彭炳新，林華慶，帥方舟，黃乾峰（廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院/廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州510006）

物理技術(shù)促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的研究進(jìn)展Δ

彭炳新＊，林華慶#，帥方舟，黃乾峰（廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院/廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州510006）

目的：為加強(qiáng)經(jīng)皮給藥制劑的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用提供參考。方法：以“微針”“駐極體”“離子導(dǎo)入”“經(jīng)皮給藥系統(tǒng)”“促滲”“Microneedle”“Electret”“Inotophoresis”“Transdermal drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2001年1月－2017年2月在PubMed、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的物理技術(shù)的研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)584篇，其中有效文獻(xiàn)65篇。常用的單一物理技術(shù)促滲方法有微針、駐極體、離子、超聲、電致孔、激光、磁場(chǎng)導(dǎo)入、熱穿孔。其中，微針經(jīng)皮給藥適用于大分子藥物（如皮膚滲透率較低的多肽、蛋白質(zhì)和疫苗等）；微針的針體長(zhǎng)度、形狀以及硬度、針壁厚度、載藥量、滯留時(shí)間和體內(nèi)降解問(wèn)題是今后重點(diǎn)的研究對(duì)象。駐極體對(duì)離子型藥物和非離子型藥物都有良好的透皮促滲作用，但對(duì)離子型藥物效果更佳；國(guó)內(nèi)對(duì)于駐極體促滲的實(shí)驗(yàn)研究少，目前其臨床應(yīng)用無(wú)相關(guān)報(bào)道。離子導(dǎo)入、電致孔促滲在中藥中的運(yùn)用較熱門(mén)，適用于電離性能較好的小分子藥物（如胰島素），但依賴帶電裝置及能量的特點(diǎn)導(dǎo)致推廣受限。離子導(dǎo)入適用于慢性疾病如癌癥和糖尿病的治療；今后研究重點(diǎn)在于明確導(dǎo)入體內(nèi)發(fā)揮作用的主要成分及其作用機(jī)制。超聲導(dǎo)入主要適用于水溶性好的藥物（如多肽和蛋白質(zhì)）；加強(qiáng)系統(tǒng)的安全性研究以及空化作用的機(jī)制研究、改善裝置設(shè)計(jì)缺陷是今后研究的重點(diǎn)。利用激光破壞表皮的屏障作用促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用前景良好。目前磁場(chǎng)導(dǎo)入與熱穿孔技術(shù)促滲的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，今后的重點(diǎn)是加強(qiáng)這兩者的機(jī)制、優(yōu)化裝置性能研究以及解決安全性問(wèn)題。兩種或多種物理技術(shù)的聯(lián)用盡管能大大提高藥物經(jīng)皮透過(guò)率，但制作的復(fù)雜性和高成本是亟需突破的難題。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)；經(jīng)皮吸收；物理技術(shù)；促滲；聯(lián)合

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal drug delivery system，TDDS）指藥物經(jīng)皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，發(fā)揮疾病治療或預(yù)防作用的控釋藥物系統(tǒng)[1]。TDDS具有避免胃腸道副作用、避免肝首關(guān)效應(yīng)、提高患者依從性、可隨時(shí)中斷給藥、適用于大分子藥物給藥等優(yōu)點(diǎn)[2]。近年來(lái)，隨著新材料、新設(shè)備與新技術(shù)的不斷發(fā)展，通過(guò)化學(xué)促滲方法和物理技術(shù)促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。與物理技術(shù)促滲比較，化學(xué)促滲劑用量不當(dāng)易產(chǎn)生毒副作用、刺激性大，甚至引起光毒性和粉刺等問(wèn)題；而物理技術(shù)促滲的應(yīng)用擴(kuò)大了TDDS候選藥物的范圍，特別是蛋白質(zhì)類(lèi)和肽類(lèi)藥物。筆者以“微針”“駐極體”“離子導(dǎo)入”“經(jīng)皮給藥系統(tǒng)”“促滲”“Microneedle”“Electret”“Inotophoresis”“Transdermal drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2001年1月－2017年2月在PubMed、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)584篇，其中有效文獻(xiàn)65篇。現(xiàn)對(duì)促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收物理技術(shù)的研究進(jìn)行綜述，以期為加強(qiáng)經(jīng)皮給藥制劑的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用提供參考。

1 微針技術(shù)

1.1 微針的概念及促滲機(jī)制

微針是運(yùn)用微電子機(jī)械工藝技術(shù)制作，以硅或二氧化硅、聚合物、金屬等作為材料制備的微米級(jí)針狀結(jié)構(gòu)。微針促滲是將由數(shù)十至數(shù)百枚空心或?qū)嵭娘@微針組成的透皮貼片貼于皮膚，穿透角質(zhì)層屏障并在表皮層制造出微小通道，藥物通過(guò)微小通道進(jìn)入體循環(huán)，可促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透到特定的部位[3-4]。

