曹素梅，萬雪萍，嚴美姣，李 昂，吳 旭

（福建農(nóng)林大學動物科學學院，福建福州 350002）

miRNAs介導下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控動物生殖的研究進展

曹素梅，萬雪萍，嚴美姣，李 昂，吳 旭*

（福建農(nóng)林大學動物科學學院，福建福州 350002）

下丘腦-垂體-性腺（Hypothalamic-Pituitary-Gonadal，HPG）軸在動物繁殖系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控中扮演重要角色,幾乎控制了哺乳動物從胎兒發(fā)育、青春期到性成熟整個過程。下丘腦-垂體-性腺形成反饋回路共同維持內(nèi)分泌系統(tǒng)穩(wěn)定，HPG系統(tǒng)異常會導致動物繁殖性能缺陷。近年來，科學家在多種生物中發(fā)現(xiàn)了一類能時序調(diào)控發(fā)育進程的小分子非編碼RNA（miRNA），主要通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達。它在進化上高度保守且生物學功能廣泛，在動物機體多種生理過程中發(fā)揮重要作用。miRNAs表達的改變與動物繁殖性能存在相關(guān)性，本文從組織和激素2個層面就miRNAs在HPG軸系統(tǒng)中的表達和功能展開綜述，為研究miRNAs與HPG軸系統(tǒng)關(guān)系及其在動物繁殖過程的作用機理提供參考。

miRNAs；HPG軸；生殖調(diào)控

動物繁殖性能的高低很大程度上取決于下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的調(diào)節(jié)。位于HPG軸頂端的下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素（GnRH），隨后GnRH以脈沖的方式刺激垂體門脈系統(tǒng)分泌黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。高脈沖GnRH促進LH的分泌而低脈沖GnRH則誘導FSH的合成[1]。同時只有在黃體溶解后，雌二醇濃度升高，孕酮濃度降低，引起LH分泌頻率升高，才能引起卵泡成熟排卵[2]。已有研究表明，miRNAs是一類內(nèi)源性小分子非編碼RNAs，通過與靶mRNA的3′端非編碼區(qū)特異性結(jié)合，引起靶基因的降解或翻譯抑制，從而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達，參與生命過程中的生理過程如細胞增殖、凋亡及分化等[3]。本文就miRNAs在HPG軸系統(tǒng)中的表達及其可能的功能進行綜述，為后續(xù)miRNAs和HPG軸之間調(diào)控關(guān)系及其對動物繁殖性能機理相關(guān)研究提供參考。

1 miRNAs在HPG軸系統(tǒng)組織中的表達調(diào)控

HPG軸系統(tǒng)組織中miRNAs的表達模式已被廣泛報道，下面對HPG軸系統(tǒng)主要組織（下丘腦、垂體、卵巢和睪丸）中miRNAs的相關(guān)研究進行綜述。

1.1 miRNAs在下丘腦中的表達 不同動物下丘腦中檢測到差異表達的miRNAs，這些miRNAs表達有時序性和組織特異性，預示著這些miRNAs在這個組織的發(fā)育和功能發(fā)揮中有一定調(diào)控作用。Sun等[4]通過高通量測序分析從雞2個發(fā)育階段（1日齡和36周齡）下丘腦miRNA文庫中檢測到371種已知miRNAs；在36周齡雞下丘腦中，22個miRNAs上調(diào)，157個miRNAs下調(diào)。聚類分析表明，let-7、miR-1、miR-17和miR-130等基因家族在兩文庫中均檢測到差異高豐度表達。趙拴平等[5]研究證實，let-7在哺乳動物腦發(fā)育中扮演重要角色，并呈現(xiàn)明顯的組織特異性，let-7在腦發(fā)育過程中上調(diào)表達，在大鼠腦皮質(zhì)中特異表達，let-7和let-7b在下丘腦中高表達。Kisliouk等[6]報道，miR138促進下丘腦細胞遷移，腦內(nèi)注入miR138能增加前下丘腦中新生細胞的數(shù)量，并且miR138通過直接靶定reelin調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)發(fā)生。方心靈等[7]在雞禁食24 h后下丘腦中檢測到miR-353和miR-1782顯著下調(diào)，恢復采食組中miR-9*和miR-218顯著高于禁食組。差異表達miRNAs靶基因分析結(jié)果表明，它們主要靶向調(diào)控下丘腦糖脂代謝及采食調(diào)控相關(guān)的候選靶基因。由此推測，miRNAs在下丘腦能量代謝過程中可能具有重要作用，并可能參與了下丘腦對動物食欲的調(diào)控。

