陳旭獅 宋祖坤 林振 張嘉偉 桑朝輝 瞿東濱 江建明

. Mata 分析 Meta-analysis .

糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童化膿性關(guān)節(jié)炎療效的 Meta 分析

陳旭獅 宋祖坤 林振 張嘉偉 桑朝輝 瞿東濱 江建明

目的系統(tǒng)評價糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童化膿性關(guān)節(jié)炎 ( septic arthritis，SA ) 的療效。方法檢索 2003 年 7 月至 2016 年 3 月，萬方、CNKI、CBM、PubMed、Cochrane Library 及 EMBASE 等數(shù)據(jù)庫關(guān)于糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童 SA 療效的臨床對照研究 ( clinical controlled trial，CCT )，由 2 名系統(tǒng)評價員及 1 名仲裁員進(jìn)行文獻(xiàn)篩查、文獻(xiàn)質(zhì)量評價和文獻(xiàn)資料提取。通過臨床和實驗室指標(biāo)評價糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童 SA 的療效。采用 Revman 5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果共檢索到 246 篇文獻(xiàn)，篩選后納入隨機對照試驗 ( randomized controlled trial，RCT ) 2 篇，非隨機對照試驗 ( non-randomized controlled trial，NRCT ) 1 篇及回顧性隊列研究 1 篇，總樣本量為 348 例，所有的研究均未報道糖皮質(zhì)激素應(yīng)用所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。Meta 分析結(jié)果：糖皮質(zhì)激素組可縮短住院天數(shù) [ MD＝-2.97，95% CI ( -3.53，-2.41 )，P＜0.05 ]，可縮短靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù) [ MD＝-3.59，95% CI ( -4.82，-2.36 )，P＜0.05 ]，可縮短序貫口服抗生素天數(shù) [ MD＝-1.66，95% CI ( -2.54，-0.78 )，P＜0.05 ]，同時加快 C-反應(yīng)蛋白 ( C-reactive protein，CRP ) 恢復(fù)正常 [ MD＝-3.07，95% CI ( -3.36，-2.79 )，P＜0.05 ]。結(jié)論 糖皮質(zhì)激素輔助有效的抗生素治療兒童 SA 可縮短住院天數(shù)、靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)及序貫口服抗生素天數(shù)，同時加快 CRP 恢復(fù)正常。

糖皮質(zhì)激素類；兒童；關(guān)節(jié)炎，感染性；Meta 分析；治療結(jié)果

【Key words】Glucocorticoids; Child; Arthritis, infectious; Meta-Analysis; Treatment outcome

化膿性關(guān)節(jié)炎 ( septic arthritis，SA ) 又稱細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎，是好發(fā)于兒童的由化膿性細(xì)菌感染導(dǎo)致的骨骼系統(tǒng)急性感染性疾病。金黃色葡萄球菌是 SA 最常見的病原菌，不及時診療其死亡率約 11.5%[1]。早期應(yīng)用有效的抗生素抗感染治療是 SA 治療的關(guān)鍵，但仍有 10%～25% 的患兒經(jīng)抗感染治療后存在關(guān)節(jié)功能障礙、骨骼發(fā)育不良等后遺癥[2-3]。SA 患兒的關(guān)節(jié)腔中，TNF-α、IL-1 及基質(zhì)溶素等炎性因子水平明顯增高，抗感染治療后患兒關(guān)節(jié)損傷后遺癥的發(fā)生，可能與患病后宿主免疫系統(tǒng)對病原體產(chǎn)物的變態(tài)炎性反應(yīng)有關(guān)[4]。動物實驗結(jié)果提示，在有效抗生素抗感染治療 SA 的基礎(chǔ)上，有必要進(jìn)行抗炎治療，抑制炎癥反應(yīng)，減少關(guān)節(jié)軟骨的破壞[5-7]。糖皮質(zhì)激素在感染性疾病中的治療作用已得到了證實，但目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素輔助治療兒童 SA 的療效尚存在爭議[8-9]。因此，筆者系統(tǒng)檢索了國內(nèi)外該療法臨床研究并進(jìn)行 Meta 分析，探討糖皮質(zhì)激素輔助有效抗生素治療兒童 SA 的有效性。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括 CNKI、萬方、CBM、Cochrane Library、PubMed、Embase，檢索文獻(xiàn)起止時間為2003 年 7 月至 2016 年 3 月 5 日。

