于洪志，吳琦

腸道菌群與肺部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

于洪志，吳琦△

腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)的微生物群落的總稱，近年來(lái)關(guān)于與腸道菌群相關(guān)疾病的研究發(fā)展迅速，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與消化道疾病、代謝性疾病、免疫類疾病、精神類疾病、肺部疾病等均密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)、黏膜屏障破壞、局部免疫功能失調(diào)可能參與了多種疾病的發(fā)生過(guò)程，哮喘、肺炎等呼吸道疾病嚴(yán)重影響著人類健康，腸道菌群對(duì)肺部免疫反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制對(duì)哮喘、肺炎和肺結(jié)核等呼吸道過(guò)敏性及感染性疾病的發(fā)生至關(guān)重要。因此，了解腸道菌群如何影響肺部疾病，從而進(jìn)一步識(shí)別、描述、操控肺部的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)可能是治療肺部疾病的新方向。

腸桿菌科；肺疾?。桓腥?；免疫；腸道菌群；綜述

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2014年數(shù)據(jù)，世界范圍內(nèi)每年有3.2億人死于流感、肺炎等呼吸道感染性疾病。呼吸道感染是世界第四位的主要死亡原因［1］，標(biāo)志著宿主免疫防御的崩潰。腸道菌群微生態(tài)是機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要保障因素，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫中發(fā)揮了重要的作用，而腸道和肺是具有較大黏膜表面的器官，在這些黏膜中富含免疫球蛋白（Ig）A，其可以保護(hù)機(jī)體免于感染。胃腸道菌群和肺部防御之間的關(guān)系和調(diào)節(jié)機(jī)制及如何交互促進(jìn)越來(lái)越受關(guān)注［2］。

1 腸道菌群對(duì)人體健康的重要性

腸道菌群對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要性已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)［3-4］。人體胃腸道微生物包含了細(xì)菌、病毒和真菌，大約有 400～1 000種［5］。然而主要微生物大約只有30～40種，代表菌屬主要是擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、真菌、梭菌屬、梭狀芽孢桿菌和乳酸菌［6］。很多因素如飲食、抗生素應(yīng)用、化療、胃腸道感染及固有免疫狀態(tài)等均可暫時(shí)或永久地改變腸道微生態(tài)［5］，導(dǎo)致機(jī)會(huì)性致病菌的生長(zhǎng)、宿主代謝功能紊亂、炎癥反應(yīng)加劇等，從而影響人體健康。

1.1 正常腸道菌群的維持 腸道菌群的改變不僅導(dǎo)致機(jī)會(huì)致病菌生長(zhǎng)，而且會(huì)對(duì)宿主的免疫狀態(tài)和功能產(chǎn)生較大影響［5］。對(duì)無(wú)菌鼠研究發(fā)現(xiàn)其胃腸道發(fā)育障礙，特點(diǎn)是派爾集合淋巴結(jié)變小，CD8αβ上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞減少，孤立淋巴濾泡不發(fā)達(dá)和黏膜IgA抗體水平降低。促進(jìn)宿主免疫發(fā)育的特定腸道微生物分子或組合體正被逐步發(fā)現(xiàn)，它們之間的相互作用是維持宿主微生態(tài)平衡的關(guān)鍵。

1.2 腸道菌群與系統(tǒng)免疫 腸道菌群通過(guò)調(diào)控幾個(gè)關(guān)鍵路徑影響系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，包括：腸外T細(xì)胞群的擴(kuò)增，短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，口服免疫耐受和控制炎癥反應(yīng)［7］。

1.2.1 T細(xì)胞群的調(diào)節(jié) 腸道菌群影響腸外T細(xì)胞群的擴(kuò)增和分化。最近的一項(xiàng)研究表明，對(duì)系統(tǒng)性免疫具有重要性的正常T細(xì)胞亞群的維持有賴于腸道微生物群［7］。腸道微生物群是CD4+T細(xì)胞，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Th1、Th2 T細(xì)胞及Th17 T細(xì)胞擴(kuò)增所必需的。被可合成多糖的擬桿菌感染的無(wú)菌小鼠，其循環(huán)CD4+T細(xì)胞的數(shù)量更多、Th1細(xì)胞比例更高［8］。有研究顯示，用梭菌屬的菌株感染無(wú)菌小鼠后可以通過(guò)促進(jìn)腸道固有層調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分泌的白細(xì)胞介素（IL）-10來(lái)提高抗炎信號(hào)［9］。但驅(qū)動(dòng)這一調(diào)控反應(yīng)的特定梭菌尚未明確。此外，感染（高菌負(fù)荷量）普通擬桿菌的小鼠表現(xiàn)出有偏向的T細(xì)胞的分化，Th2表型多于Th1表型，其特點(diǎn)是 IgE、IgG1、IL-4 水平升高，干擾素（IFN）-γ 水平下降［10］。

