鄭冬雪 劉新敏 趙一鳴

·臨床報道·

半夏瀉心湯加減治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(脾虛胃熱型)的時效關(guān)系研究

鄭冬雪 劉新敏 趙一鳴

目的 探討半夏瀉心湯加減治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(脾虛胃熱型)的臨床療效、時效關(guān)系及安全性。方法選擇2014年6月至2015年12月就診于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科門診，符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的脾虛胃熱型多囊卵巢綜合征胰島素抵抗患者68例，以半夏瀉心湯為基礎(chǔ)方隨證加減治療6個月，分別檢測治療前、治療3個月、治療6個月空腹血糖、餐后1小時血糖(1 hour postprandial plasma glucose，P1h-PG)、餐后2小時血糖(2 hours postprandial plasma glucose，P2h-PG)和空腹胰島素、餐后1小時胰島素、餐后2小時胰島素及空腹雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成素、睪酮、催乳素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)，統(tǒng)計治療前、治療3個月、治療6個月月經(jīng)周期評分、中醫(yī)癥狀評分及治療3個月、6個月妊娠率。結(jié)果(1)與治療前相比，治療3個月及6個月餐后2小時胰島素及胰島素曲線下面積均明顯下降(P<0.05)，其中，治療6月P2h-INS的下降幅度尤為顯著(P<0.01)；治療6月P1h-PG、P2h-PG和葡萄糖曲線下面積較治療前均降低(P<0.05)。與治療3個月相比，治療6個月P2h-PG明顯降低(P<0.05)。(2)與治療前相比，治療3個月及治療6個月黃體生成素水平均明顯降低(P<0.05)；治療3個月卵泡刺激素、睪酮水平均無明顯差異(P>0.05)，但治療6個月均明顯降低(P<0.05)，其中睪酮降低幅度更為顯著(P<0.01)。(3)治療第一個3個月的妊娠率為13.21%，治療第二個3個月的妊娠率為41.30%，兩者比較有明顯差異(P<0.05)。(4)與治療前相比，治療3個月、6個月月經(jīng)周期評分均明顯降低(P<0.01)，但兩者間相比無明顯差異(P>0.05)。(5)與治療前相比，治療3月、治療6個月中醫(yī)癥狀評分均明顯降低(P<0.05)，其中治療6月降低幅度更為顯著(P<0.01)。(6)與治療前相比，治療3個月、治療6個月ALT、Cr、BUN均無明顯變化(P>0.05)。結(jié)論半夏瀉心湯加減能改善多囊卵巢綜合征(脾虛胃熱型)患者胰島素敏感性及生殖內(nèi)分泌狀態(tài)，并存在時效關(guān)系；該方能改善患者臨床癥狀，促進(jìn)自主月經(jīng)的恢復(fù)，提高妊娠率，并存在時效關(guān)系，其改善作用可能與糾正胰島素抵抗及生殖內(nèi)分狀態(tài)有關(guān)，具有一定的安全性。

多囊卵巢綜合征； 胰島素抵抗； 半夏瀉心湯； 脾虛胃熱； 時效關(guān)系

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌——代謝紊亂性疾病[1-5]。該病臨床以稀發(fā)或無排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣變及代謝異常如腹型肥胖和胰島素抵抗(insulin resistant，IR)為主要特征[6]。PCOS患者在育齡早期多并發(fā)不孕癥、妊娠糖尿病等疾病，遠(yuǎn)期則2型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征等代謝異常相關(guān)疾病的患病風(fēng)險增加[3，7-13]。研究還發(fā)現(xiàn)，PCOS女性因心血管疾病造成的死亡率呈現(xiàn)上升趨勢[10]。因此，PCOS的治療需要兼顧生殖內(nèi)分泌障礙和代謝異常兩個方面，這對于提高患者生殖健康狀況、防止遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的意義。

