展的一項隨機、Ⅱ期臨床研究，旨在評價對接受多西他賽化療后出現(xiàn)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，給予雷莫蘆單抗+米托蒽醌+潑尼松龍或米托蒽醌+潑尼松龍治療的安全性和有效性。納入的66例患者中雷莫蘆單抗聯(lián)合組患者的mPFS為6.7個月，mOS為13個月；不良反應(yīng)（3級）為左心室功能不全（8%），這可能和聯(lián)用米托蒽醌有關(guān)，需要進(jìn)一步的試驗加以證實。

Carvajal RD等[21]開展的一項隨機、Ⅱ期臨床研究，旨在評價雷莫蘆單抗+達(dá)卡巴嗪或達(dá)卡巴嗪單用治療第四階段黑色素瘤患者的安全性和有效性。研究共納入患者102例，隨機分組后，聯(lián)用組患者mPFS為2.5個月，PR率和SD率為4%、48%；單用組患者mPFS為1.6個月，PR率和SD率為4%、38%。盡管雷莫蘆單抗聯(lián)用組的療效稍優(yōu)于達(dá)卡巴嗪單用組，但并沒有獲得理想的效果。

目前，關(guān)于雷莫蘆單抗分子靶向治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膀胱上皮癌、膽管癌和胰腺癌等多種腫瘤的臨床研究正在進(jìn)行中[22-23]。

4 不良反應(yīng)

研究表明，與其他抗血管生成藥物相比，雷莫蘆單抗在目標(biāo)患者人群中的不良反應(yīng)是可被接受的[9，24]。雷莫蘆單抗常見的不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、惡心、高血壓、白細(xì)胞減少、貧血、過敏反應(yīng)、感覺神經(jīng)病變、呼吸困難、氣胸、蛋白尿、咳血、出血、厭食、胃腸道穿孔、便秘和腹瀉等；罕見的不良反應(yīng)為動脈栓塞（REGARD試驗[9]中動脈栓塞的發(fā)生率為1.7%，其中包括腦卒中和心肌梗死）和腹水，發(fā)生率＜5%。其中，最常見的不良反應(yīng)為高血壓（3級：8%），但均可耐受，不會因其發(fā)生而導(dǎo)致治療中斷。對于存在高血壓的患者，應(yīng)在治療前積極控制血壓，并在治療過程中對血壓進(jìn)行定期監(jiān)測。

5 結(jié)語

雷莫蘆單抗是一種全人源化IgG1單克隆抗體，可特異性地與VEGFR-2結(jié)合后誘導(dǎo)其構(gòu)象和空間位阻變化，干擾其與配體結(jié)合，抑制新生血管的形成，阻斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。雷莫蘆單抗藥動學(xué)特征符合非線性藥動學(xué)特點，且消除機制存在飽和現(xiàn)象。目前，已開展雷莫蘆單抗用于NSCLC、胃癌、胃-食管結(jié)合部腺癌、mCRCs、HCC、RCC、乳腺癌、卵巢上皮性腫瘤、mCRPC、黑色素瘤、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膀胱上皮癌、膽管癌和胰腺癌等腫瘤的臨床研究。雷莫蘆單抗分子靶向治療腫瘤的臨床試驗仍在進(jìn)行中，結(jié)果有待持續(xù)關(guān)注。

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（編輯：陶婷婷）

R979.1

A

1001-0408（2017）11-1577-04

2016-07-11

2017-02-15）

＊藥師。研究方向：臨床合理用藥。電話：0431-88782347。E-mail：yuanyuan113424@126.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：臨床合理用藥。電話：0431-88782347。E-mail：738083389@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.40