1.2 微針促滲在TDDS中的實(shí)驗(yàn)研究

楊冰等[5]采用改良Franz擴(kuò)散池法，以大鼠腹皮為體外模型，考察微針對(duì)阿魏酸透皮給藥的影響規(guī)律。結(jié)果，與阿魏酸單獨(dú)作用比較，微針預(yù)處理皮膚后顯著增加了阿魏酸單位面積的累積透過(guò)量，并提高了其經(jīng)皮滲透速率。楊峰[6]采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定微針處理離體皮膚后Franz擴(kuò)散池接收液與離體皮膚中雞清白蛋白抗原的含量，結(jié)果表明微針處理可有效增加皮膚透過(guò)量和減少皮膚滯留量。邱玉琴等[7]開(kāi)發(fā)了蒿甲醚可溶解微針透皮貼片，當(dāng)微針刺入豬皮后蒿甲醚的滲透速率在6～8 h達(dá)到最高，8 h后逐漸下降；大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，蒿甲醚可溶解微針透皮貼片透皮給藥的生物利用度與肌內(nèi)注射相近，但前者給藥后血藥濃度更平穩(wěn)。

1.3 微針促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

近年來(lái)，微針在疫苗接種、蛋白質(zhì)和多肽給藥、局部麻醉等領(lǐng)域均有應(yīng)用。微針在胰島素給藥和局部麻醉中的研究已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，在疫苗接種和蛋白質(zhì)給藥方面已有上市產(chǎn)品。

美國(guó)惠普公司根據(jù)噴墨打印機(jī)原理發(fā)明了一種無(wú)痛注射貼片，該貼片針頭加微芯片的設(shè)計(jì)為實(shí)現(xiàn)定時(shí)定量注射提供了可能，對(duì)患有糖尿病、心臟病及激素失調(diào)等疾病的患者尤為適用，便于同時(shí)服用多種藥物的患者定時(shí)定量接受注射治療[8]。美國(guó)Zosano制藥公司開(kāi)發(fā)了一種甲狀旁腺激素（1-34）涂層的微針貼劑系統(tǒng)，已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Daddona PE等[9]用該微針貼劑治療骨質(zhì)疏松癥療效顯著。Damme PV等[10]使用微針給志愿者經(jīng)皮注射低劑量流感疫苗時(shí)發(fā)現(xiàn)，微針注射3 μg和6 μg流感疫苗的志愿者皮膚局部反應(yīng)的發(fā)生率高于肌內(nèi)注射15 μg流感疫苗的志愿者，但3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與肌內(nèi)注射比較，微針接種的2組患者疼痛感更輕微。Han TY等[11]分別用不同長(zhǎng)度的微針處理受試者的面部，測(cè)定經(jīng)皮失水量并觀察角質(zhì)層水合作用和皮膚紅斑現(xiàn)象。結(jié)果表明，微針孔能在應(yīng)用微針72 h內(nèi)完全閉合，且不會(huì)刺激皮膚。

1.4 微針促滲在TDDS中的優(yōu)缺點(diǎn)及今后研究重點(diǎn)

微針促滲技術(shù)具有注射給藥和透皮給藥的雙重優(yōu)勢(shì)，攜帶方便，給藥時(shí)在很大程度上能減輕患者用藥的痛苦，患者可自行給藥。然而微針的應(yīng)用需解決以下問(wèn)題：（1）針體長(zhǎng)度和形狀以及硬度、穿刺速度和深度、針壁厚度的影響；（2）如何提高微針的載藥量、避免載藥微針被皮膚蹭掉、保持制備微針過(guò)程中藥物的穩(wěn)定性；（3）微針能否滯留在皮膚中以及滯留時(shí)間的長(zhǎng)短；（4）非體內(nèi)降解的微針發(fā)生斷裂應(yīng)如何處理；（5）空心微針是否會(huì)發(fā)生堵塞等問(wèn)題[12]。

2 駐極體促滲技術(shù)

