姜廷波，王 瑩，趙艷飛，孫澤威，仲慶振

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，吉林長春 130118）

腸道中賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的研究進(jìn)展

姜廷波，王 瑩，趙艷飛，孫澤威，仲慶振*

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，吉林長春 130118）

賴氨酸作為玉米-豆粕型日糧的第一限制性氨基酸，是影響動物生長、發(fā)育至關(guān)重要的氨基酸。由于賴氨酸本身不能自由進(jìn)出腸黏膜的特點(diǎn)，其吸收需要借助腸道細(xì)胞膜上的賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體來實(shí)現(xiàn)，即賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的活性直接影響機(jī)體對賴氨酸的吸收。因此，本文從賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的分類、功能及其表達(dá)等幾個(gè)方面進(jìn)行了簡要的綜述。

腸道；賴氨酸；轉(zhuǎn)運(yùn)載體

日糧蛋白質(zhì)的有效攝入是一個(gè)嚴(yán)格的調(diào)控過程，需要滿足自身的生理需求，特別是在合成代謝期間[1]。賴氨酸作為玉米-豆粕型日糧的第一限制性氨基酸，由于機(jī)體自身不能合成，也不能被其他任何類似的氨基酸代替，決定其在氨基酸營養(yǎng)方面占據(jù)重要地位[2]。賴氨酸為堿性氨基酸的一種，不僅是構(gòu)成蛋白質(zhì)的主要成分，而且細(xì)胞內(nèi)的許多重要代謝也離不開賴氨酸，且吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)具有底物特異性。腸黏膜上皮細(xì)胞基頂膜上含有多種轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白，主要幫助機(jī)體吸收氨基酸，它能與氨基酸和Na+形成三聯(lián)體，將Na+和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，為了維持細(xì)胞內(nèi)Na+的低濃度，再由鈉泵將Na+泵出細(xì)胞，并消耗ATP。腸道上皮細(xì)胞對賴氨酸的吸收需借助腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜上的賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體，進(jìn)而完成蛋白質(zhì)的合成和其他氮代謝，再通過基底膜上的賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)出細(xì)胞，進(jìn)入組織液。嚴(yán)重的吸收不良和賴氨酸尿性蛋白不耐綜合癥與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的缺陷緊密相關(guān)，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)對機(jī)體氨基酸的平衡是必不可少的[3]。為了使機(jī)體更有效地吸收賴氨酸，提高機(jī)體對氮營養(yǎng)素的利用率，促進(jìn)機(jī)體健康生長發(fā)育，深入研究賴氨酸吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)載體具有至關(guān)重要的意義。因此，本文對賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的分類、功能及表達(dá)等方面的研究進(jìn)行了闡述。

1 氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體系統(tǒng)的分類及特點(diǎn)

氨基酸的攝取需要借助細(xì)胞膜上具有不同特異性的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體完成。氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體是一類具有介導(dǎo)氨基酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的功能性膜蛋白。這些膜蛋白一般具有多種屬性，不僅能夠完成氨基酸進(jìn)出細(xì)胞內(nèi)外的任務(wù)，還能促進(jìn)單個(gè)氨基酸的運(yùn)輸。目前為止，已分離出20多種哺乳動物氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白，且不同氨基酸跨越膜或上皮細(xì)胞層的轉(zhuǎn)運(yùn)，可能依賴于幾種具有相似功能的氨基酸的整體活動，這些包括單向轉(zhuǎn)運(yùn)和逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，有時(shí)還伴隨Na+、H+、K+或Cl-的移動。一般來說，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體系統(tǒng)主要有兩種分類方式：一種是根據(jù)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白的底物特異性，可分為酸性、中性、堿性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體系統(tǒng)；另一種是根據(jù)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸是否需要Na+協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)，又可分為Na+依賴型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體和Na+非依賴型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體[4-5]。其中，Na+依賴型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是利用質(zhì)膜上Na+電化學(xué)勢梯度形式儲存的自由能，將細(xì)胞外氨基酸底物逆濃度梯度轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。這些研究說明，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體具有強(qiáng)大的動力將細(xì)胞外的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)[4]。

2 賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體系統(tǒng)的分類及特點(diǎn)