1.2 miRNAs在垂體中的表達 垂體miRNAs相關(guān)研究表明，miRNAs對垂體細胞的生長、分化、凋亡以及腫瘤的發(fā)生、遷移等都具有重要的作用[8]。牛腺垂體中檢測出miR-7 和miR-37的表達顯著高于其他組織中的表達，推測這兩個miRNAs可能對垂體發(fā)育或者激素分泌具有重要的調(diào)控作用[9]。為了探索垂體發(fā)育過程中miRNAs扮演的角色，Zhang等[10]鑒定出垂體特異性miRNAs，以Pitx2-Cre小鼠為實驗對象，敲除其Dicer1構(gòu)建Pitx2-Cre/Dicer1突變小鼠，引起前垂體中成熟miRNAs丟失，檢測到突變小鼠出生長遲緩，垂體發(fā)育不全，同時生長激素（GH）、催乳素（PRL）、促甲狀腺激素β（TSHβ）表達減少，表明這些特異性miRNAs參與垂體發(fā)育和功能調(diào)控。Trivellin等[11]運用miRNAs篩選TLDA低密度陣列和RT-qPCR實驗評估垂體腺瘤和正常垂體樣本中miR-107表達，實驗結(jié)果顯示在垂體腺瘤中miR-107顯著上調(diào)。

1.3 miRNAs在卵巢中的表達 不同物種（牛、豬、羊[12-14]卵巢組織中檢測到大量miRNAs表達，且部分miRNAs在不同物種、卵巢不同階段都有較高的表達如let-7家族、miR-143等，推測這些高表達miRNAs參與了卵巢發(fā)育和功能調(diào)控的重要過程。通過卵巢特異性敲除Dicer 1實驗對miRNAs調(diào)控作用初步探索發(fā)現(xiàn)，miRNAs在卵巢功能發(fā)揮中有重要作用。實驗數(shù)據(jù)表明，這些調(diào)控主要表現(xiàn)在miRNAs參與卵子發(fā)生、卵泡發(fā)育、閉鎖黃體形成、退化等過程[15]。研究結(jié)果顯示，miRNAs調(diào)控原始生殖細胞（PGCs）的分化和遷移過程，Dicer的缺乏或者miRNAs的缺陷會引起PGCs發(fā)育過程的異常或者丟失，從而影響雌性小鼠的繁殖性能[16]。在卵泡發(fā)育過程中檢測到很多與顆粒細胞增殖、凋亡及激素分泌有關(guān)的miRNAs。miR-23a和miR-26b參與促顆粒細胞凋亡過程[17]。miR-145對顆粒細胞的增殖有抑制作用[18]。Toms等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在豬的卵巢顆粒細胞中miR-378-3p通過靶定孕激素受體（PGR）3′-UTR來降低其mRNA和蛋白質(zhì)的表達水平進而抑制卵巢顆粒細胞生長發(fā)育。對發(fā)情期產(chǎn)單胎和多胎山羊卵巢進行RNA-seq并對miRNA-mRNA進行網(wǎng)路分析中發(fā)現(xiàn)，作為卵泡發(fā)育和排卵的關(guān)鍵成員：LHB、SAMD4B、GPR35，它們分別被hsa-miR-4532_L 1R-3、bta-miR-2892-p5_1ss8CG、ggo-miR-4488-P3_1ss10CG靶定；且多胎與單胎卵巢組織中比較知，這3種miRNAs更低的表達[20]。近年來，對卵巢病變組織miRNAs研究結(jié)果表明miRNAs與卵巢早衰和卵巢腫瘤發(fā)生有關(guān)；與正常卵巢組織相比，病變組織中部分miRNAs表達有差異[21-22]。卵巢病變組織中特異表達的miRNAs可能作為疾病診斷的基因標記或治療靶標。