2.1 駐極體的概念及促滲機(jī)制

駐極體是一類(lèi)能長(zhǎng)期儲(chǔ)存空間電荷和（或）偶極電荷的功能電介質(zhì)材料[13]。駐極體屬于利用產(chǎn)生的電流向皮膚施加能量，從而改變皮膚脂質(zhì)雙層分子結(jié)構(gòu)的物理經(jīng)皮給藥技術(shù)，對(duì)離子型藥物和非離子型藥物都具有良好的透皮促滲作用，尤以對(duì)促離子型藥物的經(jīng)皮吸收效果為佳[14]。駐極體有兩個(gè)主要促滲機(jī)制：（1）持續(xù)穩(wěn)定的靜電場(chǎng)作用于皮膚，形成大量暫時(shí)可逆的可滲透的新孔道；（2）駐極體與皮膚之間的電位差產(chǎn)生的微電流可促進(jìn)離子性藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)和滲透[15]。

2.2 駐極體促滲在TDDS中的實(shí)驗(yàn)研究

駐極體已作為促滲源應(yīng)用于水楊酸、利多卡因、美洛昔康、環(huán)孢菌素和胰島素等藥物的透皮給藥研究[16]。馬琳[17]采用改良Franz擴(kuò)散池法，檢測(cè)SD大鼠經(jīng)皮給藥后環(huán)孢菌素?cái)U(kuò)散到接受池中的濃度。24 h后，+2 000、－1 000 V駐極體作用的環(huán)孢菌素經(jīng)皮促滲組的累積透皮量分別是環(huán)孢菌素溶液?jiǎn)为?dú)滲透大鼠皮膚對(duì)照組的1.50倍和1.48倍。王美玲[18]考察駐極體對(duì)胰島素透過(guò)糖尿病大鼠皮膚的影響，結(jié)果在36 h后，－1 500、－1 000、－500 V駐極體作用后的胰島素溶液對(duì)糖尿病大鼠皮膚的累積透皮量分別是經(jīng)正常皮膚累積透皮量的4.00、3.86、3.54倍，且表面電位絕對(duì)值越高，促滲作用越強(qiáng)。王春曉等[19]考察不同極性和不同表面電位的駐極體對(duì)5-氟尿嘧啶（5-FU）經(jīng)離體大鼠皮膚的滲透規(guī)律，與未經(jīng)駐極體作用的對(duì)照組進(jìn)行比較，－1 000、－1 500 V駐極體分別作用36 h后，透過(guò)大鼠皮膚5-FU的累積透皮量分別是對(duì)照組的1.50倍（P＜0.05）和2.54倍（P＜0.05）。

2.3 駐極體促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

駐極體制備簡(jiǎn)單、使用方便且安全無(wú)毒，可用于全身性治療和局部治療。然而駐極體促滲主要面臨有駐極體經(jīng)皮系統(tǒng)的劑型選擇，以及皮膚表面濕度對(duì)駐極體電荷儲(chǔ)存能力造成影響而降低促滲效果等問(wèn)題[15]。

2.4 駐極體促滲在TDDS中的優(yōu)缺點(diǎn)及今后研究重點(diǎn)

駐極體經(jīng)皮促滲技術(shù)是唯一不需要附加額外裝置且促滲效果優(yōu)異的物理促滲技術(shù)，具有起效快、作用持久、使用方便、透皮給藥貼劑的制備工藝簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。國(guó)內(nèi)對(duì)于駐極體促滲的實(shí)驗(yàn)研究少，主要來(lái)自第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，目前其臨床應(yīng)用無(wú)相關(guān)報(bào)道。

3 離子導(dǎo)入技術(shù)

3.1 離子導(dǎo)入技術(shù)的概念及促滲機(jī)制

離子導(dǎo)入技術(shù)是利用低強(qiáng)度直流電場(chǎng)促進(jìn)藥物離子、帶電膠體微粒等穿過(guò)組織屏障進(jìn)入體內(nèi)，從而治療疾病的一項(xiàng)安全、簡(jiǎn)便、非侵入性的給藥技術(shù)[20]。離子導(dǎo)入促進(jìn)藥物透皮吸收的主要機(jī)制為電場(chǎng)力、電滲流和電流誘導(dǎo)的作用，電學(xué)、藥物、化學(xué)促滲劑、貯庫(kù)溶液的組成、皮膚、離子導(dǎo)入儀等因素均可影響藥物離子導(dǎo)入的效果[21]。