IR不是PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，卻是其重要的病理生理改變，也是導(dǎo)致其生殖異常的原因之一。50%～70%的PCOS患者合并IR[14-16]。IR可加重高雄激素血癥[17]，導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙[18]，還是2型糖尿病、高脂血癥、高血壓、冠心病、腦卒中等代謝異常相關(guān)疾病共同的病理生理基礎(chǔ)[19-20]，因此糾正IR對PCOS的治療意義重大。

本課題組前期對240例PCOS患者的血清激素與證候的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，PCOS合并高胰島素血癥(hyperinsulinemia，HI)者與胃熱脾虛證有顯著相關(guān)性[21]；隨后對26例PCOS合并HI的患者采用清胃健脾法進(jìn)行3個月的治療，發(fā)現(xiàn)空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)水平顯著降低[22]。而PCOS IR患者脾虛的表現(xiàn)更為顯著，因此本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，以半夏瀉心湯為基礎(chǔ)方，調(diào)整辛開與苦降藥物的比例，用以治療脾虛胃熱型PCOS IR，探討該方的臨床療效及時效關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

68例觀察對象均來源于2014年6月至2015年12月就診于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科門診的脾虛胃熱型PCOS IR患者。年齡最小15歲，最大41歲，平均(28.24±0.52)歲；月經(jīng)紊亂病程最短2年，最長20年，平均(5.51±0.55)年；已婚者55例，有懷孕需求者53例。

1.2 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)和IR診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2003年10月ESHRE/ASRM鹿特丹會議制定診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)有高雄激素血癥的臨床和/或生化特征；(3)超聲檢查有多囊卵巢。此3項中符合任何2項，并除外其他引起高雄激素血癥疾病者(先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤、庫欣綜合征等)即可確定診斷。

1.2.2 IR的診斷標(biāo)準(zhǔn) 由于國內(nèi)尚無IR診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究參照《內(nèi)分泌學(xué)》制定[24]：(1)空腹胰島素≥85 mmol/L；(2)餐后1小時胰島素值大于空腹胰島素值10倍以上；(3)餐后2小時胰島素值高于餐后1小時胰島素值。符合其中1項即可診斷。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[25]及《中醫(yī)診斷學(xué)》[26]制定脾虛胃熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)：癥見：(1)月經(jīng)后錯，或閉經(jīng)，或伴不孕；(2)形體肥胖；(3)胃脘痞滿，飯后加重，或早飽；(4)手足心熱；(5)口干喜涼飲；(6)大便溏泄，或不爽；(7)舌苔白厚，脈沉滑。其中(1)必備，其余5項中符合3項即可診斷。

1.4 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合PCOS和IR診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合脾虛胃熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)；(3)同意接受治療并簽署知情同意書者。

1.5 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并糖尿病及甲狀腺、腎上腺等其他內(nèi)分泌疾病患者；(2)合并有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及血栓性疾病患者；(3)合并輸卵管不通、子宮內(nèi)膜異位癥或生殖器官畸形的懷孕需求者；(4)配偶為男性不育癥的懷孕需求者；(5)精神病或癌癥患者；(6)近3個月內(nèi)服用過激素類(黃體酮除外)及其他影響生殖內(nèi)分泌的藥物者；(7)曾有嚴(yán)重中藥過敏史者；(8)月經(jīng)來潮不足2年者。

1.6 病例脫落標(biāo)準(zhǔn)

受試者依從性差，或者自行退出、發(fā)生并發(fā)癥、嚴(yán)重不良事件不宜繼續(xù)受試者均為脫落病例。

1.7 治療方法

給予半夏瀉心湯加減，基礎(chǔ)方：清半夏9 g、黃芩20 g、黃連10 g、干姜6 g、淫羊藿30 g、生姜 3片、大棗5枚。臨證加減：伴心煩易怒、大便干結(jié)者，加柴胡12 g、大黃6 g；伴胃脘脹滿、噯氣者，加炒白術(shù)30 g、枳實15 g；伴食欲不振、舌體胖大者，加炒白術(shù)30 g、陳皮15 g；伴月經(jīng)量少、脫發(fā)者，加菟絲子30 g、枸杞子30 g；伴腰酸膝軟者，加杜仲30 g、狗脊30 g；伴大便不暢、質(zhì)黏、舌苔厚膩者，加蒼術(shù)15 g、茯苓30 g，水煎服，每天1劑，分2次飯后30分鐘溫服。