1.4 miRNAs在睪丸中的表達 睪丸作為雄性動物重要生殖器官，不同動物組織miRNAs表達譜揭示睪丸miRNAs表達種屬差異性和階段特異性。豬和小鼠相關(guān)實驗結(jié)果表明，部分miRNAs在2種動物幼齡期和成年期差異表達，推測這些特異表達的miRNAs參與睪丸發(fā)育和精子發(fā)生過程[23-24]。miRNAs在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控睪丸發(fā)育和功能發(fā)揮作用，同時睪丸miRNAs的表達也受到激素酶[25]或蛋白[26]等因素的影響。目前關(guān)于酶與睪丸發(fā)育調(diào)控的研究較少，睪丸miRNAs。研究主要集中在miRNAs與精子發(fā)生的調(diào)控關(guān)系，研究表明特異敲除生殖細胞和支持細胞中Dicer，都會引起雄性不育[27]。Song等[28]報道，約86%的 X 染色體相關(guān)miRNAs 并不參與精子發(fā)生過程中的減數(shù)分裂性染色體失活 （MSCI）, 雖然在 X 和 Y 染色體上的基因沉默出現(xiàn)在粗線期精母細胞,但大多數(shù)位于X染色體的miRNAs基因在這一時期重新轉(zhuǎn)錄，這表明這些miRNAs或者參與 MSCI,或者在晚期減數(shù)分裂和早期后減數(shù)分裂中調(diào)控常染色體mRNAs。冉茂良等[29]對睪丸miRNAs表達數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)miRNAs調(diào)控作用貫穿精子發(fā)生的整個過程，包括PGCs增殖及發(fā)育過程。睪丸組織miRNAs合成通路上成員的表達模式結(jié)果顯示Dcr、Drosha、Ago1、Ago2、Ago3、Ago4 在粗線期精母細胞，圓形細長的精子細胞和支持細胞軸都有表達，提示miRNAs與精子發(fā)生過程構(gòu)成了精密的調(diào)控網(wǎng)絡[30]。睪丸miRNAs的研究為調(diào)控公畜睪丸健康和精液品質(zhì)提供參考，并且為治療雄性不孕或雄性避孕過程提供重要信息。

2 miRNAs表達與HPG軸關(guān)鍵激素調(diào)控

為了解HPG軸與miRNAs之間的具體調(diào)控機制，近幾年對HPG軸激素與miRNAs之間的調(diào)控作用進行一些探討，下面以HPG軸關(guān)鍵因子GnRH、FSH和LH、性激素為對象，綜述其與miRNAs之間的調(diào)控作用。

2.1 miRNAs表達與GnRH調(diào)控 不同研究結(jié)果證明，施加GnRH刺激引起miRNAs表達模式的改變，這可能與其調(diào)控GnRH的分泌和功能發(fā)揮有關(guān)。Yuen等[31]用GnRH處理小鼠lβT2性腺細胞系檢測miRNAs的變化，共鑒定出大約200個miRNAs的表達。在廣泛表達的miRNAs中，持續(xù)或者脈動GnRH都明顯上調(diào)miR-132和miR-212的表達，提示miR-132 和miR-212可能參與GnRH調(diào)控的生物合成過程。用生物信息學方法檢測到大量miR-132 和 miR-212的潛在靶基因，推測這些miRNAs可能在促性腺物質(zhì)的蛋白表達和基因調(diào)控中發(fā)揮重要作用。隨后Godoy等[32]對miR-132和miR-212進行深入研究，檢測出miR-132 和 miR-212都定位在老鼠非編碼表達序列標簽AK006051的第1個內(nèi)含子中。在10 nmol/LGnRH 處理的lβT2細胞中檢測到AK006051對GnRH刺激感應較強烈，高GnRH脈沖頻率對AK006051mRNA有顯著的上調(diào)作用。miR-132/212的靶基因P250Rho鳥苷三磷酸酶激活蛋白 （p250RhoGAP）表達研究結(jié)果顯示，施加GnRH刺激降低了p250RhoGAP的mRNA水平和蛋白質(zhì)水平。在外源基因中證明這種表達抑制作用是通過GnRH與p250RhoGAP的miRNA識別元件（MRE）相互作用實現(xiàn)的，這提示miR132/212抑制翻譯的同時下調(diào)mRNA的水平。GnRH與miR-132/212 和p250RhoGAP相互作用對神經(jīng)突起類似物有調(diào)控作用，并且miR132 /miR-212與GnRH之間的相互作用引起遷移的增加。對腺垂體原代細胞進行GnRH處理后，也檢測大量表達的miRNAs，微陣列分析結(jié)果顯示21個miRNAs表達上調(diào)，10個miRNAs表達下調(diào)。靶基因預測和功能分析顯示差異表達miRNAs參與了25個KEGG（Kyoto Encyclopedia of genes and genomes）通路，其中有很多通路與GnRH調(diào)控有關(guān)。進一步分析miRNAs與GnRH信號通路上mRNA的相互作用，發(fā)現(xiàn)miR-361-3p可能與GnRHR信號開關(guān)GnRHR相靶定[33]。