3.2 離子導(dǎo)入促滲在TDDS中的實(shí)驗(yàn)研究

韋敏燕等[22]采用Valia-Chien擴(kuò)散池法，比較青霉素鈉經(jīng)離子導(dǎo)入大鼠皮膚與被動(dòng)擴(kuò)散的透皮速率。結(jié)果表明，離子導(dǎo)入和被動(dòng)擴(kuò)散的透皮速率分別為241.02、31.91μg·cm－2/h，離子導(dǎo)入青霉素鈉的透皮速率是被動(dòng)擴(kuò)散的8倍。王雙俠等[23]考察了離子導(dǎo)入法、化學(xué)促滲劑氮酮以及離子導(dǎo)入-氮酮并用技術(shù)對(duì)鮭降鈣素經(jīng)皮滲透的促滲作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，離子導(dǎo)入-氮酮并用技術(shù)的促滲作用顯著高于單獨(dú)使用離子導(dǎo)入、氮酮的促滲作用。杜麗娜等[24]研究離子導(dǎo)入對(duì)5-羧基熒光素（5-CF）在皮膚中分布的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，未施加離子導(dǎo)入時(shí)，5-CF僅在角質(zhì)層中分布；施加離子導(dǎo)入8 h后，角質(zhì)層細(xì)胞通透性增加，5-CF在皮膚各層均有分布。

3.3 離子導(dǎo)入促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

美國(guó)BirchPoint公司研究開(kāi)發(fā)的一次性離子導(dǎo)入貼片已在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)上銷(xiāo)售，用作軀體康復(fù)治療，如肌腱炎和滑囊炎[25]。郝靜等[26]將對(duì)照組玻璃體積血患者給予血栓通注射液及血栓通膠囊治療，觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用丹參注射液電離子導(dǎo)入治療。結(jié)果，觀察組患者的治愈率和總有效率分別為75%和95%，均高于對(duì)照組患者的59%和77%（P＜0.05）。陳浩雄等[27]將單膝骨性關(guān)節(jié)炎患者分為治療組和對(duì)照組，治療組以牛膝醇提物離子導(dǎo)入治療，對(duì)照組以直流電常規(guī)治療。結(jié)果，兩組患者治療后的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分、骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)與治療前比較均有下降（P＜0.05），但治療組方案能更有效地減輕疼痛和改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能。

3.4 離子導(dǎo)入促滲在TDDS中的優(yōu)缺點(diǎn)及今后研究重點(diǎn)

經(jīng)皮離子導(dǎo)入促滲是一種安全、簡(jiǎn)便、非侵入性的給藥技術(shù)，適用于慢性疾病治療，如癌癥和糖尿病，同時(shí)對(duì)皮膚癌、銀屑病、靜脈曲張性潰瘍、瘢痕瘤等用常規(guī)療法難以治愈的皮膚疾病有效。其主要挑戰(zhàn)是設(shè)計(jì)出易于使用、能維持藥物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性且成本較低的導(dǎo)入系統(tǒng)。

中藥離子導(dǎo)入療法既能發(fā)揮中藥多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，又能起到祛除病邪、恢復(fù)抗病能力的作用，最大限度地提高藥物濃度，促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收。中藥離子導(dǎo)入療法已廣泛用于各種疾病及癥狀，療效較好，但臨床上也存在以下問(wèn)題：（1）中藥的成分、用量及濃度大多是經(jīng)驗(yàn)用藥，有效成分難以確定；（2）產(chǎn)生藥效的中藥離子成分無(wú)法精確地測(cè)出，成分較復(fù)雜、滲透效果差；（3）不同的疾病所需設(shè)定的溫度及電流強(qiáng)度沒(méi)有相同的標(biāo)準(zhǔn)[21，28]。今后研究重點(diǎn)在于明確導(dǎo)入體內(nèi)發(fā)揮作用的主要成分及其作用機(jī)制。

4 超聲導(dǎo)入技術(shù)

4.1 超聲導(dǎo)入的概念及促滲機(jī)制

超聲導(dǎo)入是在超聲波作用下促進(jìn)藥物分子透皮的給藥技術(shù)，常用高頻超聲導(dǎo)入和低頻超聲導(dǎo)入。超聲促滲機(jī)制是由點(diǎn)致孔技術(shù)、超聲空化技術(shù)和離子導(dǎo)入技術(shù)結(jié)合，提高皮膚和組織對(duì)藥物的通透性，在物理能量的作用下，使藥物到達(dá)機(jī)體病變組織及器官，形成局部濃集和浸潤(rùn)，并促使藥物由細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)之間的轉(zhuǎn)運(yùn)，最終發(fā)揮藥效[29]。

