張晨曦，卞勉勵，陳星燃，趙士峰，金歡歡，陳 琴，張 峰,3，鄭仕中,3

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)一級學(xué)科，3. 江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京 210023)

◇講座與綜述◇

肝竇內(nèi)皮細胞在肝臟疾病中的作用

張晨曦1,2，卞勉勵1,2，陳星燃1,2，趙士峰1,2，金歡歡1,2，陳 琴1,2，張 峰1,2,3，鄭仕中1,2,3

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)一級學(xué)科，3. 江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京 210023)

肝竇內(nèi)皮細胞(liver sinusoidal endothelial cells, LSECs)作為肝臟中比例最高的非實質(zhì)細胞，其窗孔結(jié)構(gòu)和高內(nèi)吞清除能力在肝臟生理病理過程中發(fā)揮不可或缺的作用。LSECs主要通過發(fā)揮抗炎、內(nèi)吞、分泌促血管生成信號分子和維持HSCs表型等作用，參與調(diào)控非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL)、肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、肝再生、肝纖維化等肝臟病理過程。該文就LSECs正常生理功能及其在各種病理狀態(tài)下發(fā)揮的不同作用作一綜述，旨在通過靶向LSECs為治療肝臟疾病提供新的觀點。

肝竇內(nèi)皮細胞；肝竇毛細血管化；非酒精性脂肪肝；酒精性脂肪肝；肝細胞性肝癌；肝再生；肝纖維化

肝臟是人體內(nèi)重要的器官，由肝臟實質(zhì)細胞(肝細胞)和非實質(zhì)細胞(non-parenchymal cells, NPCs)構(gòu)成，是抵御外界環(huán)境的第一道防線[1]。近年來，越來越多的研究表明NPCs在肝臟病理狀態(tài)下以及藥物代謝方面發(fā)揮重要作用[2-3]。NPCs包括肝竇內(nèi)皮細胞(liver sinusoidal endothelial cells, LSECs)、肝星狀細胞(hepatic stellate cells, HSCs)、枯否細胞(Kuppfer cells)以及樹突狀細胞(dendritic cells)。其中LSECs約占NPCs的70%，其富含窗孔以及缺乏內(nèi)皮下完整基底膜使之成為哺乳動物體內(nèi)最具有滲透性的內(nèi)皮細胞。LSECs參與大多數(shù)肝臟疾病的病理過程，并對肝病的發(fā)生發(fā)展具有重要調(diào)控作用。

LSECs主要通過抗炎、內(nèi)吞清除功能、肝竇毛細血管化、分泌促血管生成信號因子、維持HSCs靜息，調(diào)控肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。LSECs通過轉(zhuǎn)運脂質(zhì)和脂蛋白、發(fā)揮抗炎作用，參與非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的病理過程[4]。而在酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL)中，LSECs通過細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)發(fā)揮抗炎及抗LSECs凋亡的作用[5]。LSECs特異性標志蛋白表達下降也對肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)預(yù)后診斷具有重要價值[6]。在肝再生過程中，LSECs和肝細胞之間精確協(xié)調(diào)配合，促進肝臟結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)[7]。此外，LSECs窗孔結(jié)構(gòu)對維持HSCs靜息狀態(tài)至關(guān)重要[8]。本文就近年來有關(guān)LSECs在肝臟疾病中的研究作一綜述。

1 LSECs概述

1.1 LSECs生理功能 LSECs是覆蓋于肝竇的薄層扁平狀細胞，表面富含窗孔，窗孔直徑為100～150 nm，聚集成群稱為“篩板”，為肝竇和Disse間隙之間溶質(zhì)的交換開放通道。窗孔結(jié)構(gòu)并不是LSECs特有的，機體其他部位的血管內(nèi)皮細胞如腎小球內(nèi)皮細胞也可觀察到，但是LSECs缺乏完整基底膜這一特征是區(qū)別于腎小球內(nèi)皮細胞的一個獨特的形態(tài)學(xué)表型。

LSECs可以通過改變窗孔直徑和數(shù)量調(diào)節(jié)肝血竇內(nèi)外的物質(zhì)交換與信息交流。原因在于，LSECs含有纖維狀肌動蛋白的細胞骨架，肌動蛋白以鈣調(diào)素-肌動球蛋白復(fù)合物的形式調(diào)節(jié)窗孔直徑。Rho作為三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)結(jié)合蛋白在肌動蛋白細胞骨架調(diào)控方面起重要作用，參與細胞形態(tài)的調(diào)控[9]。