2.2 miRNAs表達與FSH、LH調(diào)控 FSH和LH是調(diào)控正常卵泡發(fā)育和精子發(fā)生的重要因素，miRNAs在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮作用，對FSH、LH相關(guān)研究結(jié)果揭示miRNAs表達與這2個激素的分泌存在相關(guān)性。Yao等[34]對老鼠顆粒細胞施加FSH刺激后，17個miRNAs顯著上調(diào)，14個miRNAs顯著下調(diào)，實驗數(shù)據(jù)提示miR-143,let-7a,miR-125b,let-7b,let-7c, miR-21可能參與老鼠卵泡的發(fā)育。實驗過程中FSH抑制miR-143,let-7a, miR-125b的表達，該實驗揭示miRNAs的表達與FSH分泌之間存在某種聯(lián)系。第2年該實驗組對FSH刺激后的miRNAs的表達進一步探索，F(xiàn)SH處理顆粒細胞12 h后黃體酮水平上調(diào)，miR-23b表達顯著上調(diào)，miR-29a和miR-30 d表達顯著下調(diào)；48 h后miR-29a和 miR-30 d表達量增加，KEGG分析結(jié)果顯示miR-29a/30 d與大量靶基因相靶定，揭示miRNAs調(diào)控功能的廣泛性。分別對miR-29a （Col4A1和BMF）和 miR-30 d （RNF2 和EED）的2個靶基因進行檢測，結(jié)果表明FSH處理后，這些靶基因的表達也被下調(diào)，表明FSH處理后顆粒細胞miR-29a和miR-30 d抑制其靶基因的翻譯[35]。GO（Gene Ontology） 類分析顯示，miR-29a靶基因大量富集在“膠原”中。先前有報道證明，由粘附分子如（膠原分子）引發(fā)的信號能增加FSH受體的表達及黃體酮的產(chǎn)生[36]。由以上結(jié)果推測這些miRNAs作為基因調(diào)控網(wǎng)絡的一部分參與了顆粒細胞FSH介導的黃體酮生物合成過程。Ye等[33]在豬垂體前葉中也檢測出FSH分泌活動的增強影響miRNAs表達，揭示miRNAs在FSH分泌的垂體特異性調(diào)控過程中扮演重要角色。靶基因分析結(jié)果顯示，10個上調(diào)miRNAs和3個下調(diào)miRNAs與FSHβ mRNAs 3 -UTR直接靶定，這其中包括高度保守的半X miRNA-miR-361-3p，功能實驗結(jié)果證明miR-361-3p參與FSH分泌調(diào)控。試驗結(jié)果還顯示，不同物種（牛、羊、豬等）中miR-361-3p種子序列與FSHβ mRNAs 3′ -UTR的結(jié)合位點高度保守，揭示這個miRNAs在繁殖活動中有重要作用。生物信息學分析顯示，miRNAs-let-7c能直接靶向 FSH mRNAs的3′ -UTR區(qū)域，并且在不同物種中它的種子序列完全匹配，高度保守，可能是調(diào)節(jié)FSH分泌的潛在miRNAs。

