肖水明　白瑞　張小燕

[摘要] 基因作為中藥體內(nèi)代謝及藥效發(fā)揮的基礎(chǔ)，以基因表達(dá)、調(diào)控及修飾為研究方向，進(jìn)行中藥多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的體內(nèi)代謝研究，有助于中藥體內(nèi)代謝過(guò)程、作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制研究取得突破性進(jìn)展。人作為一個(gè)超級(jí)生物體，1%的基因遺傳自父母，其余99%的基因來(lái)自分布人體各部位，主要源自腸道菌群的微生物，即人體自身基因組和“第二基因組”分別從遺傳和“環(huán)境”角度對(duì)中藥體內(nèi)代謝產(chǎn)生影響。該文以典型研究案例為線索，探討中藥體內(nèi)代謝基因組相關(guān)研究，主要包括中藥基因組和腸道宏基因組研究，以及基于上述（宏）基因組個(gè)體差異引發(fā)的個(gè)體化醫(yī)療。

[關(guān)鍵詞] 中藥； 體內(nèi)代謝； 中藥基因組學(xué)； 腸道宏基因組學(xué)； 個(gè)體化醫(yī)療

Genomic research of traditional Chinese medicines in vivo metabolism

XIAO Shuiming1*， BAI Rui2， ZHANG Xiaoyan3

（1. Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences，

Beijing 100700， China；

2.College of Pharmacy and Chemistry， Dali University， Dali 671000， China；

3. College of Life Science， Huaibei Normal University， Huaibei 235000， China）

[Abstract] Gene is the base of in vivo metabolism and effectiveness for traditional Chinese medicines （TCM）， and the gene expression， regulation and modification are used as the research directions to perform the TCM multicomponent， multilink and multitarget in vivo metabolism studies， which will improve the research on TCM metabolic proecess， effect target and molecular mechanism. Humans are superorganisms with 1% genes inherited from parents and 99% genes from various parts of the human body， mainly coming from the microorganisms in intestinal flora. These indicate that genetically inherited human genome and "second genome" could affect the TCM in vivo metabolism from inheritance and "environmental" aspects respectively. In the present paper， typical case study was used to discuss related TCM in vivo metabolic genomics research， mainly including TCM genomics research and gut metagenomics research， as well as the personalized medicine evoked from the individual difference of above genomics （metagenomics）.

[Key words] traditional Chinese medicines（TCM）； in vivo metabolism； TCM genomics； gut metagenomics； personalized medicine

doi：10.4268/cjcmm20162204

中藥體內(nèi)代謝研究是闡明中藥作用機(jī)制的重要途徑，也一直是中藥現(xiàn)代化研究的難點(diǎn)。雖然同是用于疾病治療的藥效物質(zhì)，中藥是與化學(xué)藥物迥然有別的復(fù)雜生物體系，它作用于人體時(shí)響應(yīng)的是多維非線性的復(fù)雜效應(yīng)[1]。很多中藥的療效經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐已經(jīng)得到證實(shí)，但進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥效的化學(xué)成分及其體內(nèi)過(guò)程并不清楚。研究中藥體內(nèi)代謝可以了解中藥在體內(nèi)的代謝途徑、存在形式、影響因素以及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。中藥體內(nèi)代謝及藥效發(fā)揮的基本環(huán)節(jié)是藥物分子與機(jī)體生物分子之間的直接或間接的相互作用，引起從遺傳信息到整體功能實(shí)現(xiàn)中的多個(gè)層面的結(jié)構(gòu)與功能狀態(tài)的改變，而決定這些層面的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)是基因。因此，以基因表達(dá)、調(diào)控及修飾為研究方向，進(jìn)行中藥多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的體內(nèi)研究，可能有助于闡明中藥體內(nèi)代謝過(guò)程、作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制[2]。同時(shí)，人作為一個(gè)超級(jí)生物體，只有1%的基因遺傳自父母，其余99%的基因都來(lái)自分布人體各部位的微生物，其中腸道是微生物定植數(shù)目最高的器官[34]。因而，腸道微生物基因組被譽(yù)為“人類的第二個(gè)基因組（our other genome）”[5]。

近年來(lái)，基于“基因組學(xué)”的技術(shù)在中藥體內(nèi)代謝領(lǐng)域進(jìn)行了有益的探索。本文將以典型研究案例為線索，探討中藥體內(nèi)代謝基因組相關(guān)研究，主要包括中藥基因組學(xué)和腸道宏基因組學(xué)研究。