檢索策略：英文檢索式：( Steroids OR Corticosteroids OR Glucocorticoids OR Dexamethasone ) AND ( Infectious Arthritis OR Bacterial Arthritides OR Septic Arthritis OR Suppurative Arthritides )；中文檢索式：( 皮質(zhì)激素 OR 地塞米松 ) AND ( 化膿性關(guān)節(jié)炎 OR 細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎 OR 感染性關(guān)節(jié)炎 )。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 患兒年齡＜18 周歲，有明確的診斷指標(biāo)，結(jié)合臨床癥狀、體征及輔助檢查，診斷為 SA；( 2 ) 比較糖皮質(zhì)激素輔助有效抗生素與單獨應(yīng)用抗生素治療兒童 SA 的療效的臨床對照研究( clinical controlled trial，CCT )；( 3 ) 試驗有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 體外試驗；( 2 ) 動物實驗；( 3 )非靜脈注射糖皮質(zhì)激素的臨床試驗。

三、文獻(xiàn)納入和排除

2 名評價者根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略獨立進(jìn)行檢索，并閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，必要時閱讀全文。按照上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對于 2 位評價者存在分歧的文獻(xiàn)，獲取全文，閱讀全文后討論解決或由第 3 名裁決者決定。文獻(xiàn)檢索及納入過程見圖 1。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2 位評價者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，交叉核對評價結(jié)果。對于隨機對照研究 ( randomized controlled trial，RCT ) 及非隨機對照試驗 ( nonrandomized controlled trial，NRCT )，應(yīng)用 Cochrane 偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行評價。對于回顧性試驗，應(yīng)用紐卡斯?fàn)枺滋A量表 ( Newcastle-Ottawa scale，NOS ) 進(jìn)行評價。

五、療效判定指標(biāo)

( 1 ) 關(guān)節(jié)功能障礙率；( 2 ) C-反應(yīng)蛋白 ( C-reactive protein，CRP ) 恢復(fù)正常天數(shù)；( 3 ) 靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)；( 4 ) 發(fā)熱天數(shù)；( 5 ) 局部炎癥消退天數(shù)；( 6 ) 住院天數(shù)；( 7 ) 關(guān)節(jié)活動度；( 8 ) 血沉水平；( 9 )序貫口服抗生素天數(shù)。

六、統(tǒng)計學(xué)處理

采用 RevMan 5.3 進(jìn)行 Meta 分析，計量資料采用均方差 ( mean difference，MD ) 及 95% 置信區(qū)間。檢驗納入研究是否有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，如 P＞0.1，I2＜50%，納入研究異質(zhì)性小，則采用固定效應(yīng)模型 ( fixed effects model，F(xiàn)EM )；當(dāng) P＜0.1，I2＞50%時，納入研究存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型( random effects model，REM )。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 文獻(xiàn)納入與排除流程圖Fig.1 Flow chart of study screening

結(jié) 果

一、研究的一般情況

根據(jù)上述檢索方案，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn) 268 篇，查重除去 22 篇重復(fù)文獻(xiàn)后剩 246 篇，其中英文 217篇，中文 29 篇。閱讀題目和摘要，初步篩查出7 篇文獻(xiàn)獲取全文進(jìn)行全文閱讀。人工查詢所檢索到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)未查詢到更多相關(guān)文獻(xiàn)，針對初步篩查的 7 篇文獻(xiàn)閱讀全文后排除 3 篇文獻(xiàn)，其中 1 篇評論[8]，1 篇討論[9]及 1 篇 Meta 分析[10]。最終納入 4 篇文獻(xiàn)[11-14]進(jìn)行系統(tǒng)評價，雖然并未對語言進(jìn)行限定，但納入文獻(xiàn)語言均為英文。2 名系統(tǒng)評價員對該檢索方案實施有完全的一致性。

二、文獻(xiàn)偏倚的評價

4 篇文獻(xiàn)中，2 篇[11-12]是 RCT 文獻(xiàn)，均采用了正確的隨機化方法及分配隱藏；1 篇 NRCT[13]未采用隨機化，進(jìn)行了分配隱藏及盲法；1 篇為回顧性隊列研究 ( retrospective cohort study，RCS )[14]。納入的 4 篇文獻(xiàn)均報道了隨訪情況，僅 Fogel 等[14]的研究中實驗組與對照組發(fā)病關(guān)節(jié)部位比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義，余基線水平均具有可比性。2 名系統(tǒng)評價員獨立地對每項研究進(jìn)行了質(zhì)量評價后進(jìn)行匯總，其中 RCT 及 NRCT 文獻(xiàn)應(yīng)用 Cochrane 偏倚風(fēng)險評價工具 ( 表1 )，回顧性隊列研究應(yīng)用 NOS 量表，評分為 7 分，屬于較高質(zhì)量文獻(xiàn)。筆者將 4 篇文獻(xiàn)[11-14]納入 Meta 分析中，因納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，進(jìn)行漏斗圖分析未能提示是否存在發(fā)表偏倚，故未進(jìn)行漏斗圖分析。