LH與miRNAs表達相關(guān)研究也逐步展開。Nemoto等[37]通過數(shù)據(jù)庫搜索發(fā)現(xiàn)，rno-miR-325-3p、rno-miR-370和 rno-miR-742的預測序列分別與LHβ亞基3′ -UTR在59-65、34-40和66-71位點結(jié)合，該研究中尿皮素2（Ucn2）處理垂體前葉細胞后LH合成受抑制，證實了先前關(guān)于Ucn2抑制LH合成的研究結(jié)果[38]，同時也檢測到miR-325-3p表達增加。隨后實驗證明miR-325-3p的過表達和敲除不影響LHβ亞基mRNA的表達,但是其過表達顯著減少細胞內(nèi)LH的合成與分泌，抑制LHβ亞基3′-UTR活性，敲除后Ucn2對LH合成的抑制過程受抑制。由以上數(shù)據(jù)可以推測miRNAs參與Ucn2誘導的LH合成和分泌的抑制過程。該實驗還證實應激條件下Ucn2的分泌促進miR-325-3p的表達,從而抑制LHβ亞基的翻譯和分泌。同時該課題組在垂體前葉LH細胞中檢測出miR-325-3p的表達，推測miR-325-3p對LH生物合成的調(diào)控機制發(fā)揮抑制作用[36]。FiedLer 等[39]報道對排卵期顆粒細胞用LH處理后，miR-132和miR-212表達發(fā)生改變。Hasuwa 等[40]檢測出miR-200b和miR-429在老鼠垂體中高豐度表達，抑制轉(zhuǎn)錄抑制子ZEB1的表達，清除miR-200b 和miR-429后，LHβ亞基轉(zhuǎn)錄受抑制，從而LH的合成受到抑制，這揭示miR-200b 和miR-429在排卵過程有重要作用。

2.3 miRNAs表達與性激素調(diào)控 研究人員發(fā)現(xiàn)miRNAs可以調(diào)控卵巢中性激素的釋放，體外轉(zhuǎn)染Let-7b和Let-7c等36種miRNAs使人顆粒細胞孕酮分泌量提高1.3～2倍，而miR-16和miR-25等10種miRNAs可使孕酮分泌量降低5倍以上；miR-15a和miR-24等51種miRNAs則會抑制雌激素的釋放[41-42]。Xu等[43]發(fā)現(xiàn)miR-378在豬顆粒細胞中的表達具有時間-空間特異性，找到了2個位于芳香化酶3′ -UTR的miR-378作用位點，且過表達芳香化酶3′ -UTR可中和miR-378的效應，表明miR-378在調(diào)節(jié)雌二醇合成過程中發(fā)揮重要作用。Sirotkin等[41]應用芯片技術(shù)檢測到的80種miRNAs種有51種對雌二醇合成有抑制作用，但未檢測到可促進其合成的miRNAs，其中miR-19a、miR-20、miR-27、miR-108等可抑制孕激素、雄激素和雌激素的釋放，由此推測mirRNA為腺體分泌活性的生理抑制因子。Yao等[44]通過體外培養(yǎng)顆粒細胞證明了miR-224通過抑制其靶基因Smad4表達，進而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）介導的性激素的合成。Hossain等[45]研究分析了PCOS大鼠模型中349種microRNAs的表達，其中83種microRNA表達異常，其中與雄激素信號通路相關(guān)的 Let-7 d、miR-25、miR-26b和 miR-335表達增加，miR-132、miR-182、miR-183、miR-184、miR-21、miR-221、miR-24 miR-25、miR-31下降?？梢姡琺iRNAs主要通過調(diào)控與性激素作用相關(guān)的候選基因的表達或者介導細胞內(nèi)某種信號途徑，進而對其卵巢性激素分泌調(diào)控功能的影響。