4.2 超聲導(dǎo)入促滲在TDDS中的實(shí)驗(yàn)研究

Brucks R等考察超聲波對(duì)布洛芬透皮影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，30 min時(shí)藥物透過(guò)量即達(dá)到峰值；Hehn B等研究超聲波對(duì)單層表皮細(xì)胞的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)超聲波處理后熒光素鈉在幾分鐘內(nèi)即通過(guò)單層表皮[30]。姜曉宏[31]觀察超聲波導(dǎo)入復(fù)方酮康唑霜治療面部痤瘡療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，利用超聲波將復(fù)方酮康唑霜導(dǎo)入治療，可明顯增強(qiáng)藥物的透皮吸收、減輕炎癥反應(yīng)、縮短治療時(shí)間。華飛等[32]將2型糖尿病患者隨機(jī)分組，分別采用經(jīng)皮超聲導(dǎo)入甘精胰島素和皮下注射甘精胰島素控制血糖，結(jié)果表明甘精胰島素采用經(jīng)皮超聲導(dǎo)入和皮下注射對(duì)空腹及餐后血糖的控制差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4.3 超聲導(dǎo)入促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

王堯等[33]指出，胰島素超聲導(dǎo)入具有較好的降糖效果，與皮下注射比較，能達(dá)到相似的日平均血糖水平、血糖波動(dòng)幅度以及生物利用度，其對(duì)內(nèi)源性胰島功能的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。孫芳等[34]以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者為對(duì)照組，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上在術(shù)后給予扶正抑瘤方超聲導(dǎo)入治療。結(jié)果，治療組患者與對(duì)照組患者臨床總改善率分別為86.67%和58.33%（P＜0.05）。萬(wàn)榮等[35]利用超聲治療儀將異煙肼和阿米卡星混合液經(jīng)皮導(dǎo)入腫大淋巴結(jié)結(jié)核病灶內(nèi)，使局部達(dá)到較高血藥濃度，其治療效果明顯好于單純的抗結(jié)核治療或聯(lián)合局部注射以及外科手術(shù)切除等傳統(tǒng)治療方法（P＜0.05）。

4.4 超聲導(dǎo)入促滲在TDDS中的優(yōu)缺點(diǎn)及今后研究重點(diǎn)

低頻超聲經(jīng)皮促滲給藥因其無(wú)創(chuàng)性、安全性等優(yōu)勢(shì)已廣泛應(yīng)用于臨床，包括止痛及抗炎藥、局麻藥、抗生素、抗腫瘤藥、胰島素和皮質(zhì)醇等[36]。雖然目前超聲基因治療的應(yīng)用范圍多限于皮膚遺傳性疾病，但以血糖監(jiān)測(cè)為代表內(nèi)科領(lǐng)域則有希望在近期內(nèi)取得突破。加強(qiáng)系統(tǒng)的安全性研究以及空化作用的機(jī)制研究、改善裝置設(shè)計(jì)缺陷是今后重要的研究方向[37]。

5 電致孔技術(shù)

5.1 電致孔技術(shù)的概念及促滲機(jī)制

電致孔技術(shù)是指在瞬間高電壓脈沖電流作用下，皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)分子的定向排列發(fā)生改變，使脂質(zhì)雙分子層的無(wú)序結(jié)構(gòu)增加形成短暫、可逆的親水性孔道，從而提高細(xì)胞及組織膜滲透性的一種方法[38]。在瞬時(shí)高壓脈沖電流作用下，皮膚脂質(zhì)分子排列順序發(fā)生無(wú)序改變后，形成微米級(jí)的親水性孔道，使藥物易于經(jīng)皮吸收[39]。在低、中電壓脈沖條件下，藥物通過(guò)毛囊、汗腺孔道途徑透過(guò)皮膚；在高電壓脈沖條件下，電致孔主要利用親水性傳輸孔道促進(jìn)藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，電泳和擴(kuò)散作用也是電致孔條件下促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的主要原因[40]。

5.2 電致孔促滲在TDDS中的實(shí)驗(yàn)研究

程昊[41]對(duì)比電致孔前后小鼠皮膚的共聚焦顯微鏡圖片發(fā)現(xiàn)，小鼠皮膚細(xì)胞在電致孔前結(jié)構(gòu)清晰可辨、排列有序；電致孔后細(xì)胞層次出現(xiàn)一定程度的混亂，小鼠皮膚出現(xiàn)電致孔前沒(méi)有出現(xiàn)的孔道，使得苦參堿的透過(guò)量大大提高。史雪紅等[42]利用一種新型可產(chǎn)生瞬態(tài)高壓脈沖、使皮膚發(fā)生電穿孔的藥物促滲器，使用不同參數(shù)的脈沖將穿心蓮提取物作用于家兔和小白鼠的離體皮膚上，結(jié)果這種脈沖可使穿心蓮提取物的經(jīng)皮累積滲透量大于被動(dòng)擴(kuò)散。