賴氨酸具有2種同分異構(gòu)體，分別為L-型和D-型，L-型賴氨酸的親和力較高于D型，其主要有效成分含量一般為77%～79%，且具有生物活性的主要是L-型賴氨酸，D-型賴氨酸幾乎不能被動物機(jī)體吸收利用。雖然大部分跨越細(xì)胞膜的氨基酸為L-型氨基酸，但某些氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在轉(zhuǎn)運(yùn)生物學(xué)相關(guān)氨基酸衍生物上也有特定的角色[1]。除賴氨酸以外，堿性氨基酸還包括精氨酸和組氨酸。細(xì)胞與細(xì)胞外環(huán)境之間可進(jìn)行堿性氨基酸的交換，而這種交換是通過細(xì)胞膜上特定的轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白來完成的，即堿性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體。早期研究表明，細(xì)胞在通過跨膜吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)堿性氨基酸的過程中，只有y+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)發(fā)揮作用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，迄今已發(fā)現(xiàn)多種系統(tǒng)可轉(zhuǎn)運(yùn)堿性氨基酸，以賴氨酸為主的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主要分為：①Na+依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：B0,+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；②Na+非依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：y+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、b0,+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、y+L轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。其中，Na+非依賴型的3種賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的基因均是氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體SLC7基因家族的成員。4種堿性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)只有y+系統(tǒng)對堿性氨基酸具有特異性[6]，其他3種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（b0,+、B0,+和y+L）還能轉(zhuǎn)運(yùn)中性氨基酸。具體賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的分類詳見表1。

表1 賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體系統(tǒng)分類[1,17]

3 賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的功能和表達(dá)

3.1 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)系（B0,+系統(tǒng)） B0,+型轉(zhuǎn)運(yùn)載體系統(tǒng)首次是在胚泡細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，對氨基酸的特異性較低，主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)堿性和中性氨基酸，且轉(zhuǎn)運(yùn)過程中需要依賴Na+[7]。B0,+型轉(zhuǎn)運(yùn)載體系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白主要是ATB0,+，1999年克隆鑒定出了人類的ATB0,+基因，它是一種獨(dú)特的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體，遵從Na+:Cl-:底物為2:1:1的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律[8]。盡管ATB0,+具有積累氨基酸的能力，但在腸道吸收氨基酸的過程中并未發(fā)揮主要的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，只在腸道遠(yuǎn)端對D-型氨基酸吸收的表達(dá)水平較高[9]，進(jìn)一步研究表明ATB0,+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在肺臟和唾腺內(nèi)的表達(dá)更豐富，然而在子宮、乳房等器官內(nèi)表達(dá)較少[10]。ATB0,+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在豬腸道中的研究甚少，在鼠類的胚胎中研究較多。閆磊等[11]通過RTPCR技術(shù)，檢測驗(yàn)證出反芻動物瘤胃和瓣胃中存在ATB0,+基因。Van等[12]研究表明，鼠囊胚中轉(zhuǎn)運(yùn)載體B0,+的升高可激活mTOR信號，進(jìn)而促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。研究發(fā)現(xiàn)，家兔大量腸道切除手術(shù)后，殘留的部分腸道中系統(tǒng)B0,+的活性下降，并且結(jié)合表皮生長因子和生長激素治療逆轉(zhuǎn)了這種下調(diào)作用[13]。體外培養(yǎng)Caco-2細(xì)胞，在缺乏營養(yǎng)的情況下，顯著降低了細(xì)胞中氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體ATB0,+的mRNA的表達(dá)量[14]。孫玉麗等[15]研究指出，隨著亮氨酸濃度的不斷增加，新生仔豬腸道上皮細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)載體ATB0,+的蛋白表達(dá)量也顯著升高，且L-亮氨酸濃度的增加，也提高了哺乳仔豬空腸中的ATB0,+的mRNA的表達(dá)量。同時(shí)，也有研究表明，日糧蛋白水平直接影響斷奶仔豬空腸中ATB0,+轉(zhuǎn)運(yùn)載體的mRNA表達(dá)量，且該轉(zhuǎn)運(yùn)載體的表達(dá)呈現(xiàn)明顯的蛋白水平依賴性變化[16]。盡管ATB0,+轉(zhuǎn)運(yùn)載體在腸道中未發(fā)揮主要作用，但對氨基酸的吸收也起到一定的促進(jìn)作用。