1.8 觀察指標(biāo)

(1)治療前、治療3個月、治療6個月分別行口服糖耐量試驗和胰島素釋放試驗：禁食12小時后，分別測定0小時的空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、口服75 g葡萄糖后1小時血糖(1 hours postprandial plasma glucose，P1h-PG)、口服75 g葡萄糖后2小時血糖(2 hours postprandial plasma glucose，P2h-PG)和空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、餐后1小時胰島素(1 hour postprandial insulin，P1h-INS)、餐后2小時胰島素(2 hours postprandial insulin，P2h-INS)，分別計算胰島素曲線下面積(0.5×FINS+P1h-INS+0.5×P2h-INS)和葡萄糖曲線下面積(0.5×FPG+P1h-PG+0.5×P2h-PG)；(2)治療前、治療3個月、治療6個月分別于月經(jīng)周期或撤藥出血2～4天查雌二醇(estradion,E2)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、睪酮(testosterone,T)、催乳素(prolactin,PRL)；(3)治療前、治療3月、治療6月月經(jīng)周期評分(自擬，35天≥月經(jīng)周期≥21天為0分，60天≥月經(jīng)周期>35天為2分，90天≥月經(jīng)周期>60天為4分，6個月≥月經(jīng)周期>90天為6分，閉經(jīng)為8分)；(4)治療前、治療3個月、治療6個月中醫(yī)癥狀評分；(5) 治療前、治療3個月、治療6個月分別于禁食12小時后檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine,amino transferase,ALT)、肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)。

1.9 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 對胰島素及血糖的影響

結(jié)果顯示，與治療前相比，治療3個月、治療6個月FPG、FINS、P1h-INS均無明顯變化(P>0.05)，但P2h-INS及胰島素曲線下面積均明顯降低(P<0.05)，治療6個月P2h-INS的降低幅度尤為顯著(P<0.01)；治療6個月后P1h-PG、P2h-PG和葡萄糖曲線下面積均明顯降低(P<0.05)。與治療后3個月相比，治療6個月 P2h-PG明顯降低(P<0.05)。詳見表1。

2.2 對女性激素的影響

結(jié)果顯示，與治療前相比，治療3個月、治療6個月LH水平明顯降低(P<0.05)；治療6個月FSH、T水平均明顯降低(P<0.05)，T降低幅度更為顯著(P<0.01)；E2、PRL均無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.3 對妊娠及妊娠結(jié)局的影響

68例患者中，有妊娠需求者53例。治療結(jié)果顯示，第一療程共7例妊娠，妊娠率為13.21%；第二療程共19例妊娠，妊娠率為41.30%；第一療程妊娠率顯著低于第二療程妊娠率(P<0.05)。治療結(jié)束累計妊娠率為49.06%，截止到2016年4月，26例妊娠患者中，已生產(chǎn)者14例(占妊娠人數(shù)53.85%)，胎停育者5例(占妊娠人數(shù)7.70%)，活胎率73.7%，有7例未至生產(chǎn)時間。尚有7例未至生產(chǎn)時間，但保胎結(jié)束，且目前已至妊娠中晚期，預(yù)期活胎率80.8%。

2.4 對月經(jīng)周期評分的影響

結(jié)果顯示，與治療前相比，治療3個月及治療6個月月經(jīng)周期評分均明顯降低(P<0.01)，治療3個月及治療6個月比較無明顯差異(P>0.05)。詳見表3。