在血漿超濾和肝臟微循環(huán)方面，LSECs也發(fā)揮重要作用，LSECs同時還具有免疫調(diào)節(jié)功能和較強的內(nèi)吞清除能力。掃描電鏡可觀察到LSECs內(nèi)吞小泡，其形態(tài)區(qū)別于窗孔，為較小、非聚集孔?，F(xiàn)有文獻報道[10]，LSECs存在3種內(nèi)吞受體：透明質(zhì)酸/清道夫受體(hyaluronan/scavenger receptor, SR)、膠原α鏈/甘露糖受體(collagen-α-chain/mannose receptor)和FcγⅡb2受體(Fc gamma-receptor Ⅱb2)。透明質(zhì)酸/清道夫受體包括SR-A、SR-B(SR-B1和CD36)以及SR-H(stabilin-1和stabilin-2)，其中SR-H是LSECs主要的清道夫受體。LSECs可內(nèi)吞大量外源性和內(nèi)源性物質(zhì)，清除血液中可溶性大分子及一些直徑小于0.5 μm的粒子[11]。以上表明，LSECs的窗孔結(jié)構(gòu)以及高內(nèi)吞能力對維持肝臟自穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。

1.2 肝竇毛細血管化 當肝臟因各種急慢性刺激而發(fā)生損傷時，LSECs失窗孔，并且形成有組織的內(nèi)皮下基底膜，即為肝竇毛細血管化。這一過程為許多肝臟疾病的始動環(huán)節(jié)，對疾病的發(fā)生發(fā)展尤為關(guān)鍵。然而，有關(guān)LSECs發(fā)生肝竇毛細血管化的機制目前尚未完全闡明。

最近，Xing等[12]發(fā)現(xiàn)CCl4處理的肝X受體α(liver X receptor alpha, LXRα)缺失小鼠中，肝血竇毛細血管化加劇，而體外培養(yǎng)LSECs時加入LXRα激動劑，在d 3仍能維持LSECs窗孔表型，認為LXRα可能抑制LSECs的毛細血管化。另外，You等[13]發(fā)現(xiàn)，在血管內(nèi)皮抑制素給藥的肝纖維化小鼠中LSECs毛細血管化減輕，肝組織中血管內(nèi)皮生長因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor 1, VEGFR1 )和VEGFR2水平降低，提示血管內(nèi)皮抑制素減輕肝竇毛細血管化可能與調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通路相關(guān)。

建立質(zhì)膜小泡相關(guān)蛋白(plasmalemma vesicle-associated protein, PLVAP)缺失型小鼠，在透射電鏡和掃描電鏡下觀察到LSECs窗孔數(shù)明顯減少。PLVAP 缺失導(dǎo)致的LSECs失窗孔明顯，進而損壞肝竇和肝細胞之間的乳糜微粒殘留物通道，最終導(dǎo)致肝損傷[14]。Venkatraman等[15]分離大鼠LSECs，給予血小板反應(yīng)素1(thrombospondin-1, TSP1)或CD47結(jié)合TSP1(CD47-binding peptides of TSP1, p4N1)，發(fā)現(xiàn)能明顯誘導(dǎo)LSECs失窗孔以及肌球蛋白活化增加，并且給予Y-237642(ROCK抑制劑)或辛伐他丁進行預(yù)處理，可以有效阻止p4N1誘導(dǎo)的窗孔減少和肌球蛋白活化。提示p4N1可通過Rho-ROCK-肌球蛋白信號通路誘導(dǎo)LSECs失窗孔。有文獻報道[16]，LSECs失窗孔與肝臟神經(jīng)生長因子(hepatic nerve growth factor, NGF)存在關(guān)聯(lián)，鐵超載誘導(dǎo)肝細胞表達NGF，通過TrkA(NGF受體)導(dǎo)致LSECs失窗孔。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制線粒體產(chǎn)能將導(dǎo)致LSECs失窗孔，說明ATP可以維持LSECs窗孔結(jié)構(gòu)[17]。以上研究結(jié)果為LSECs發(fā)生毛細血管化從而參與肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展提供了實驗依據(jù)。