3 總結(jié)及展望

HPG軸相關(guān)miRNAs的研究已經(jīng)全面展開，大量研究顯示miRNAs廣泛表達在HPG軸組織中，并且可能在動物繁殖過程中發(fā)揮重要作用。Dicer敲除實驗證明miRNAs的缺乏對動物正常生殖產(chǎn)生重要影響。越來越多的研究也揭示miRNAs與HPG軸激素分泌及合成存在緊密聯(lián)系。HPG軸相關(guān)miRNAs的研究在畜牧業(yè)和臨床醫(yī)學上有重要應用前景，對未來的研究應該加深對特定miRNAs及其靶基因的表達和功能的探索，逐步勾畫出miRNAs與HPG軸之間的精密的調(diào)控網(wǎng)絡,為動物生殖調(diào)控提供新思路。

[1] Nunemaker C S, Satin L S. Episodic hormone secretion: a comparison of the basis of pulsatile secretion of insulin and GnRH[J]. Endocrine, 2014, 47(1):49-63.

[2] 祁云霞.巴美肉羊發(fā)情期血清生殖激素和卵巢microRNAs的鑒定及功能分析[D]. 呼和浩特:內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學, 2013:9-10.

[3] 王天宇,董園園,李海燕,等. MicroRNAs的分子進化與調(diào)控機制[J].遺傳, 2010, 32(9): 874-880.

[4] Sun G R, Li M, Li G X, et al. Ⅰdentifcation and abundance of miRNA in chicken hypothalamus tissue determined by Solexa sequencing[J]. Gen Mol Res, 2012,11(4):4682-4694.

[5] 趙拴平,賈玉堂,徐磊,等. microRNA let-7調(diào)控動物個體發(fā)育的研究進展[J].中國畜牧獸醫(yī), 2015, 42(2)342-346

[6] Kisliouk T,Cramer T, Meiri N. Heat stress attenuates new cell generation in the hypothalamus: a role for Mir-138[J]. Neuroscience, 2014, 277:624-636.

[7] 方心靈,束剛,王松波,等. 禁食及恢復采食狀態(tài)下雞下丘腦差異表達miRNA的鑒定[J].畜牧與獸醫(yī), 2012, S1(44):135-136.

[8] Shi X H,Tao B B, He H, et al. MicroRNAs-based network:a novel therapeutic agent in pituitaryadenoma[J]. Med Hypotheses, 2012,78(3):380-384.

[9] 孫廣杰. 牛腺垂體傾向表達miR-7與miR-375靶基因的識別 [D].長春:吉林大學, 2013.

[10] Zhang Z C, Florez S, Gutierrez-hartmann A, et al. MicroRNAs regulate pituitary development,and microRNA 26b specifically targets lymphoid enhancer factor 1 (Lef-1),which modulates pituitary transcription factor 1 (Pit-1) expression[J]. J Biol Chem, 2010, 285(45):34718-34728.

[11] Trivellin G, Butz H, Delhove J, et al. MicroRNA miR-107 is overexpressed in pituitary adenomas and inhibits the expression of aryl hydrocarbon receptor-interacting protein in vitro[J]. Am J Physio-endoc M, 2012, 303(6):E708-719.

[12] Huang J M, Ju Z H, Li Q L, et al. Solexa sequencing of novel and differentially expressed microRNAs in testicular and ovarian tissues in Holstein cattle[J]. Ⅰnt J Biol Sci , 2011,7(7):1016-1026.

[13] Ahn H W, Morin R D, Zhao H, et al. MicroRNA transcriptome in the newborn mouse ovaries determined by massive parallel sequencing[J]. Mol Hum Reprod,2010,16(7):463-471.

[14] Li M, Liu Y, Wang T, et al. Repertoire of porcine microRNAs in adult ovary and testis by deep sequencing[J]. Ⅰnt J Biol Sci, 2011,7(7):1045-1055.

[15] 徐源,孫鐵成,張愛玲,等. 卵巢miRNA研究進展[J].畜牧獸醫(yī)學報, 2014,45(4):509-516.

[16] Medeiros L A, Dennis L M,Gill M E, et al. Mir-290-295 defciency in mice results in partially penetrant embryonic lethality and germ cell defects[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011,108(34):14163-14168.

