陳曉彬

預(yù)防性抗生素治療對急性缺血性卒中病人肺炎發(fā)病率的影響

陳曉彬

目的 前瞻性研究預(yù)防性抗生素治療對急性缺血腦性卒中病人卒中相關(guān)性肺炎(SAP)發(fā)病率的影響。 方法 以我院收治的73例急性缺血性腦卒中病人為對象，于卒中后36 h內(nèi)隨機給予預(yù)防性頭孢曲松(1.0 g每日1次)治療(n=35)或安慰劑治療(n=38)連續(xù)5 d，比較兩組SAP發(fā)病率的差異，比較兩組外周血C反應(yīng)蛋白(CRP)、CD4+T細胞及IL-10水平的差異，探討預(yù)防性頭孢曲松治療影響SAP發(fā)病率的可能機制。結(jié)果 卒中后7 d和14 d，頭孢曲松組SAP發(fā)病率顯著低于安慰劑組(P<0.05)，3 d和7 d CRP水平亦顯著低于安慰劑組(P<0.05)。兩組CD4+T細胞水平及IL-10水平無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但卒中后3 d頭孢曲松組SAP亞組IL-10水平顯著高于未感染組(P<0.05)。 結(jié)論 預(yù)防性抗生素治療可以降低急性缺血性腦卒中病人SAP的發(fā)病率，可能對遠期預(yù)后有益，IL-10水平升高可能提示預(yù)防性抗生素治療無效。

卒中；性肺炎；抗生素；頭孢曲松；C反應(yīng)蛋白；CD4+T細胞

卒中相關(guān)性感染是急性腦卒中的常見并發(fā)癥之一[1]，一般指卒中起病后7 d內(nèi)發(fā)生的感染。75%的卒中相關(guān)性感染發(fā)生在入院后的前3 d內(nèi)，包括呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系感染、感染性心內(nèi)膜炎及敗血癥等，其中卒中相關(guān)性肺炎(SAP)發(fā)病率最高，病原多為細菌。SAP的發(fā)生可加重神經(jīng)功能缺損、嚴重影響腦卒中病人的預(yù)后，并導(dǎo)致死亡率升高[2]。卒中后意識障礙或吞咽障礙病人存在誤吸是SAP最重要的病因之一[3]。如何降低SAP發(fā)病率一直是研究的熱點及難點。卒中后預(yù)防性抗生素治療(PAT)是主要的干預(yù)手段之一，但PAT能否降低SAP的發(fā)生率一直具有爭議。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以我院2007年3月—2009年3月收治的73例急性缺血性腦卒中病人為研究對象，入選標準：腦卒中起病后6 h～36 h入院；大腦中動脈供血區(qū)缺血性卒中(頭顱CT/MRI平掃診斷)；年齡≥65歲；NIHSS評分≥12分；GCS評分3分～8分；起病2周內(nèi)保持45度半臥位；起病24 h內(nèi)留置胃管。排除標準：腔隙性腦梗死；合并顱內(nèi)出血的缺血性卒中；入院時合并感染的臨床表現(xiàn)；起病前48 h內(nèi)曾使用抗生素治療；起病前30 d內(nèi)曾使用免疫抑制劑治療；存在使用頭孢曲松治療的禁忌癥；明顯營養(yǎng)不良。

1.2 研究方法 所有研究對象除給予腦梗死標準治療(中國腦血管病防治指南)外，于卒中起病后36 h內(nèi)隨機給予頭孢曲松鈉(1.0 g每日1次，羅氏芬，瑞士羅氏公司)或安慰劑(維生素C 1.0 g每日1次)連續(xù)治療5 d，比較兩組SAP發(fā)病率的差異。

1.3 SAP診斷標準 胸部X線檢查提示新出現(xiàn)或進展性肺部浸潤性病變合并以下之一者：①發(fā)熱>38℃；②近期出現(xiàn)咳嗽、咳痰或原有呼吸道癥狀加重，并出現(xiàn)膿痰，伴或不伴胸痛；③肺部實變體征和(或)濕性啰音；④外周血白細胞計數(shù)>10×109/L，伴或不伴核左移。

1.4 檢測指標 于卒中發(fā)病后1 d、3 d、7 d、14 d測定病人外周血C反應(yīng)蛋白，特定蛋白分析儀，購自美國Beckman公司，CD4+T細胞(流式細胞術(shù)，鼠抗人CD3單克隆抗體、鼠抗人CD4單克隆抗體、FACSCalibur流式細胞儀，均購自美國Becton Dickinson公司)及IL-10水平(ELISA法，試劑盒購自武漢博士德公司)，比較頭孢曲松組與安慰劑組的差異。若研究對象并發(fā)SAP，則頭孢曲松組繼續(xù)給予頭孢曲松(1.0 g每日2次)，安慰劑組給予左氧氟沙星(0.2 g每日2次)，若出現(xiàn)耐藥情況，則停用頭孢曲松或左氧氟沙星，并根據(jù)藥敏試驗或經(jīng)驗換用其他抗生素。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用χ2檢驗比較兩組間SAP發(fā)病率，采用t檢驗比較CRP、CD4+T細胞及IL-10水平，采用SPSS 12.0軟件分析數(shù)據(jù)。P<0.05認為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

頭孢曲松組與安慰劑組相比，頭孢曲松組卒中后7 d和14 d的SAP發(fā)病率分別為11.4%和14.3%，均顯著低于安慰劑組的36.8%和39.5%(P=0.012和P=0.016)。詳見圖1。

卒中后3 d和7 d頭孢曲松組外周血CRP水平分別為24.7 mg/L和30.7 mg/L，均顯著低于安慰劑組的33.8 mg/L和56.4 mg/L(P=0.045和P<0.001)。詳見圖2。