2 LSECs與肝臟疾病

研究表明在NAFLD中，脂肪酸(free fatty acid, FFA)表達增多，采用含F(xiàn)FA的培養(yǎng)基培養(yǎng)LSECs時，脂質(zhì)代謝途徑被激活，LSECs促進脂質(zhì)代謝轉(zhuǎn)運，從而發(fā)揮保肝作用[4]。而在AFL這一病理過程中，LSECs通過細胞STAT3保護酒精誘導(dǎo)的LSECs凋亡，并且發(fā)揮抗炎作用[5]。LSECs在HCC發(fā)展進程中分泌促血管生成因子，刺激血管生成，為腫瘤提供營養(yǎng)物質(zhì)[6]。急性肝損傷或部分肝切除術(shù)導(dǎo)致的肝細胞再生過程中，LSECs通過分泌促血管生成因子調(diào)控肝細胞增殖，從而迅速有效地恢復(fù)肝臟結(jié)構(gòu)和功能[7]。此外，LSECs的窗口表型可維持HSCs靜息狀態(tài)，從而阻止肝纖維化的發(fā)展[8]。近年來，越來越多的研究表明LSECs在肝臟病理過程中發(fā)揮重要作用，甚至成為疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵把控者。

2.1 LSECs與非酒精性脂肪肝病 NAFLD是指除酒精和其他明確的損傷肝因素外所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD的范圍由早期的單純脂肪變性(肝細胞脂肪沉積)、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)逐步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，最終演變?yōu)镠CC[18]。NAFLD的發(fā)病機制目前還未完全闡明。

研究表明，NAFLD病人中FFA水平明顯增加，增加的FFA會對肝細胞和巨噬細胞產(chǎn)生脂毒性，增加促炎因子的產(chǎn)生以及肝損傷程度[19]。LSECs調(diào)控血液和肝實質(zhì)細胞之間的大分子如脂質(zhì)和脂蛋白的轉(zhuǎn)運。Rachel等[4]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA增加小鼠LSECs的脂質(zhì)代謝以及通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路抑制小鼠LSECs產(chǎn)生趨化因子。LSECs明顯減輕肝臟中過高的FFA引起的炎癥反應(yīng)，在NAFLD進程中表現(xiàn)出抗炎作用。

脂肪變性到NASH早期階段，LSECs發(fā)生毛細血管化，并且隨時間逐漸惡化直至NASH晚期。肝竇毛細血管化作為NASH病理過程中最早的形態(tài)學(xué)變化，先于Kupffer細胞和HSCs活化，最終影響肝炎、肝纖維化、肝硬化以及HCC的發(fā)展[20]。

準確評估LSECs損傷程度有助于區(qū)分簡單脂肪變性和早期NASH，更早診斷NASH。另外研究表明，維持LSECs分化表型的藥物可以阻止NAFLD進展以及促進其恢復(fù)。靶向LSECs毛細血管化為了解早期NASH始動機制提供依據(jù)，并有助于發(fā)現(xiàn)阻止疾病進展和促進疾病愈后的新型治療策略。

2.2 LSECs與酒精性脂肪肝 長期過量飲酒是導(dǎo)致AFL的一個主要原因，AFL是酒精性肝病中最常見的、最早出現(xiàn)的病理組織學(xué)類型[21]，可進一步發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化及HCC。

當肝臟受到毒物或藥物刺激時，LSECs是較易遭受損傷的細胞類型之一。Wang等[22]對大鼠進行酒精灌胃探究LSECs的窗孔變化，在4周酒精飼養(yǎng)后，一些LSECs窗孔數(shù)目減少，但未形成內(nèi)皮下基底膜。在8周酒精灌胃后，LSECs窗孔數(shù)目明顯減少，并伴隨內(nèi)皮下不完整基底膜形成，同時肌成纖維細胞開始發(fā)生活化。而在12周酒精灌胃后，LSECs窗孔減少更為明顯，甚至形成完整基底膜。

Miller等[5]給予小鼠4周酒精液體飼料，LSECs凋亡以及血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)水平均明顯增加。隨后，建立內(nèi)皮細胞特異性敲除STAT3基因的小鼠(STAT3E-/-小鼠)模型，發(fā)現(xiàn)STAT3E-/-小鼠更易遭受酒精誘導(dǎo)的肝損傷、肝炎及肝竇內(nèi)皮細胞凋亡和功能紊亂，明顯增加LSECs凋亡以及促炎因子釋放。在酒精誘導(dǎo)的肝損傷中，LSECs通過細胞STAT3發(fā)揮抗炎及抗LSECs凋亡的重要作用。