1.2.2 口服免疫耐受 口服給予某種特定抗原導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)于此種抗原不反應(yīng)的現(xiàn)象稱為口服免疫耐受。攝入口服抗原可誘導(dǎo)Th2、Th3 T細(xì)胞和CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性細(xì)胞擴(kuò)增［11］。低劑量的抗原致T細(xì)胞活性抑制，而高劑量抗原可致T細(xì)胞克隆缺失。腸道通透性受損的患者表現(xiàn)為跨腸黏膜的IgE-CD23介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)和炎癥介質(zhì)水平（如蛋白酶和細(xì)胞因子等）的增加，后者進(jìn)一步影響腸道通透性，這將增加過(guò)敏原的釋放，進(jìn)而加劇炎癥反應(yīng)的發(fā)生［12］。Cassani等［13］最近發(fā)現(xiàn)趨化因子受體-9（CCR9）基因敲除的小鼠存在口服免疫耐受缺陷，而這一缺陷可能通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)野生型T細(xì)胞逆轉(zhuǎn)。Pabst等［14］發(fā)現(xiàn)CCR9基因敲除小鼠對(duì)卵清蛋白存在口服免疫耐受。關(guān)于體內(nèi)誘導(dǎo)無(wú)菌小鼠口服免疫耐受還存在爭(zhēng)議，研究表明，腸道微生物群對(duì)免疫系統(tǒng)有深遠(yuǎn)的影響，因此微生物群組成的差異也會(huì)影響口服免疫耐受［15］。

1.2.3 短鏈脂肪酸生成 飲食中所含的能發(fā)酵的纖維成分可改變腸道微生物群的構(gòu)成，如厚壁菌與擬桿菌的比例。此比例的改變直接影響腸道微生物群對(duì)膳食纖維的代謝作用，進(jìn)而增高或降低血液循環(huán)中短鏈脂肪酸（SCFAs）的水平。多項(xiàng)研究證實(shí)腸道微生物群介導(dǎo)的各種短鏈脂肪酸對(duì)宿主系統(tǒng)免疫具有重要的作用［16-18］。短鏈脂肪酸尤其是丁酸，可通過(guò)影響免疫細(xì)胞的遷移、黏附和細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)揮廣泛的抗炎作用，以及激活核因子（NF）-κB信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖、活化、凋亡和抑制組蛋白脫乙酰酶。短鏈脂肪酸直接調(diào)節(jié)結(jié)腸中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞池的大小和功能。用丁酸處理的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞干預(yù)幼稚T細(xì)胞可增強(qiáng)Foxp3基因組啟動(dòng)子及保守的非編碼區(qū)組蛋白H3的乙酰化，這可能是微生物驅(qū)動(dòng)的丁酸調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化的可能機(jī)制。高水平的丁酸也可能會(huì)誘導(dǎo)IL-10的表達(dá)，后者會(huì)影響Th1細(xì)胞、毒性CD8+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡［19-20］。此外，短鏈脂肪酸在控制過(guò)敏性炎癥中也很重要。