兩組CD4+T細胞水平及IL-10水平均無統(tǒng)計學(xué)意義(見圖3、圖4)。但卒中后3 d頭孢曲松組IL-10水平SAP亞組(n=3)為17.3 pg/mL，顯著高于未感染亞組(n=32)7.9 pg/mL(P=0.024)。

注： *P=0.012 * P=0.016。

圖1 卒中后不同時間病人SAP發(fā)病率

注：∮P=0.045 § P<0.001。

圖2 卒中后不同時間病人外周血CRP水平

圖3 卒中后不同時間病人外周血CD4+T細胞水平

圖4 卒中后不同時間病人外周血IL-10水平

3 討 論

卒中病人的預(yù)后與各種并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，卒中相關(guān)性感染是卒中最常見的并發(fā)癥之一。在所有卒中相關(guān)性感染中，以SAP發(fā)病率 (7%～22%)最高，是導(dǎo)致卒中病人遠期愈后差及死亡率升高最主要的原因之一[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，在卒中后7 d，兩組SAP發(fā)生率達24.7%。如何降低SAP的發(fā)病率是一直研究的熱點和難點。

卒中后PAT的使用是否有益一直存在爭議。研究PAT的臨床隨機對照試驗(ESPIAS研究)發(fā)現(xiàn)，卒中后24 h內(nèi)開始預(yù)防性給予左氧氟沙星500 mg/d并連續(xù)3 d，不能降低卒中后感染發(fā)病率，亦不能改善病人的遠期預(yù)后[4]。另一個臨床隨機對照試驗(PANTHERIS研究)卻發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中早期莫西沙星400 mg/d預(yù)防性治療5 d可有效降低病人感染的發(fā)生率[5]。一項以小鼠建立的大腦中動脈缺血卒中模型也發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用莫西沙星可以減少感染的發(fā)生率并降低死亡率[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中后早期開始預(yù)防性使用頭孢曲松治療并持續(xù)5 d，可顯著降低7 d和14 d的SAP發(fā)病率(見圖1)，卒中后2 d～7 d SAP發(fā)病率顯著升高[5]，頭孢曲松治療持續(xù)5 d可有效覆蓋SAP高發(fā)階段，比較卒中后7 d和14 d的SAP發(fā)病率避免了治療延遲SAP發(fā)病的可能所造成的誤差。②頭孢曲松為β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的廣譜抗生素，對革蘭氏陰性桿菌及陽性球菌均具有強大抗菌活性，并對厭氧菌具有較強的抗菌活性，因而有效防治院內(nèi)獲得性感染及與誤吸相關(guān)的厭氧菌感染。此外，預(yù)防性頭孢曲松治療可以降低卒中后3 d和7 d的血清CRP水平(見圖2)，提示PAT可降低卒中后炎癥反應(yīng)水平。CRP是感染的急性時相蛋白，反應(yīng)迅速，常在炎癥發(fā)生的6 h～8 h內(nèi)升高，是感染早期診斷的指標[7]。CRP半衰期僅5 h～7 h，CRP的快速下降反映了抗生素治療有效[8]。而CRP水平升高是遠期預(yù)后差的獨立危險因素[9]。這些研究進一步提示PAT可能對缺血性卒中病人有益。但本研究未采用雙盲方法，因此科學(xué)性及客觀性受到一定限制，本研究未探討預(yù)防性抗生素治療對卒中死亡率及神經(jīng)功能愈后的影響，也未觀察對細菌耐藥性的影響，因此該結(jié)果具有一定局限性。

SAP的發(fā)病機制尚不完全明確。傳統(tǒng)觀點認為，SAP的病因包括誤吸、吞咽困難、球麻痹及臥床等。但最近的實驗室及臨床研究均提示，急性缺血性卒中后數(shù)小時可出現(xiàn)淋巴結(jié)及外周血淋巴細胞迅速凋亡，T細胞、Th細胞及CTL細胞凋亡增加，細胞免疫功能低下，其中合并感染的病人T細胞、Th細胞及CTL細胞下降更為顯著[10-11]。另外，卒中后早期外周血IL-10等抗炎因子濃度升高，并于卒中后3 d～7 d達到高峰，導(dǎo)致單核細胞失活，抗原呈功能下降，促炎細胞因子釋放受到抑制，機體免疫功能進一步降低[12]。上述研究提示，SAP的發(fā)生與卒中后免疫抑制狀態(tài)有關(guān)。

預(yù)防性頭孢曲松治療降低卒中后SAP發(fā)病率是否與頭孢曲松促使卒中后免疫抑制狀態(tài)緩解有關(guān)，頭孢曲松組與安慰劑組CD4+T細胞計數(shù)及IL-10水平在卒中后的多個時間點上均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示頭孢曲松對卒中后免疫抑制狀態(tài)無顯著影響。頭孢曲松組第3天SAP亞組IL-10水平顯著高于未感染亞組，提示IL-10水平升高可能提示預(yù)防性抗生素治療無效，但由于該亞組樣本量小，不能排除偶然升高可能，故需進一步研究證實。預(yù)防性抗生素治療可能降低急性缺血性腦卒中病人SAP的發(fā)病率，值得進一步深入研究。

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(本文編輯王雅潔)

上海市浦東醫(yī)院(上海 201208)，E-mail：1078101078@qq.com

引用信息： 陳曉彬.預(yù)防性抗生素治療對急性缺血性卒中病人肺炎發(fā)病率的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(24)：2964-2966.

R743.3 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.24.039

1672-1349(2016)24-2964-03

2016-06-27)