2.3 LSECs與肝細胞性肝癌 HCC是全球范圍內(nèi)最常見且死亡率較高的惡性腫瘤之一，通常繼發(fā)于慢性肝臟疾病。腫瘤生長依賴于血管生成以獲取充足氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)。HCC與腫瘤內(nèi)及周圍內(nèi)皮細胞密切相關(guān)。

Géraud等[6]在人和小鼠HCC中分析LSECs特異性標志蛋白表達，發(fā)現(xiàn)在HCC發(fā)展過程中LSECs標志物，如LYVE-1、CD32b、stabilin-1和stabilin-2表達下降。此外，相比正常肝臟中的LSECs，從HCC病人肝臟分離的內(nèi)皮細胞中腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor, TNFR)p75、整合素αvβ3和αvβ5表達升高，TNFR p55和細胞間黏附分子1(intercellular-adhesion molecule 1, ICAM-1)表達降低，并具有較高的促血管生成、促凝血及纖溶能力。且TNF對LSECs產(chǎn)生明顯的呈劑量依賴性的細胞毒性，而對HCC病人肝臟中分離的內(nèi)皮細胞則無明顯影響[23]。

Zhuang等[24]利用裸鼠移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)癌周肝組織相比腫瘤組織有更高的微血管密度，并且促血管生成基因如白介素6(interleukin 6, IL-6 )及其受體IL-6R表達增加。采用IL-6、IL-6R處理HCC病人的癌周內(nèi)皮細胞和腫瘤內(nèi)皮細胞，發(fā)現(xiàn)癌周內(nèi)皮細胞通過上調(diào)gp130/JAK2/STAT3(glycoprotein 130, gp130; just another kinase 2, JAK2)通路，表現(xiàn)出更高的增殖能力。這些數(shù)據(jù)表明，LSECs特異性標志蛋白以及癌周血管內(nèi)皮細胞促血管生成因子的檢測對于HCC預(yù)后診斷具有重要價值。

2.4 LSECs與肝再生 肝再生是繼發(fā)于部分肝切除術(shù)或急性肝損傷導(dǎo)致肝細胞數(shù)目急劇減少所引起的一系列復(fù)雜的肝修復(fù)過程。肝再生過程需要肝細胞和LSECs這兩個主要的肝臟細胞群之間精確協(xié)調(diào)配合。

肝再生基本上分為兩個階段，誘導(dǎo)期和血管生成期。在肝切除1～3 d的誘導(dǎo)期內(nèi)，血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang-2)表達下調(diào)，降低LSECs內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β, TGF-β)的產(chǎn)生[25]，同時LSECs中VEGFR2-Id1通過釋放Wnt2和肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)，促進肝細胞增殖[7]。肝切除后的d 4即血管生成期，LSECs通過上調(diào)Ang-2表達，激活VEGFR2/VEGFA信號通路進行增殖[25]。肝切除術(shù)后，LSECs分泌Ang-2以一種動態(tài)變化的方式調(diào)控肝細胞和LSECs的增殖，進而有效地恢復(fù)肝臟結(jié)構(gòu)和功能。

Ding等[26]對小鼠LSECs進行研究，發(fā)現(xiàn)LSECs可以通過釋放不同的血管生長因子來平衡肝再生與肝纖維化。肝臟發(fā)生急性損傷或經(jīng)歷長期炎癥之后的疤痕階段時，LSECs上的受體蛋白半胱氨酸-半胱氨酸趨化因子受體7(cysteine-cysteine chemokine receptor 7, CXCR7)大量表達，調(diào)控Id1-Wnt2/HGF通路，促進肝臟再生。而在慢性肝損傷時，成纖維細胞生長因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1)信號激活，抵消了CXCR7的促肝細胞增殖作用并且促使CXCR4表達升高，從而加強促肝纖維化的血管芽生。LSECs分泌不同的促血管生成信號因子調(diào)節(jié)肝再生與肝纖維化的平衡。

LSECs在肝再生中起著核心作用，通過與肝竇祖細胞、血小板和炎癥細胞相互作用，參與不同類型細胞再生。LSECs動態(tài)平衡肝細胞增殖和血管增生，調(diào)控肝再生過程。

2.5 LSECs與肝纖維化 肝纖維化的發(fā)生是肝臟應(yīng)對各種病因刺激時，HSCs大量活化增殖，分泌細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)，ECM合成和降解失衡導(dǎo)致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的代償修復(fù)過程，同時也是NAFLD、AFL以及HCC的共同病理過程。