[17] Yang X K, Zhou Y, Peng S, et al. Differentially expressed plasma microRNAs in premature ovarian failure patients and the potential regulatory function of mir-23a in granulosa cell apoptosis[J]. Reproducti-on, 2012, 144(2):235-244.

[18] YAN G J, Zhang L X, Fang T,et al. MicroRNA-145 suppresses mouse granulosa cell proliferation by targeting activin receptor ⅠB[J]. FEBS Lett, 2012, 586(19):3263-3270.

[19] Toms D, Xu S Y, Pan B, et al. Progesterone receptor expression in granulosa cells is suppressed by microRNA-378-3p[J]. Mol Cell Endocrinol, 2015, 399:95-102.

[20] An X P, Song Y X, Hou J X, et al. Ⅰdentification and profiling of microRNAs in the ovaries of polytocous and monotocous goats during estrus[J]. Theriogenology, 2016, 85(4):769-780.

[21] 周瑩, 朱英哲, 張素華, 等. 卵巢早衰microRNA的差異表達及其作用[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志, 2011, 19(5):20-22.

[22] Ⅰorio M V,Visone R, DⅠ Leya G, et al. MicroRNA signatures in human ovarian cancer[J]. Cancer Res, 2007, 67(18):8699-8707.

[23] Yan N H, Lu Y L, Sun H Q, et al. A microarray for microRNA profiling in mouse testis tissues[J]. Reproduction, 2007, 134(1):73-79.

[24] Lian C J, Sun B X, Niu S L, et al. A comparative profle of the microRNA transcriptome in immature and mature porcine testes using Solexa deep sequencing[J]. FEBS J, 2012, 279(6):964-975.

[25] Hu Z G, Shen W J, Cortez Y, et al. Hormonal regulation of microRNA expression in steroid producing cells of the ovary,testis and adrenal gland[J]. PLoS One, 2013, 8(10):e78040.

[26] Tian H, Cao Y X, Zhang X S, et al. The targeting and functions of miRNA-383 are mediated by FMRP during spermatogenesis[J]. Cell Death Dis, 2013, 4:e617.

[27] Papaioannou M D, Pitetti J L, Ro S, et al. Sertoli cell Dicer is essential for spermatogenesis in mice[J]. Dev BioL, 2009, 326(1):250-259.

[28] Song R, Ro S, Michaels J D, et al. Many X-linked microRNAs escape meiotic sex chromosome inactivation[J]. Nat Genet, 2009, 41(4):488-493.

[29] 冉茂良,陳斌,尹杰,等.睪丸發(fā)育和精子生成相關(guān)miRNA研究進展[J].遺傳, 2014, 36(7):646-654.

[30] Gonzalez-gonzalez E, Lopez-casas P P, Del Mazo J. The expression patterns of genes involved in the RNAi pathways are tissue-dependent and differ in the germ and somatic cells of mouse testis[J]. Biochim Biophys Acta, 2008, 1779(5):306-311.

[31] Yuen T, Ruf F, Chu T, et al. Microtranscriptome regulation by gonadotropin-releasing hormone[J]. Mol Cell Endocrinol, 2009, 302(1):12-17.

[32] Godoy J, Nishimura M,Webster N J. Gonadotropinreleasing hormone induces mir-132 and mir-212 to regulate cellular morphology and Migration inⅠmmortalized L beta T2 Pituitary Gonadotrope Cells [J]. Mol Endocrinol, 2011, 25(5):810-820.

[33] Ye R S, Xi Q Y, Qi Q, et al. Differentially expressed miRNAs after GnRH treatment and their potential roles in FSH regulation in porcine anterior pituitary cell[J]. PLoS One, 2013, 8(2):e57156.

[34] Yao N, Lu C L, Zhao J J, et al. A network of miRNAs expressed in the ovary are regulated by FSH[J]. Front Bio Sci, 2009,14:3239-3245.

[35] Yao N,Yang B Q, Liu Y, et al. Follicle-stimulating hormone regulation of microRNA expression on progesterone production in cultured rat granulosa cells[J]. Endocrine, 2010, 38(2):158-166.