1.2.4 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的調(diào)控 結(jié)腸炎動(dòng)物模型疾病的嚴(yán)重程度與腸道微生物群落有關(guān)。用化學(xué)方法誘導(dǎo)的無(wú)菌小鼠結(jié)腸炎表現(xiàn)出輕微的結(jié)腸炎病理征象，其可隨腸道菌群的改善而緩解。這表明，腸道菌群對(duì)于調(diào)節(jié)宿主控制炎癥反應(yīng)的能力是重要的［21-22］。Verdam 等［23］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，肥胖者腸道細(xì)菌多樣性下降，擬桿菌/厚壁菌比例失調(diào)，而有潛在促炎作用的變形菌數(shù)量增加。腸道菌群數(shù)量的變化也伴隨著糞便鈣防衛(wèi)蛋白和血漿C反應(yīng)蛋白水平的上升，這表明肥胖者腸道菌群的變化與局部和全身炎癥均有關(guān)，具有一定的促炎效應(yīng)。Biagi等［24］發(fā)現(xiàn)，通過(guò)評(píng)估系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和糞便微生物群的相關(guān)性，約9%的微生物群與促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-8水平的上升相關(guān)。目前研究最多的抑制炎癥反應(yīng)的類群為胃腸道的乳酸菌和雙歧桿菌屬。雖然腸道微生物群在調(diào)控腸道黏膜外的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)中的機(jī)制尚不明確，但是上述研究表明共生菌可以影響胃腸道以外的宿主免疫力。

2 腸道菌群對(duì)肺部健康的作用

2.1 腸道和肺黏膜免疫的啟動(dòng) 在免疫和微生物水平了解腸道與呼吸道之間的關(guān)聯(lián)和協(xié)作至關(guān)重要。研究表明，進(jìn)入小鼠鼻腔的液體、顆粒、甚至微生物在短時(shí)間內(nèi)也可以在胃腸道發(fā)現(xiàn)，如2.5 μL大小的菌種進(jìn)入鼻腔后很快可以在胃腸道檢測(cè)到［25］。因此胃腸道也將暴露于任何可進(jìn)入呼吸系統(tǒng)的病原體或抗原。這也表明，消化道的黏膜免疫系統(tǒng)可以作為外來(lái)抗原和微生物初始傳感器。不論是宿主基因的改變還是微生物群落的變化，打破腸道菌群穩(wěn)態(tài)都可能對(duì)系統(tǒng)（如肺）免疫反應(yīng)產(chǎn)生較大影響。

2.2 變態(tài)反應(yīng)與哮喘 Th2 T細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等細(xì)胞因子，而變態(tài)反應(yīng)常與Th2 T細(xì)胞反應(yīng)異常相關(guān)［7］。已有流行病學(xué)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持腸道免疫反應(yīng)的變化可直接導(dǎo)致肺部變應(yīng)性疾病的發(fā)生［22，26-27］。Noverr等［28-29］報(bào)道抗生素治療的小鼠同時(shí)給予單一口服劑量的白色念珠菌，腸道菌群組成改變，以氣溶膠為抗原感染的小鼠肺內(nèi)產(chǎn)生了更強(qiáng)的CD4細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。胃腸道菌群的改變可能促進(jìn)了以呼吸道變態(tài)反應(yīng)為主的免疫反應(yīng)，Th17和Th9細(xì)胞在變態(tài)反應(yīng)或哮喘的發(fā)病中發(fā)揮了重要的作用［30］。腸道微生物群落的變化也與血清IL-17A水平增加有關(guān)，也可能參與了變態(tài)反應(yīng)和哮喘發(fā)生。

2.3 肺部感染性疾病 腸道菌群在流感病毒等呼吸道病毒感染的免疫調(diào)節(jié)中扮演重要角色。Ichinohe等［21］一項(xiàng)研究表明，在病毒感染的實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，腸道微生物群直接影響病毒特異性CD4和CD8 T細(xì)胞亞群；應(yīng)用不同抗生素治療小鼠顯示，對(duì)新霉素敏感的共生微生物與肺感染流感病毒后產(chǎn)生的保護(hù)性免疫反應(yīng)相關(guān)。此外，在肺或其末端組織注射Toll樣受體（TLR）配體均可緩解接受抗生素治療小鼠的免疫損傷。此外，完整的胃腸道微生物群是促炎趨化因子pro-IL-1β、pro-IL-18等表達(dá)所必需的，這些促炎因子有利于流感病毒的清除［31］。腸道菌群的微生物成分對(duì)病毒性肺炎時(shí)免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)至關(guān)重要。腸道菌群對(duì)細(xì)菌感染時(shí)免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)同樣重要。Schuijt等［32］將C57BL/6小鼠的腸道菌群清除，隨后通過(guò)滴鼻使小鼠感染肺炎鏈球菌，然后進(jìn)行活體糞便菌群移植（faecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）實(shí)驗(yàn)，與對(duì)照組相比，腸道菌群清除組小鼠的細(xì)菌播散、炎癥反應(yīng)、器官損害和死亡均有增加；經(jīng)FMT干預(yù)，肺部細(xì)菌計(jì)數(shù)、腫瘤壞死因子（TNF）-α和IL-10水平在感染肺炎球菌6 h后正常化，說(shuō)明來(lái)源于腸道菌群清除組小鼠的肺泡巨噬細(xì)胞吞噬肺炎鏈球菌的能力下降，而腸道菌群在肺炎球菌性肺炎宿主中是一種保護(hù)介質(zhì)。