表1 納入研究的 2 篇 RCT 及 1 篇 NRCT 的風(fēng)險評估Tab.1 A risk of bias table for RCTs and NRCT

表2 納入研究的 4 篇臨床研究文獻(xiàn)的基本情況Tab.2 Characteristics of included studies

表3 Meta 分析結(jié)果Tab.3 Meta-analysis results

三、納入研究的特征

納入 Meta 分析的 4 篇文獻(xiàn)于 2003～2015 年發(fā)表。4 篇文獻(xiàn)來自中美洲、以色列及伊朗，均非多中心臨床研究。其樣本量最小的為 49，最大的為123。4 篇文獻(xiàn)共納入 348 例 SA 患兒，均采用靜脈注射地塞米松輔助抗生素 ( 實驗組 ) 與安慰劑加抗生素 ( 對照組 ) 對照。所有納入文獻(xiàn)均未報道糖皮質(zhì)激素應(yīng)用相關(guān)的不良反應(yīng)。每項研究的特征、基線資料、干預(yù)細(xì)節(jié)及重要結(jié)局指標(biāo)見表2。

四、Meta 分析結(jié)果。

筆者針對住院天數(shù)、CRP 恢復(fù)正常天數(shù)、靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)及序貫口服抗生素天數(shù)進(jìn)行了 Meta分析 ( 表3 )。

1. 住院天數(shù)：2 篇文獻(xiàn)[13-14]報道了住院天數(shù)。研究間同質(zhì)性差 ( P＜0.1，I2＝83% )，采用 REM 分析。結(jié)果顯示實驗組 56 例，對照組 120 例，實驗組住院天數(shù)和對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [ MD＝-2.97，95% CI ( -3.53，-2.41 )，P＜0.05 ] ( 圖 2 )。糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童 SA，縮短了住院時間。

2. CRP 恢復(fù)正常天數(shù)：3 篇文獻(xiàn)[11-12,14]報道了CRP 恢復(fù)正常天數(shù)。研究間同質(zhì)性好 ( P＞0.1，I2＝0% )，采用 FEM 分析。結(jié)果顯示實驗組 111 例，對照組 177 例，實驗組 CRP 恢復(fù)正常天數(shù)與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [ MD＝-3.07，95% CI ( -3.36～-2.79 )，P＜0.05 ] ( 圖 3 )。排除回顧性隊列研究，對 CRP 恢復(fù)正常天數(shù)的比較進(jìn)行敏感性分析，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 ( P＞0.1，I2＝0% )，采用 FEM。結(jié)果顯示實驗組 85 例，對照組 87 例，實驗組 CRP 恢復(fù)正常天數(shù)與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[ MD＝-2.56，95% CI ( -3.88，-1.25 )，P＜0.05] ( 圖 4 )。兩次分析結(jié)果一致，糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童 SA，可縮短 CRP 恢復(fù)正常所需時間。

3. 靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)：3 篇文獻(xiàn)[11-12,14]報道了靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)。研究間同質(zhì)性好 ( P＞0.1，I2＝62% )，采用 FEM 分析。結(jié)果顯示實驗組111 例，對照組 177 例，實驗組靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [ MD＝-3.59，95% CI ( -4.82，-2.36 )，P＜0.05 ] ( 圖 5 )。排除回顧性隊列研究，對靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)的比較進(jìn)行敏感性分析，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 ( P＞0.1，I2＝0% )，采用 FEM。結(jié)果顯示實驗組樣本量為 85 例，對照組樣本量為 87 例，實驗組靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [ MD＝-2.56，95% CI ( -3.88，-1.25 )，P＜0.05 ] ( 圖 6 )。兩次分析結(jié)果一致，糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童 SA，可縮短靜脈應(yīng)用抗生素時間。