研究發(fā)現(xiàn)，原代分離的具有窗孔表型的LSECs與HSCs共培養(yǎng)時，HSCs活化的標志物α-平滑肌肌動蛋白(alpha smooth muscle actin, α-SMA)以及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1)的表達明顯降低[27]，LSECs可使HSCs恢復(fù)靜息狀態(tài)。DeLeve等[8]向活化的HSCs中加入LSECs，并且給予可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)活化劑維持LSECs的窗孔表型，發(fā)現(xiàn)活化型HSCs逆轉(zhuǎn)為靜息狀態(tài)。以上結(jié)果表明，窗孔型LSECs促進活化HSCs逆轉(zhuǎn)為靜息狀態(tài)，抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

肝纖維化與肝臟血管生成密切相關(guān)。肝纖維化促使了血管生成，反過來血管生成又加劇了肝纖維化[28]。LSECs也通過釋放血管信號來調(diào)控肝纖維化，VEGF作為血管生成的主要調(diào)控者在其中扮演重要角色。肝纖維化中肝細胞和LSECs通過VEGF/VEGFR2信號通路相互交聯(lián)[29]。近來研究發(fā)現(xiàn)一種跨膜糖蛋白CD147(cluster of differentiation 147)與肝纖維化相關(guān)[30]，CD147通過肝細胞中磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt)通路表達和分泌VEGF-A，并且上調(diào) LSECs中VEGFR2表達，促進LSECs增殖遷移，誘導(dǎo)血管生成，從而加劇肝纖維化。

3 結(jié)語

近年來，LSECs在肝臟疾病中的作用受到廣泛重視。LSECs作為血液與肝細胞之間的過濾器，是肝臟面對外來物質(zhì)損傷的第一道防線。LSECs參與NAFLD、AFL、HCC以及肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，同時與肝臟血管生成以及肝再生密切相關(guān)，在不同疾病中發(fā)揮不同的作用。靶向LSECs對于肝臟疾病具有極高的治療前景，然而，LSECs參與調(diào)控肝臟疾病的機制還需更深入的研究。進一步闡釋其作用機制，將為研發(fā)抗LSECs毛細血管化的藥物提供更有力的證據(jù)，同時為肝臟疾病的臨床診斷和治療提供新的方向。

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Roles of liver sinusoidal endothelial cells in liver diseases

ZHANG Chen-xi1,2, BIAN Mian-li1,2, CHEN Xing-ran1,2,ZHAO Shi-feng1,2,JIN Huan-huan1,2, CHEN Qin1,2, ZHANG Feng1,2,3, ZHENG Shi-zhong1,2,3

(1.CollegeofPharmacy,2.NationalFirst-ClassKeyDisciplineforTraditionalChineseMedicine,3.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedica,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China)

Liver sinusoidal endothelial cells(LSECs) are the highest proportion of liver non-parenchymal cells with fenestrae structure and high endocytic ability maintaining liver homeostasis and playing an indispensable role in the physiology and pathology of the liver. LSECs are involved in the regulation of pathological process in nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD), alco-holic fatty liver(AFL), hepatocellular carcinoma(HCC), liver regeneration and liver fibrosis mainly via anti-inflammation, endocytosis, secretion of angiocrine signals and maintaining the quiescence phenotype of HSCs. This review highlights the physiological function of LSECs and the different roles in different pathological conditions, which aims to provide a new perspective for the treatment of liver diseases through targeting LSECs.

LSECs;capillarization;NAFLD;AFL;HCC;liver regeneration;liver fibrosis

時間：2017-1-13 11:38:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170113.1138.002.html

2016-10-13,

2016-11-18

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81270514，31401210，31571455)；江蘇省自然科學(xué)基金青年基金(No BK20140955)；江蘇省高校自然科學(xué)研究面上項目(No 14KJB310011)；2013年江蘇高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團隊計劃；江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目(No ysxk-2010)；南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項目(No YKK14143)

張晨曦(1995-)，女，碩士生，研究方向：天然藥物預(yù)防和治療腫瘤與肝纖維化，E-mail：465371510@qq.com； 鄭仕中(1962-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：天然藥物預(yù)防和治療腫瘤與肝纖維化，通訊作者，E-mail：nytws@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.02.001

A

1001-1978(2017)02-0149-05

R-05；R322.47；R329.2；R575.2；R575.5；R735.7