2.5 對中醫(yī)癥狀評分的影響

結(jié)果顯示，與治療前相比，治療3個月、治療6個月中醫(yī)癥狀評分均降低(P<0.05)，治療6個月降低幅度更為顯著(P<0.01)。詳見表3。

表1 POCS IR患者治療前、治療3個月、治療6個月胰島素釋放和口服糖耐量及曲線下面積的比較

注： 治療前相比，aP<0.05，bP<0.01；與治療后3個月相比，cP<0.05。

表2 PCOS IR患者治療前、治療3月、治療6月FSH、LH、E2、T、PRL的比較

注： 與治療前相比，aP<0.05，bP<0.01。

表3 POCS IR患者治療前、治療3個月、治療6個月月經(jīng)周期評分、中醫(yī)癥狀評分及肝腎功能的比較

注： 與治療前相比，aP<0.05，bP<0.01。

2.6 對肝腎功能的影響

結(jié)果顯示，與治療前相比，治療3個月、治療6個月ALT、Cr、BUN均無明顯變化(P>0.05)。詳見表3。

3 討論

李光榮教授認(rèn)為PCOS患者表現(xiàn)的不孕和卵巢增大均與內(nèi)分泌失調(diào)所導(dǎo)致的無排卵有關(guān)，而排卵障礙首先表現(xiàn)為月經(jīng)異常，因此該病應(yīng)屬于月經(jīng)病范疇。血是月經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，其盛衰與脾胃功能有關(guān)?！鹅`樞·決氣》曰“中焦受氣取汁，變化而赤是謂血”，《景岳全書》亦載“唯臟腑之血，皆歸沖脈，而沖為五臟六腑之血海，故經(jīng)言太沖脈盛，則月事以時下，此可見沖脈為月經(jīng)之本也。然氣血之化由于水谷，水谷盛則血氣亦盛，水谷衰則血氣亦衰”。 可見，脾胃健運，則氣血生化有源，血海充盈，沖脈按時滿溢，經(jīng)行有時；反之，若脾之運化無權(quán)，化源匱乏，則血?？仗?，沖脈滿溢不時，故月經(jīng)后錯。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)[27]，PCOS合并IR患者多表現(xiàn)為肥胖、易饑、多食、食后脘痞、早飽、噯氣等特點，證屬脾虛胃熱。胃氣以降為順，脾氣以升為和。然熱郁于胃則胃氣不降，脾氣虧虛則清氣不升，從而形成中焦寒熱錯雜的局面，因此調(diào)理中焦氣機也是脾虛胃熱證肥胖PCOS調(diào)經(jīng)的關(guān)鍵。治法宜健脾清胃，辛開苦降。半夏瀉心湯出自漢代張仲景所著的《傷寒雜病論》，有清胃健脾、辛開苦降、散結(jié)消痞的作用，主治寒熱錯雜，“心下……但滿而不痛”之痞證。臨證時以該方為基礎(chǔ)方，隨癥加減。

IR是PCOS重要的病理改變，改善IR情況對PCOS的治療尤為重要。本研究結(jié)果顯示，治療3個月及6個月后P2h-INS及胰島素曲線下面積較治療前均有明顯下降，其中治療6個月后P2h-INS的下降幅度尤為顯著，表明半夏瀉心湯加減可提高胰島素敏感性，在一定程度上能糾正IR，其改善方式主要為減輕胰島素分泌延遲現(xiàn)象、降低胰島素分泌總量，前一作用隨著治療時間的延長而增強，存在時效關(guān)系。與治療前相比，治療6月后P1h-PG、P2h-PG和葡萄糖曲線下面積均有所下降，而治療3個月后無此變化，此結(jié)果說明半夏瀉心湯加減同樣可降低餐后血糖，減少血糖分泌總量，存在時效關(guān)系，隨著治療時間的延長，療效愈佳。