4. 序貫口服抗生素天數(shù)：2 篇文獻(xiàn)[11-12]報道了序貫口服抗生素天數(shù)。研究間同質(zhì)性好 ( P＞0.1，I2＝6% )，采用 FEM 分析。結(jié)果顯示實驗組 85 例，對照組 87 例，實驗組序貫口服抗生素天數(shù)和對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [ MD＝-1.66，95% CI ( -2.54，-0.78 )，P＜0.05 ] ( 圖 7 )。糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童 SA，縮短了序貫口服抗生素時間。

圖2 實驗組和對照組住院天數(shù)的 Meta 分析Fig.2 Forest plot for meta-analysis of days of hospitalization

圖3 實驗組和對照組 CRP 恢復(fù)正常天數(shù)的 Meta 分析Fig.3 Forest plot for meta-analysis of days to normalization of CRP

圖4 實驗組和對照組 CRP 恢復(fù)正常天數(shù)的敏感性分析Fig.4 Sensitivity analyses of days to normalization of CRP

圖5 實驗組和對照組靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)的 Meta 分析Fig.5 Forest plot for meta-analysis of days of intravenous antibiotics

圖6 實驗組和對照組靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)的敏感性分析Fig.6 Sensitivity analyses of days of intravenous antibiotics

圖7 實驗組和對照組序貫口服抗生素天數(shù)的 Meta 分析Fig.7 Forest plot for meta-analysis of days of oral antibiotics

討 論

SA 是一種好發(fā)于兒童的急性感染性疾病，其危害性大，如果沒有及時診療，25% 的患兒可發(fā)生關(guān)節(jié)活動受限、骨骼發(fā)育畸形等后遺癥[1-3,15-16]。作為一種感染性疾病，根據(jù)微生物學(xué)結(jié)果的抗感染治療是關(guān)鍵，但即使在現(xiàn)代抗生素抗感染治療后，患病關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥反應(yīng)仍存在甚至進(jìn)展，導(dǎo)致軟骨損傷等各類并發(fā)癥的發(fā)生[17]。研究證實了 CD4+淋巴細(xì)胞被致病菌外毒素激活等宿主免疫應(yīng)答，是抗感染后關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥進(jìn)一步加重的原因[7,18]。動物實驗研究表明，SA 動物模型關(guān)節(jié)液中的 TNF-α、IL-1-β 及金屬蛋白酶等炎性因子顯著升高，且與關(guān)節(jié)軟骨退變程度相關(guān)，地塞米松輔助抗生素治療 SA 動物模型可降低其關(guān)節(jié)液中炎性因子水平[5-7]。

糖皮質(zhì)激素是臨床上常用的抗炎藥物，被應(yīng)用于細(xì)菌性腦膜炎、關(guān)節(jié)炎等感染性疾病的治療，其療效和安全性得到了關(guān)注[19]。但糖皮質(zhì)激素在應(yīng)用過程中，可能出現(xiàn)消化道出血、真菌感染、感染菌擴(kuò)散、內(nèi)環(huán)境紊亂及醫(yī)源性庫欣綜合征等不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童 SA，目前研究均為小劑量地塞米松短療程應(yīng)用，與激素的其它用量相比較為安全。納入研究中僅 Fogel 等[14]報道了4 例治療后短暫性癥狀復(fù)發(fā)，無不良反應(yīng)報道。

兒童 SA 的治療原則主要包括關(guān)節(jié)充分引流、應(yīng)用敏感抗生素、關(guān)節(jié)制動[2]。SA 早期關(guān)節(jié)充分引流的治療效果已得到了公認(rèn)，主要包括關(guān)節(jié)穿刺術(shù)、關(guān)節(jié)鏡引流及關(guān)節(jié)切開術(shù)，3 種外科干預(yù)方法均可取得良好的治療效果[20]。3 種關(guān)節(jié)引流方法均可行關(guān)節(jié)液細(xì)胞計數(shù)等檢查及微生物學(xué)檢查，以明確診斷及指導(dǎo)抗生素應(yīng)用。關(guān)節(jié)鏡可鏡下直視病變部位并進(jìn)行關(guān)節(jié)沖洗，清除關(guān)節(jié)內(nèi)病變及粘連，并持續(xù)引流，同時其創(chuàng)傷較關(guān)節(jié)切開術(shù)小，有利于術(shù)后康復(fù)鍛煉，保留關(guān)節(jié)功能[21]。隨著近年來內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，早期關(guān)節(jié)鏡下清理逐漸成為最受骨科醫(yī)生歡迎的外科干預(yù)手段。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素輔助治療兒童 SA 可減輕炎性反應(yīng)，且目前暫未有證據(jù)表明小劑量糖皮質(zhì)激素輔助治療會帶來安全性方面的問題。但筆者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素在兒童 SA 中的應(yīng)用，僅為關(guān)節(jié)充分引流及敏感抗生素抗感染治療基礎(chǔ)上的輔助方法。