3.2 單向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（y+系統(tǒng)） y+型轉(zhuǎn)運(yùn)載體系統(tǒng)最早是被Christensen等[6]通過埃爾利希氏細(xì)胞和網(wǎng)狀紅細(xì)胞實(shí)驗(yàn)分離鑒定出的，隨后，它成為堿性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的典范，并且在所有的細(xì)胞組織中都有被分析。由于其與賴氨酸的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)性很大，因此，y+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是在家養(yǎng)動物中研究最多的一類堿性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體。它是細(xì)胞中典型的、極少見的Na+非依賴型單向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)[17]，位于腸上皮細(xì)胞的基底部位，其轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸的驅(qū)動力是依靠膜兩側(cè)的電勢梯度。y+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是介導(dǎo)L-賴氨酸進(jìn)入細(xì)胞參與氮代謝的主要氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體，L-賴氨酸的有效攝取，對組織吸收賴氨酸及合成蛋白質(zhì)起著重要作用。y+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)包括4種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：CAT-1（Cationic Amino Acid Transporter, CAT-1）、CAT-2、CAT-3和CAT-4。其中，CAT-1是y+系統(tǒng)中最主要的轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白，幾乎分布于所有組織中（肝臟除外）。CAT-3主要在胚胎發(fā)育過程中起重要作用[18]。CAT1～3之間的同源性高達(dá)60%左右，而CAT-1與CAT-4之間的同源性只有40%左右[19]。相關(guān)報(bào)道CAT-2不存在于小腸中，馮定遠(yuǎn)[20]研究與該報(bào)道不符，CAT-2在小腸中得到了少量的表達(dá)。CAT-1基因敲除的純合子小鼠，在出生1 d后即死亡[21]。當(dāng)營養(yǎng)受到限制時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)載體CAT-1 mRNA水平會升高[19,22]。CAT1 mRNA的表達(dá)具有組織特異性，且吸收場所主要是小腸前段和中段，特別是在空腸[23]。關(guān)于氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體在腸道中特異性的研究，Gilbert 等[24]在對黑熊腸道中檢測CAT-1 mRNA的表達(dá)豐度的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CAT-1在回腸中的mRNA表達(dá)豐度顯著高于空腸和十二指腸。周響艷等[25]在研究長白豬和藍(lán)塘豬不同腸段內(nèi)CAT-1 mRNA表達(dá)豐度時(shí)表明，回腸中CAT-1 mRNA的表達(dá)豐度最高，空腸次之，十二指腸中的表達(dá)豐度最低。石常友等[26]在藏豬腸道不同部位CAT-1 mRNA表達(dá)規(guī)律的研究中也得到了類似的結(jié)果。譚會澤等[27]在對黃羽肉雞不同腸段內(nèi)CAT-1 mRNA表達(dá)差異性的研究中與以上結(jié)論頗有不同，結(jié)直腸內(nèi)CAT-1 mRNA的表達(dá)量最高，回腸中CAT-1 mRNA的表達(dá)豐度極顯著高于十二指腸和空腸。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，動物對氨基酸的吸收情況與腸道長度有關(guān)，動物對腸道長度的充分利用，使得動物能更有效合理的吸收各種氨基酸。日糧中添加的賴氨酸，會提高小鼠對堿性氨基酸的吸收[28]。職愛民[29]研究表明，不同濃度的賴氨酸對轉(zhuǎn)運(yùn)載體CAT-1 mRNA的表達(dá)呈現(xiàn)顯著依賴性上調(diào)作用，而對CAT-2 mRNA的影響不大。進(jìn)一步說明，y+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中CAT-1是腸道中主要吸收賴氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。