IR能提高細(xì)胞色素P450c17酶的活性，抑制肝臟SHBG和IGFBP的合成，加重高雄激素血癥[17]，導(dǎo)致卵巢內(nèi)環(huán)境改變，影響卵泡發(fā)育；還能刺激促性腺激素釋放激素神經(jīng)元，使LH的分泌增加、FSH的分泌減少，LH/FSH比例失調(diào)，導(dǎo)致卵泡生長停滯，過早黃素化，最終引起排卵障礙[18]。本研究的結(jié)果顯示，治療后T水平較治療前明顯下降，以治療6月后下降幅度更為顯著，說明半夏瀉心湯加減可降低PCOS IR患者血清T水平，并且存在時效關(guān)系。LH在卵泡早期刺激卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，為雌激素的合成提供底物。在卵泡的中、晚期則參與優(yōu)勢卵泡的募集、選擇、排卵和黃體支持。卵泡的發(fā)育受LH水平的影響，若LH水平超過發(fā)育卵泡的上限值，卵泡的發(fā)育即可終止。本研究結(jié)果顯示，治療后LH水平較治療前均有明顯下降，此結(jié)果說明半夏瀉心湯加減可降低PCOS IR患者血清LH水平，故半夏瀉心湯加減通過降低血清T、LH水平進(jìn)而改善生殖內(nèi)分泌狀態(tài)。

PCOS的臨床表現(xiàn)之一為稀發(fā)排卵或無排卵，而IR會加重排卵障礙。對于有懷孕需求的PCOS IR患者，臨床多用促排卵藥——克羅米芬，克羅米芬的妊娠率為35%～40%，但20%～25%的PCOS患者存在克羅米芬抵抗，合并IR的PCOS患者更易發(fā)生克羅米芬抵抗[28]。本研究中經(jīng)半夏瀉心湯加減治療后月經(jīng)周期評分顯著降低，表明該方能縮短PCOS IR的月經(jīng)周期，改善月經(jīng)后錯情況。本研究結(jié)果顯示第一療程的妊娠率為13.21%，而第二療程的妊娠率接近50%，其妊娠率遠(yuǎn)高于克羅米芬，且其與第一療程的妊娠率比較存在顯著差異。此結(jié)果說明半夏瀉心湯加減可提高脾虛胃熱型PCOS IR的妊娠率，并且存在時效關(guān)系，隨著治療時間的延長，妊娠率有所增加，治療6月后累計妊娠率高于一線促排藥克羅米芬，其作用機制可能與半夏瀉心湯改善了IR及生殖內(nèi)分泌情況和增強胰島素敏感性有一定關(guān)系。

本研究選取脘痞、早飽、噯氣、食欲旺盛、手足心熱、大便稀溏、質(zhì)黏不爽、舌體胖大等癥狀來評價半夏瀉心湯加減對脾虛胃熱型PCOS IR的治療作用，結(jié)果顯示治療后中醫(yī)癥狀評分較治療前均有顯著下降，并以治療6月后下降幅度更為明顯，此結(jié)果說明半夏瀉心湯可改善脾虛胃熱型PCOS IR的臨床癥狀，并且存在時效關(guān)系，隨著治療時間的延長，臨床癥狀緩解愈加明顯。

根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，治療前后ALT、Cr、BUN均在正常范圍內(nèi)，且治療前、治療3月后、治療6月后對比均無明顯差異，說明半夏瀉心湯加減治療PCOD IR對肝腎功能無明顯影響，有一定的安全性。

綜上所述，半夏瀉心湯加減可改善PCOS IR(脾虛胃熱型)患者胰島素敏感性及生殖內(nèi)分泌水平，并存在時效關(guān)系，并可改善患者臨床癥狀，促進(jìn)自主月經(jīng)的恢復(fù)，提高妊娠率，且存在時效關(guān)系，其改善作用可能與糾正IR及生殖內(nèi)分狀態(tài)有關(guān)，同時該方具有一定的安全性。

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(本文編輯： 董歷華)

國家自然科學(xué)基金(81072839)

100053 北京，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科(鄭冬雪、劉新敏)；上海第二軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系(趙一鳴)

鄭冬雪(1990- )，女，碩士，住院醫(yī)師。研究方向：多囊卵巢綜合癥的中醫(yī)治療及實驗研究。E-mail：zheng_dongx@163.com

劉新敏(1968- )，女，博士，主任醫(yī)師。研究方向：多囊卵巢綜合癥的中醫(yī)治療及實驗研究。E-mail：beijingliuxm@163.com

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10.3969/j.issn.1674-1749.2017.02.028

2016-05-22)