2.4 腸源性膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS） 腸源性膿毒癥是指腸源性促炎微生物和非微生物因子誘導(dǎo)或增強(qiáng)了系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、ARDS或多器官功能障礙綜合征（MODS）的過(guò)程。有研究闡述了關(guān)于腸源性膿毒癥導(dǎo)致 SIRS、ARDS 或 MODS 的機(jī)制［33］。其中“消化道淋巴結(jié)”理論是指位于腸道黏膜下層或腸系膜淋巴結(jié)的巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞足以攝取大多數(shù)轉(zhuǎn)位的細(xì)菌，但一些幸存的細(xì)菌、細(xì)胞壁碎片或蛋白質(zhì)組件在腸道產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，沿著腸系膜淋巴管到達(dá)乳糜池。隨后這些因子通過(guò)胸導(dǎo)管從鎖骨下靜脈進(jìn)入體循環(huán)，再進(jìn)入肺循環(huán)導(dǎo)致不可控制的肺泡巨噬細(xì)胞的活化，最終導(dǎo)致急性肺損傷或ARDS，繼而MODS［33］。創(chuàng)傷出血性休克或燒傷引起的內(nèi)毒素血癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途С诌@一理論［34-36］。另一個(gè)理論是“腸道相互作用”理論［37］。這一理論假設(shè)腸道上皮細(xì)胞、免疫組織和內(nèi)生腸道微生物三者之間相互協(xié)作，正常狀態(tài)下三者維持正常的相互作用，也促進(jìn)腸內(nèi)外組織的相互作用。但在危重患者，這些高度相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致了系統(tǒng)性疾病的發(fā)生進(jìn)展，尤其是SIRS、ARDS、MODS。腸源性膿毒癥與ARDS之間的調(diào)控機(jī)制有待探討。

2.5 慢性阻塞性肺疾?。–OPD） COPD發(fā)病率和病死率均較高，患者肺部微生物群也發(fā)生改變。作為腸道微生物群主要成員的革蘭陰性桿菌，也是COPD患者肺部微生物群的主要成員［38-39］。這些細(xì)菌可耐受煙霧刺激，可能導(dǎo)致COPD急性加重。吸煙誘導(dǎo)的腸道菌群的改變可能會(huì)加重COPD癥狀，但目前還沒(méi)有關(guān)于吸煙對(duì)呼吸道或腸道菌群影響的確切結(jié)論。

2.6 肺結(jié)核 抗生素引起的腸道菌群變化會(huì)增加宿主腸道感染的易感性，同樣腸道微生物也將影響結(jié)核病的易感性。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病動(dòng)物模型研究，分別在結(jié)核分枝桿菌感染前后使用廣譜抗生素進(jìn)行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在結(jié)核桿菌感染前還是感染后，使用抗生素破壞腸道菌群都會(huì)顯著增加肺部結(jié)核桿菌的細(xì)菌負(fù)載量，并促進(jìn)其向肝臟和脾臟的傳染；其中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，CD4+T細(xì)胞下降，當(dāng)將正常小鼠的糞便移植給抗生素處理的動(dòng)物重建其腸道菌群后，可明顯降低結(jié)核分枝桿菌感染的嚴(yán)重性，并阻止疾病的傳染［40］。這一發(fā)現(xiàn)意味著腸道微生物群的改變可能導(dǎo)致結(jié)核病進(jìn)展。鑒于該研究中發(fā)現(xiàn)的腸道微生物與結(jié)核分枝桿菌感染之間的關(guān)系，通過(guò)干預(yù)和調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡將是未來(lái)治療疾病的新方向。進(jìn)一步了解腸道菌群如何調(diào)節(jié)結(jié)核病的發(fā)病過(guò)程，將為結(jié)核病的治療提供新的干預(yù)手段。