5.3 電致孔促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

陳新等[43]采用正清風(fēng)痛寧注射液電致孔經(jīng)皮導(dǎo)入治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者作為治療組，并與對(duì)照組A（生理鹽水電致孔透皮給藥）、對(duì)照組B（口服秋水仙堿）進(jìn)行療效比較。結(jié)果，治療組和對(duì)照組A、B的總有效率分別為90.00%、66.67%、93.33%，治療組療效顯著高于對(duì)照組A（P＜0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.33%、0、43.34%，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組B（P＜0.05）。王芳[44]指出應(yīng)用正清風(fēng)痛寧注射液膝關(guān)節(jié)電致孔透皮給藥能較好地緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)癥狀及改善患者生活質(zhì)量。梁粵等[45]將98例椎動(dòng)脈型頸椎病患者隨機(jī)分為鹽酸青藤堿透藥組、鹽水透藥組和對(duì)照組。鹽酸青藤堿透藥組在常規(guī)口服西藥治療的基礎(chǔ)上給予頸夾脊穴鹽酸青藤堿電致孔透皮給藥治療，鹽水透藥組在常規(guī)口服西藥治療的基礎(chǔ)上給予頸夾脊穴生理鹽水電致孔透皮給藥治療，對(duì)照組給予口服氟桂利嗪治療，3組療程均為10 d。結(jié)果，鹽酸青藤堿透藥組、鹽水透藥組和對(duì)照組總有效率分別為93.5%、77.4%、61.3%，鹽酸青藤堿透藥組有效率明顯高于鹽水透藥組和對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），鹽水透藥組有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

5.4 電致孔促滲在TDDS中的優(yōu)缺點(diǎn)及今后研究重點(diǎn)

電致孔促滲技術(shù)采用脈沖方式給藥，有利于實(shí)現(xiàn)生物大分子藥物的程序化給藥；對(duì)于采用被動(dòng)擴(kuò)散動(dòng)力和離子導(dǎo)入法無(wú)法實(shí)現(xiàn)透皮給藥的藥物，具有巨大的潛力。電致孔技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)：（1）安全性問(wèn)題。會(huì)引起皮膚紅腫、發(fā)熱、灼傷等熱效應(yīng)和神經(jīng)刺激、孔道不可逆等非熱效應(yīng)。（2）起效時(shí)間。起效時(shí)間慢和達(dá)到穩(wěn)態(tài)速率時(shí)間長(zhǎng)是制約臨床應(yīng)用的重要因素。（3）藥物經(jīng)皮滲透通量。電致孔技術(shù)促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的滲透通量只比被動(dòng)擴(kuò)散提高1～2個(gè)數(shù)量級(jí)，經(jīng)皮吸收的滲透通量需要大幅度的提高[46]。

6 激光技術(shù)

6.1 激光技術(shù)的概念及其促滲機(jī)制

激光技術(shù)是利用激光沖擊靶物質(zhì)形成的光機(jī)械波對(duì)皮膚造成的沖擊，產(chǎn)生的能量融蝕或者剝蝕角質(zhì)層，改變機(jī)體組織的分子排列，形成密集的孔道，從而促進(jìn)大分子藥物透皮吸收的一種物理促滲技術(shù)。激光促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的可能機(jī)制為：（1）激光誘導(dǎo)的光機(jī)械波可影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)揮作用；（2）角質(zhì)蛋白吸收某些激光能量后被消融，形成細(xì)胞內(nèi)通道[47-48]。

6.2 激光技術(shù)促滲在TDDS中的實(shí)驗(yàn)研究

姜紅浩[48]采用經(jīng)典擴(kuò)散法觀察水溶性熒光抗體（四甲基異硫氰酸羅丹明-羊抗小鼠免疫球蛋白G）透過(guò)點(diǎn)陣激光處理皮膚的體外透皮效應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，鉺-釔鋁石榴石（Er-YAG）點(diǎn)陣激光能幫助150 kDa的抗體大分子實(shí)現(xiàn)安全、有效、可控的透皮給藥。石露[49]利用激光沖擊波能量轉(zhuǎn)換裝置研究激光沖擊波導(dǎo)致組胺溶液透皮的過(guò)程，總結(jié)出兩個(gè)透皮機(jī)制：（1）激光沖擊波的沖擊擠壓作用可導(dǎo)致藥物瞬間透皮運(yùn)輸；（2）沖擊波使皮膚表面產(chǎn)生暫時(shí)性滲透通道，維持藥物透皮運(yùn)輸。Hsiao CY等[50]利用二氧化碳點(diǎn)陣激光預(yù)處理豬皮以促進(jìn)兩種維生素C衍生物的經(jīng)皮吸收時(shí)發(fā)現(xiàn)，L-抗壞血酸2-磷酸鹽倍半鎂鹽和L-抗壞血酸-2-磷酸鎂的皮膚透過(guò)量分別是被動(dòng)擴(kuò)散皮膚透過(guò)量的8～13倍、20～22倍。