本研究存在以下的局限性：( 1 ) 納入研究雖具備可比性，但其發(fā)病部位、致病菌及抗生素種類不同，使得在評價及合并效應(yīng)值時存在困難，可能導(dǎo)致一定的偏倚；( 2 ) 納入研究并非全為 RCT，其中包括 2 篇 RCT、1 篇 NRCT 及 1 篇回顧性隊列研究，雖進(jìn)行質(zhì)量評價，但證據(jù)等級存在差異，針對該不足，筆者在進(jìn)行效應(yīng)量合并時，進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果一致；( 3 ) 納入研究的指標(biāo)不一致且缺乏長期隨訪，未能對治療后關(guān)節(jié)功能障礙等后遺癥進(jìn)行 Meta 分析，缺乏對該療法的長期療效及安全性的評估；( 4 ) 納入的 4 個研究來自 3 個不同地區(qū)，致病菌種類與地區(qū)密切相關(guān)，因納入研究較少，未能針對某一地區(qū)或人群進(jìn)行評價。

本研究結(jié)果顯示：( 1 ) 糖皮質(zhì)激素輔助抗生素較單獨應(yīng)用抗生素治療兒童 SA，可縮短住院天數(shù)、靜脈應(yīng)用抗生素天數(shù)及序貫口服抗生素天數(shù)，同時加快 CRP 恢復(fù)正常；( 2 ) 未見有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)報道；( 3 ) 目前該方面的研究仍存在不足，需進(jìn)一步按不同種群行多中心、大樣本的 RCT研究來證實糖皮質(zhì)激素輔助抗生素治療兒童 SA 的有效性和安全性，并探討糖皮質(zhì)激素的最佳用法。

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( 本文編輯：王萌 )

A meta-analysis of corticosteroids as adjunctive therapy with antibiotics in the treatment of children with septicarthritis

CHEN Xu-shi, SONG Zu-kun, LIN Zhen, ZHANG Jia-wei, SANG Chao-hui, QU Dong-bin, JIANG Jian-ming. Department of Spinal Surgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, 510515, China Corresponding author: JIANG Jian-ming, Email: jjm19991999@sohu.com

ObjectiveTo systematically assess the therapeutic effects of the adjunctive intravenous administration of corticosteroids in the treatment of children with septic arthritis ( SA ).MethodsA meta-analysis was performed with data from clinical controlled trails ( CCT ) retrieved in Wanfang, CNKI, CBM, PubMed, Cochrane Library and EMBASE databases, Which were published from July 2003 to March 2016, with adjunctive corticosteroids in the treatment of children with SA focused on. Literature screening, quality assessment and extraction were done by 2 evaluators and an arbitrator. Evaluation of the therapeutic effects of the adjunctive treatment of corticosteroids on children with SA was carried out, which included clinical data and laboratory tests. Statistical analysis was performed using the software RevMan 5.3.ResultsA total of 246 articles were retrieved. Two articles on randomized controlled trials ( RCTs ), one on non-randomized controlled trial ( NRCT ) and one on retrospective cohort study met our criteria. The total sample size was 348. No side effects of corticosteroids as adjunctive treatment were reported. The metaanalysis showed that corticosteroids might shorten the days of hospitalization [ MD = -2.97, 95% CI ( -3.53, -2.41 ), P ＜ 0.05 ], the days of intravenous antibiotics treatment [ MD = -3.59, 95% CI ( -4.82, -2.36 ), P ＜ 0.05 ] and the days of oral antibiotics treatment [ MD = -1.66, 95% CI ( -2.54, -0.78 ), P ＜ 0.05 ]. For the children with SA who received corticosteroids as an adjunctive treatment, C-reactive protein ( CRP ) might fall back to the normal level in a faster manner [ MD = -3.07, 95% CI ( -3.36, -2.79 ), P ＜ 0.05 ].ConclusionsThe adjunctive administration of corticosteroids is benefcial to the treatment of SA in children. This therapy can shorten the days of hospitalization and the days of intravenous and oral antibiotics treatment. It can also accelerate the recovery of CRP.

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.01.012

R681.2

國家自然科學(xué)基金面上項目 ( 81272022 )

510515 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院脊柱骨科

江建明，Email: jjm19991999@sohu.com

2016-09-26 )