1 中藥基因組研究

王升啟[6]于2000年提出了中藥基因組學(xué)（TCM genomics）的概念，即以藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）理論為基礎(chǔ)，將中藥的藥性、功能及主治與其在人體內(nèi)代謝/疾病相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)聯(lián)，在分子水平研究中藥在人體基因組介導(dǎo)下的代謝轉(zhuǎn)化、作用靶點(diǎn)、毒副反應(yīng)、藥效機(jī)制和中藥整體化作用的規(guī)律。中藥基因組學(xué)的核心內(nèi)容是應(yīng)用基因組信息和方法在人類基因組水平研究中藥體內(nèi)代謝和反應(yīng)的遺傳學(xué)本質(zhì)。陳士林等[7]關(guān)于中藥基因組學(xué)的理解，則側(cè)重于中藥本身，主要包括中藥轉(zhuǎn)錄組學(xué)、結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、基因組標(biāo)記解析和功能基因組學(xué)等，屬于本草基因組學(xué)（herbgenomics）的研究范疇[8]，旨在通過(guò)對(duì)中藥原物種遺傳信息的揭示，解析重要活性產(chǎn)物的生物合成途徑，發(fā)掘參與生物合成的功能基因，推動(dòng)對(duì)中藥合成生物學(xué)、基因組輔助分子鑒定和分子育種及中藥道地性遺傳機(jī)制闡釋的深入研究。

藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出來(lái)的，表現(xiàn)為藥物代謝酶、受體和靶標(biāo)的多態(tài)性等。這些多態(tài)性的存在可能導(dǎo)致許多藥物治療中藥效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異，這種情況在中藥體內(nèi)代謝過(guò)程中將更為復(fù)雜。傳統(tǒng)中藥以口服用藥為主，中藥成分在體內(nèi)發(fā)生代謝的部位主要有胃腸道、肝臟、腎臟和肺等組織器官，其中腸道和肝臟是多數(shù)藥物的主要代謝器官。除中藥原型成分外，還可能有大量代謝產(chǎn)物的存在，其中的藥效成分作用于受體、酶、離子通道等靶點(diǎn)，最終產(chǎn)生藥效。中藥體內(nèi)的反應(yīng)和代謝涉及多基因的相互作用，基因多態(tài)性導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝反應(yīng)多樣性，從而為從基因組水平研究中藥體內(nèi)代謝和藥物反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。相比于遺傳藥理學(xué)（pharmacogenectics）著重于藥物在代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)方面單個(gè)或少量基因的研究，中藥基因組學(xué)的研究范疇更廣，包括全基因組上決定中藥藥物效應(yīng)的所有基因，系統(tǒng)性地評(píng)價(jià)基因的相互作用及其如何影響疾病的易感性、藥理學(xué)功能、藥物處置和治療反應(yīng)，并以此為平臺(tái)指導(dǎo)中藥新藥的開(kāi)發(fā)及合理用藥。

遺傳藥理學(xué)是藥物基因組學(xué)的一種雛形，它從單基因的角度研究遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)?？傮w而言，個(gè)體對(duì)藥物代謝和反應(yīng)差異的15%～30%是由基因因素決定的，個(gè)別藥物基因因素的影響可以占到95%[9]。中藥基因組學(xué)目前主要關(guān)注中藥作用機(jī)制、毒副作用、有效成分和藥物靶點(diǎn)等研究[10]，進(jìn)一步從表型到基因型的中藥反應(yīng)個(gè)體多樣性研究相對(duì)較少。Lee等[11]發(fā)現(xiàn)由芍藥根誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡早期其BNIP3基因表達(dá)上調(diào)，而ZKl，RAD23B及HSPDl基因表達(dá)下調(diào)，提示芍藥根抗腫瘤活性的機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞凋亡相關(guān)；Watanabe等[12]通過(guò)觀察服用銀杏葉提取物（GBE）小鼠皮層及海馬組織的基因表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)皮層內(nèi)微管相關(guān)蛋白、鈣離子通道及催乳素等多種與腦功能相關(guān)的基因表達(dá)的上調(diào)，而海馬組織內(nèi)則僅有甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)，表明GBE可能通過(guò)對(duì)淀粉樣蛋白清除而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；Zhang等[1314]構(gòu)建了梔子苷治療缺血性模型大鼠的基因表達(dá)譜芯片，結(jié)果表明梔子苷對(duì)局灶性腦缺血大鼠腦組織基因表達(dá)具有調(diào)控作用，從分子水平闡述了中藥清開(kāi)靈注射液成分梔子苷的藥理作用機(jī)制；張立平等[15]篩選肝腎陰虛型晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者使用六味地黃顆粒前后的顯著差異表達(dá)的基因，干預(yù)后129個(gè)差異基因，其中128個(gè)上調(diào)，1個(gè)下調(diào)?；蚬δ埽℅O）富集分析結(jié)果顯示，干預(yù)前后共254個(gè)基因GO存在顯著差異。在生物過(guò)程中，凝血功能相關(guān)的基因占41.5%；在細(xì)胞組成中，45.5%的差異基因與細(xì)胞質(zhì)膜有關(guān)；在分子功能方面，64.9%的差異基因與結(jié)合有關(guān)。上述結(jié)果表明六味地黃顆?？稍鰪?qiáng)患者凝血功能，增加鈣離子結(jié)合。