6.3 激光技術(shù)促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

羅瑤佳等[51]在受試者的前臂給予Er-YAG點(diǎn)陣激光處理并外用復(fù)方利多卡因乳膏作為試驗(yàn)組，外用復(fù)方利多卡因乳膏作為對(duì)照組，外用潤(rùn)膚露作為空白對(duì)照組。結(jié)果3組的區(qū)域疼痛評(píng)分分別為2.84±0.66、3.91±0.79、4.59±0.87，激光加表面麻醉藥的區(qū)域疼痛評(píng)分顯著小于另外兩個(gè)區(qū)域的評(píng)分（P＜0.05）。吳紅巾[52]考察點(diǎn)陣激光處理后外用抗真菌藥治療的甲真菌病患者臨床療效，發(fā)現(xiàn)病甲改善速度加快，優(yōu)于單獨(dú)外用抗真菌藥者，且基本無(wú)不良反應(yīng)。另外，在3個(gè)療程的點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用哈西奈德溶液的治療后，大部分白癜風(fēng)患者的原色素減退斑顏色變淡，部分患者的白斑范圍縮小，并可見(jiàn)白斑內(nèi)出現(xiàn)散在正常皮膚色。

6.4 激光技術(shù)促滲在TDDS中的優(yōu)缺點(diǎn)及今后研究重點(diǎn)

利用點(diǎn)陣激光促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法也引人注目，該方法具有提高藥物生物利用度、縮短治療時(shí)間等優(yōu)勢(shì)。臨床應(yīng)用包括光動(dòng)力治療、深在性血管瘤、膨脹紋、局部麻醉、難治性瘢痕疙瘩、肥厚性皮炎、脫發(fā)等[53]。

7 磁場(chǎng)導(dǎo)入與熱穿孔技術(shù)

磁場(chǎng)導(dǎo)入促滲是一種應(yīng)用磁場(chǎng)提高藥物經(jīng)皮滲透率的物理技術(shù)。Murthy SN利用透磁物質(zhì)苯甲酸對(duì)大鼠腹部皮膚進(jìn)行給藥時(shí)發(fā)現(xiàn)，在磁場(chǎng)促進(jìn)反磁性物質(zhì)透皮的作用下，苯甲酸透過(guò)皮膚的量與場(chǎng)強(qiáng)呈正相關(guān)[54]。Alexander A等[55]報(bào)道，在靜磁場(chǎng)的作用下，可以提高苯甲酸、硫酸沙丁胺醇和硫酸特布他林的經(jīng)皮滲透率。

熱穿孔技術(shù)是采用脈沖加熱法在角質(zhì)層中形成親水性通道以增加皮膚滲透性的一種技術(shù)[56]。熱穿孔技術(shù)以電作為經(jīng)皮系統(tǒng)的媒介，需要將電能轉(zhuǎn)換成熱能，對(duì)皮膚活性組織和神經(jīng)末端不產(chǎn)生損傷，主要應(yīng)用于多肽，與微針技術(shù)均適用于小分子藥物和大分子藥物。Lee JW等[57]研制出一種微型熱穿孔儀，該熱穿孔儀能改善皮膚通透性，加熱時(shí)間能控制在微秒級(jí)從而保護(hù)皮膚的深層組織。使用該熱穿孔技術(shù)，將牛血清蛋白和磺酰羅丹明B的滲透量均提高了至少1 000倍。美國(guó)Altea公司開(kāi)發(fā)的PassPort貼片包含了一組電熱絲和藥物儲(chǔ)庫(kù)，通脈沖電流后，電熱絲產(chǎn)生的微少熱量只能透過(guò)角質(zhì)層幾微米，使皮膚的角質(zhì)層融化而不會(huì)損傷活性組織和神經(jīng)末端[58]。

目前磁場(chǎng)導(dǎo)入與熱穿孔技術(shù)促滲的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，今后的重點(diǎn)是加強(qiáng)這兩種促滲技術(shù)的機(jī)制、優(yōu)化裝置性能研究以及解決安全性問(wèn)題。

8 促滲方法的協(xié)同作用

為進(jìn)一步提高促滲效率，研究人員采用兩種或多種物理促滲技術(shù)協(xié)同的方式促進(jìn)藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)，不僅能降低促滲劑或促滲方法的用量或強(qiáng)度，而且可大大提高用藥的安全性和有效性。