3.3 反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) b0,+和y+L系統(tǒng) b0,+及y+L轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均屬于異二聚體結(jié)構(gòu)，由兩部分蛋白組合共同發(fā)揮其轉(zhuǎn)運(yùn)功能，即包括：輕鏈（多跨膜蛋白）和重鏈（Ⅱ型糖蛋白），二者通過二硫鍵被連接起來，均為反向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。迄今為止，輕鏈被發(fā)現(xiàn)7個(gè)，分別為SLC7A5-SLC7A11，重鏈有兩個(gè)蛋白，分別為rBAT和4F2hc。結(jié)構(gòu)上，輕鏈含有12個(gè)跨膜域，NH2非糖基化，疏水性極強(qiáng)，而重鏈只有一個(gè)跨膜區(qū)域，NH2位于細(xì)胞膜內(nèi)，龐大的COOH端在細(xì)胞膜外[30]。不同的重鏈與輕鏈之間可形成相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)通道，幫助不同氨基酸跨越細(xì)胞膜。b0,+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)位于小腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜上，主要功能是吸收堿性氨基酸，并轉(zhuǎn)出中性氨基酸；而y+l轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)則位于基底膜部位，其主要功能是在從細(xì)胞膜外吸收中性氨基酸的同時(shí)，轉(zhuǎn)出堿性氨基酸。重鏈rBAT結(jié)合輕鏈b0,+AT形成氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)b0,+。重鏈4F2hc結(jié)合多種輕鏈（y+LAT1， y+LAT2）組成轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)y+L。b0,+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)首次被發(fā)現(xiàn)于小鼠的胚胎細(xì)胞中[31]。y+L轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是在人的紅細(xì)胞中被分離鑒定出的[32]。Na+存在時(shí)，可轉(zhuǎn)運(yùn)中性氨基酸，當(dāng)Na+不存在時(shí)，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)堿性氨基酸，且對轉(zhuǎn)運(yùn)堿性氨基酸具有較高的親和力?；赽0,+及y+L轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對于腸道中吸收堿性氨基酸起主要作用，一直被深入研究。有研究指出，y+LAT1基因的缺陷會造成賴氨酸尿性蛋白不耐癥（Lysinuric Protein Intolerance），即上皮細(xì)胞基底側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)受到限制，且攝入高蛋白后會出現(xiàn)生長遲緩、骨質(zhì)疏松及精神衰退等癥狀[33]。Dave等[34]在對小鼠不同腸段內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的組織特異性的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，不同腸段內(nèi)b0,+AT及y+LAT1轉(zhuǎn)運(yùn)載體在蛋白和mRNA方面的表達(dá)水平是一致的。y+LAT1在小腸及腎臟中高表達(dá)，并且隨著小腸近端向遠(yuǎn)端呈現(xiàn)逐漸降低的趨勢[35]。譚會澤等[27]研究表明，嶺南黃肉雞腸道中y+lAT2 mRNA的表達(dá)豐度在回腸中最高，其次是十二指腸、空腸，結(jié)直腸最低。日糧中乳酸菌的添加，能顯著提高十二指腸內(nèi)y+LAT1 mRNA的表達(dá)豐度。職愛民等[36]在用不同濃度的賴氨酸刺激體外培養(yǎng)的豬腸黏膜上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得出，不同濃度的賴氨酸對y+LAT1的 mRNA表達(dá)差異不顯著，同時(shí)幾乎檢測不到b0,+AT和rBAT的表達(dá)，且當(dāng)賴氨酸的濃度達(dá)到8 mmol/L時(shí)，增強(qiáng)了4F2hc的mRNA表達(dá)量，這些結(jié)果的產(chǎn)生，可能是由于體外環(huán)境的變化所致。關(guān)于轉(zhuǎn)運(yùn)載體b0,+AT在人類的組織分布早已有研究，且腎臟和腸道的mRNA表達(dá)量遠(yuǎn)高于心臟、肝臟、胎盤和肺[37]。Wang等[38]在比較藏豬7～21日齡腸道中轉(zhuǎn)運(yùn)載體b0,+AT mRNA表達(dá)量的研究中發(fā)現(xiàn)，7日齡時(shí)空腸后段b0,+AT的mRNA表達(dá)量最高，21日齡時(shí)，小腸從近端到遠(yuǎn)端的b0,+AT mRNA的表達(dá)量逐漸增強(qiáng)，回腸為b0,+AT mRNA的高表達(dá)部位。由此可推斷，隨著日齡的增加，b0,+AT轉(zhuǎn)運(yùn)載體逐漸從小腸近端向遠(yuǎn)端發(fā)揮作用。

4 結(jié)語與展望

腸道中氨基酸的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)對于組織中氨基酸的供給及血漿中氨基酸水平的內(nèi)穩(wěn)態(tài)是至關(guān)重要的，而氨基酸不能跨越細(xì)胞膜，需要借助可以跨越膜的轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白將氨基酸穿越膜屏障。在過去的十幾年里，腸道中氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的分子克隆及生理學(xué)的鑒定取得較大進(jìn)步。然而，對于氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的研究還是有限的，影響氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體在腸道中的表達(dá)及功能上的分子機(jī)制也有待進(jìn)一步深入，且對該研究多局限在動物體上，無法描述氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體是通過何種途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和代謝。因此，應(yīng)從分子生物學(xué)和功能組織學(xué)角度切入，從細(xì)胞和分子水平研究其內(nèi)在調(diào)控機(jī)制，這對生產(chǎn)上研究氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝，促進(jìn)氨基酸的有效吸收，提高機(jī)體氮營養(yǎng)素的利用率具有重要意義。

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Research Advance in Lysine Transporters in Intestine

JⅠANG Ting-bo, WANG Ying, ZHAO Yan-fei, SUN Ze-wei, ZHONG Qing-zhen*
(College of Animal Science and Technology, Jilin Agricultural University, Jilin Changchun 130118, China)

Lysine as the frst limiting amino acid in corn-soybean meal diet, has signifcant infuence on the growth and development of animal.lysine cannot freely access to intestinal mucosa, resulting its absorption needed lysine transporters on intestinal cell membrane, consequently the activity of lysine transporters has directly efect on the its absorption of animal. Therefore, this article briefy reviewed from the classifcation, function, the expression of lysine transporters and other parts.

Ⅰntestinal; Lysine; Transporters

S814.5

A

10.19556/j.0258-7033.2017-01-007

2016-07-04；

2016-07-26

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）（2013CB127306）

姜廷波（1991-），女，吉林德惠人，碩士研究生，主要從事細(xì)胞分子生物學(xué)的研究，E-mail:tingbojiang1991@163.com

*通訊作者：仲慶振，副教授，碩士導(dǎo)師，E-mail:Qingzhenzh ong@163.com