[36] Rajtar-ciosek A, Huras H, Krzysiek J, et al. Beneficial infuence of postmenopausal estrogen therapy on serumadhesion molecules is independent of the route and dose of administration[J]. Neuroendocrinol Lett, 2011, 32(3):340-344.

[37] Nemoto T, Mano A, Shibasaki T. Ⅰncreased expression of miR-325-3p by urocortin 2 and its involvement in stressinduced suppression of LH secretion in rat pituitary[J]. Am J Physio-endoc M, 2012, 302(7):E781-787.

[38] Nemoto T, Yamauchi N, Shibasaki T. Novel action of pituitary urocortin 2 in the regulation of expression and secretion of gonadotropins[J]. J Endocrinol, 2009, 201(1):105-114.

[39] Fiedler S D,Carletti M Z, Hong X, et al. Hormonal regulation of MicroRNA expression in periovulatory mouse mural granulosa cells[J]. Biol Peprod, 2008, 79(6):1030-1037.

[40] Hasuwa H, Ueda J, Ⅰkawa M, et al. miR-200b and miR-429 function in mouse ovulation and are essential for female fertility[J]. Sci, 2013, 341(6141):71-73.

[41] Sirotkin A V, Oycharenko D, Grossmann R, et al.Ⅰdentifcation of micro RNAs controlling human ovarian cell steroidogenesis via a genome-scale screen [J]. J Cell Physiol, 2009, 219(2):415-420

[42] 徐盛玉,王定越,吳德. MicroRNA及其對哺乳動物繁殖的影響[J].畜牧獸醫(yī)學報, 2011, 42(6): 747-753

[43] Xu S, Linher-melville K,Yang B B, et al. Micro-RNA378(miR-378)regulates ovarian estradiol production by targeting aromatase[J]. Endocrinology, 2011,152(10):3941-3951.

[44] Yao G, Liang M, Liang N, et al. MicroRNA-224 is involved in the regulation of mouse cumulus expansion by targeting Ptx3[J]. Mol Cell Endocrinol, 2014, 382(1):244-253.

[45] Hossain M M, Cao M, Wang Q, et al. Altered expression of miRNAs in a dihydrotestosterone-induced rat PCOS model[J]. J Ovarian Res, 2013, 6(1):36.

Research Progress on miRNAs-mediated HPG Axis in Regulating Animal Reproduction

CAO Su-mei,WAN Xue-Ping,YAN Mei-jiao, LⅠ Ang,WU Xu*
(College of Animal Science, Fujian Agriculture and Forestry University, Fujian Fuzhou 350002,China)

The hypothalamic-pituitary-gonadal axis (HPG axis) play a critical role in the development regulation of body’s reproductive system. Ⅰt governs almost all mammalian reproduction events, from fetal development, puberty to sexual maturity. The feedback loop between hypothalamus, pituitary gland and gonads help to maintain endocrine system stability. The anomalous expressionabnormality of the system can lead to the defects of animal reproductive performance. Recently, a group of small noncoding RNA molecules (microRNAs) have been discovered in various organisms. As key temporal regulators in development, miRNAs regulatemiRNAs regulate gene expression at the post-transcriptional levels. miRNAs play essential and pervasive roles in diverse biological processes and highly conserved in the process of evolution. Various studies have demonstrated that the change of miRNAs expression profles is associated with animal reproductive performance. This review discusses the miRNAs expression and function from two aspects (tissues and hormones) of HPG axis system, which provides insight into the further research on miRNAs and HPG axis, as well as the signifcant roles of miRNAs in animal reproductive progresses.

miRNAs; HPG axis; Reproductive regulation

S814.5

A

10.19556/j.0258-7033.2017-01-001

2016-07-12；

2016-08-11

福建省自然科學基金（2016J01092）；國家自然科學基金（31001005）

曹素梅，（1990-）女，碩士研究生，主要從事動物遺傳育種與繁殖，E-mail:caosumei0812@163.com

* 通訊作者：吳旭，教授，動物遺傳育種與繁殖碩士生導師，E-mail：wuxufafu@163.com