3 腸道菌群預(yù)防肺部相關(guān)感染性疾病的作用

益生菌在各種疾病的治療及機(jī)體健康維持方面的作用已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。目前，益生菌已經(jīng)用于治療腹瀉、腹脹、腹部痛性痙攣、陰道酵母菌感染、尿路感染及炎癥性腸?。↖BD）等疾病。有研究評(píng)估了益生菌在治療結(jié)腸癌、皮膚感染、腸道易激綜合征（IBS）、肝病、鼻炎/鼻竇炎和肺疾病中的作用，其可調(diào)節(jié)腸道菌群，提高腸道免疫力，改善機(jī)體抵抗感染的能力［41-42］。

益生菌在維持和調(diào)節(jié)肺免疫防御中有著積極的作用。用加熱滅活的加氏乳桿菌喂養(yǎng)的小鼠，肺部細(xì)胞因子和免疫分子（IFN-γ、IL-2rb、IL-12a、IL-12rb1、perforin 1、TNF、Klrk 1、CD247）mRNA表達(dá)明顯增加，表明乳酸桿菌可以刺激小鼠呼吸系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，并通過(guò)增加炎癥信號(hào)來(lái)增強(qiáng)宿主對(duì)呼吸道感染的防御功能［43］。

鼠李糖乳桿菌作為益生菌之一，能激活免疫反應(yīng)，從而增加抗感染的能力。其不僅能夠減輕腸道傷寒沙門菌的感染，而且也可對(duì)抗呼吸道肺炎鏈球菌感染。益生菌治療可降低肺部肺炎鏈球菌負(fù)荷量，避免病原菌的血液傳播，并升高支氣管肺泡灌洗液（BAL）中 IFN-γ、IL-6、IL-4和 IL-10水平，從而增加抵抗感染的能力，促進(jìn)疾病的恢復(fù)［44］。

4 小結(jié)

近些年來(lái)腸道微生物群對(duì)人體免疫功能影響的研究已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展，并已經(jīng)開(kāi)始了解胃腸道微生物群對(duì)肺部免疫的影響，肺部微生物群也可能在肺的免疫調(diào)節(jié)中具有重要價(jià)值，從而對(duì)流感、肺炎、COPD、變態(tài)反應(yīng)和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病產(chǎn)生影響，但是在發(fā)病機(jī)制及相互作用等方面仍有許多問(wèn)題有待解決。

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（2017-03-22收稿 2017-04-18修回）

（本文編輯 李國(guó)琪）

The new progress of intestinal microbiome and lung diseases

YU Hong-zhi,WU Qi△
Division of Pulmonary Medicine,Tianjin Haihe Hospital,Tianjin Institute of Respiratory Disease,Tianjin 300350,China△

E-mail:wq572004@163.com

Intestinal microflora is a general term for microbial communities that reside in the human intestine.In recent years,the research on diseases related to intestinal microbiota has developed rapidly.It is found that intestinal microbiota is closely related to digestive tract diseases,metabolic diseases,immune diseases,mental diseases,and lung diseases.Intestinal dysbacteriosis,mucosal barrier damaging and local immune dysfunction may be involved in a variety of disease processes.In addition,respiratory diseases such as asthma and pneumonia seriously affect human health.The intestinal microbiota is crucial in regulating immune response of lung to pathological mechanism of diseases including asthma,pneumonia and pulmonary tuberculosis.Therefore,it may be a new direction for the treatment of lung diseases by understanding intestinal microbiota in lung diseases,and identifying,describing and manipulating immunity network of pulmonary disease.

enterobacteriaceae;lung diseases;infection;immunity;intestinal microbiota;review

R563，R378

：A

10.11958/20170373

天津市海河醫(yī)院呼吸科，天津市呼吸疾病研究所（郵編300350）

于洪志（1978），男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事呼吸危重癥及感染性疾病的相關(guān)研究

△通訊作者 E-mail:wq572004@163.com