8.1 聯(lián)合促滲在TDDS中的實(shí)驗(yàn)研究

離子導(dǎo)入與電致孔兩種促透方法分別具有不同特點(diǎn)，離子導(dǎo)入主要作用于藥物，利用皮膚已存在的通道促滲；而電致孔則主要作用于皮膚，在角質(zhì)層中誘導(dǎo)新的孔道促滲；當(dāng)兩者聯(lián)合使用時(shí)，具有協(xié)同促滲的效果[59]。

滕海峰等[60]以大鼠的離體皮膚為模型，與單獨(dú)使用離子導(dǎo)入技術(shù)、電致孔技術(shù)進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，電致孔-離子導(dǎo)入技術(shù)聯(lián)用能顯著提高胰島素體外經(jīng)皮給藥的滲透速率。Yan K等[61]以熒光素異硫氰酸鹽-右旋糖酐為模型藥物，先用微針刺人皮膚角質(zhì)層，再用微針-電致孔處理皮膚。用微針處理后的異硫氰酸熒光素皮膚滲透量為0.20 μg/cm2，是未處理皮膚的7倍；傳統(tǒng)的電致孔處理后皮膚滲透量為0.61 μg/cm2，是未處理皮膚的20倍；微針-電致孔處理后皮膚滲透量為4.17 μg/cm2，是未處理皮膚的140倍。Chen B等[62]將微針技術(shù)結(jié)合超聲導(dǎo)入技術(shù)對(duì)鈣黃綠素和牛血清白蛋白進(jìn)行經(jīng)皮給藥，結(jié)果微針技術(shù)與低頻超聲聯(lián)合使用后藥物累積透過(guò)量比單獨(dú)使用低頻超聲給藥或微技術(shù)給藥更高。

8.2 聯(lián)合促滲在TDDS中的臨床應(yīng)用

孫銘徽[63]對(duì)聯(lián)合治療組白癜風(fēng)患者進(jìn)行了CO2點(diǎn)陣激光后得寶松超聲導(dǎo)入治療，同時(shí)口服復(fù)方甘草酸苷及外用他克莫司軟膏，總顯效率為66.7%，總有效率為84.8%；單純藥物組僅口服復(fù)方甘草酸苷及外用他克莫司軟膏，總顯效率為40.0%，總有效率為60.0%；兩組間總顯效率、總有效率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。黃俊生等[64]探討阿片類(lèi)藥物聯(lián)合超聲藥物離子導(dǎo)入治療癌痛對(duì)晚期癌癥患者生存的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，阿片類(lèi)藥物聯(lián)合超聲藥物離子導(dǎo)入治療的總有效率為90.0%，高于單獨(dú)使用阿片類(lèi)藥物的70.0%（P＜0.05）。余海等[65]應(yīng)用中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合激光技術(shù)治療急性玻璃體后脫離，結(jié)果玻璃體積血完全吸收所用時(shí)間明顯短于僅應(yīng)用激光封孔治療，治療后視力也優(yōu)于僅應(yīng)用激光封孔治療。

8.3 聯(lián)合促滲的優(yōu)缺點(diǎn)及今后研究重點(diǎn)

多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合促滲顯著高于單獨(dú)使用離子導(dǎo)入、電致孔技術(shù)等促滲作用，兩種或多種技術(shù)的聯(lián)用能結(jié)合不同途徑給藥的優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步提高藥物經(jīng)皮吸收率。將聯(lián)合促滲技術(shù)應(yīng)用到經(jīng)皮給藥新途徑，在基礎(chǔ)理論和技術(shù)方面是可行的，但由于促滲方法的安全性、患者的耐受性，其能否最終成為具有臨床應(yīng)用價(jià)值的經(jīng)皮給藥方法，需要開(kāi)展進(jìn)一步的研究。

9 結(jié)語(yǔ)

應(yīng)用各種物理技術(shù)促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收，可突破一般經(jīng)皮藥物透皮吸收率低的局限性，提高藥物經(jīng)皮透過(guò)率。這些物理技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)和適用性，對(duì)于不同的理化性質(zhì)藥物，促滲效果也有差別。雖然兩種或多種物理技術(shù)的聯(lián)用能大大提高藥物經(jīng)皮透過(guò)率，但制作的復(fù)雜性和高成本是亟需突破的難題。

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R944.9

A

1001-0408（2017）31-4456-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.31.35

廣州市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室專項(xiàng)項(xiàng)目（No.2014SY000005）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型的研究與開(kāi)發(fā)。電話：020-39352512。E-mail：gdpupbx@163.com

#通信作者：教授。研究方向：緩控釋制劑和中藥新劑型研究與開(kāi)發(fā)。電話：020-39352518。E-mail：huaqing_@163.net

2017-01-19

2017-05-12）

（編輯：余慶華）