此外，隨著中西藥聯(lián)用在我國(guó)臨床上日趨廣泛的應(yīng)用，中藥通過(guò)影響藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)和功能改變其底物藥物的血藥濃度，可能導(dǎo)致臨床上藥物毒副反應(yīng)或治療失敗的發(fā)生，產(chǎn)生有重要臨床意義的中藥藥物相互作用。高立臣等[16]對(duì)藥物代謝相關(guān)基因介導(dǎo)的中藥藥物相互作用研究進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)貫葉連翹Hypericum perforatum誘導(dǎo)細(xì)胞色素CYP2C19對(duì)奧美拉唑的羥化活性和CYP3A4對(duì)奧美拉唑的磺化作用，且這種影響具有CYP2C19和CYP3A4基因型依賴性；同時(shí)貫葉連翹可誘導(dǎo)CYP2C9對(duì)降糖藥格列齊特的代謝活性，但這種影響不具有CYP2C9基因型依賴性。

下列3個(gè)案例分別從青蒿琥酯抗腫瘤效應(yīng)，莨菪亭抗藥性以及銀杏葉提取物對(duì)藥物代謝酶CYP的影響以及對(duì)其他藥物藥效學(xué)的影響等方面，對(duì)中藥基因組相關(guān)研究展開(kāi)介紹。

1.1 青蒿琥酯抗腫瘤的作用機(jī)制研究 研發(fā)新的藥物及治療策略以克服腫瘤藥物抗性是目前臨床腫瘤學(xué)最緊迫的任務(wù)之一。Sertel等[18]在過(guò)去幾十年里，系統(tǒng)分析了中藥里的藥用植物中具有對(duì)腫瘤細(xì)胞毒性活性的次級(jí)植物代謝產(chǎn)物。在諸多的天然產(chǎn)物中，青蒿素及其衍生物青蒿琥酯（artesunate，ART）表現(xiàn)出明顯的體內(nèi)外抗腫瘤活性[19]，但其抗腫瘤的分子機(jī)制并不明確。Sertel等[20]采用了基因芯片技術(shù)，在轉(zhuǎn)錄水平解析青蒿琥酯抗腫瘤機(jī)制相關(guān)的基因。再將表達(dá)譜數(shù)據(jù)導(dǎo)入信號(hào)通路分析和轉(zhuǎn)錄因子分析，結(jié)果表明cMyc/Max可能是作為腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)青蒿琥酯效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。

在確定青蒿琥酯對(duì)具有順鉑（cisplatin）、阿霉素（adriamycin）和紫杉醇（paclitaxel）抗性的卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性后，采用基于基因芯片的轉(zhuǎn)錄組mRNA表達(dá)譜和COMPARE分析的基因捕獲技術(shù)，鑒定出一系列表達(dá)量與ART高/低半抑制濃度（IC50）相關(guān)的基因。這些基因涉及的生物學(xué)功能包括核糖體結(jié)構(gòu)組成（RPL29），ATP結(jié)合級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)（ABCC3），激酶（PRKCSH， ITPK1， IKBKG， DDR2），細(xì)胞抗氧化防御和致癌性（ATOX1），肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架（RRAS），致癌性（SMAD3， WNT7A），細(xì)胞黏附及惡性細(xì)胞增殖（ST8SIA1），細(xì)胞增殖與凋亡（CSE1L），細(xì)胞循環(huán)、分化（S100A10）和轉(zhuǎn)移（HMGA1， RPSA）等，上述可能是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)ART的抗性或增敏因子作用途徑。針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)的通路分析表明，ART處理與腫瘤壞死因子（TNF）和腫瘤抑制因子p53信號(hào)通路相關(guān)，其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)涉及細(xì)胞形態(tài)、抗原呈遞和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)（圖1 A），以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與功能、細(xì)胞組裝和架構(gòu)（圖1 B）。

另一方面，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)與ART作用后細(xì)胞應(yīng)激無(wú)明顯功能相關(guān)性的基因，如耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞相關(guān)基因。Sertel等認(rèn)為ART影響轉(zhuǎn)錄因子活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)涉及腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)ART的下游基因的表達(dá)。在之前的研究中，作者發(fā)現(xiàn)cMyc的表達(dá)量與ART藥物敏感性相關(guān)[21]，表明cMyc轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)在介導(dǎo)ART細(xì)胞毒性效應(yīng)中可能起作用。通過(guò)ConSite檢測(cè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，56個(gè)基因中，大部分分別具有1～12個(gè)潛在的cMyc結(jié)合位點(diǎn)；只有3個(gè)基因啟動(dòng)子不具有cMyc結(jié)合位點(diǎn)，這提示cMyc可能是ART細(xì)胞反應(yīng)重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。Max基因作為cMyc二聚體伴侶分子，作者以關(guān)聯(lián)分析驗(yàn)證了cMyc/Max的mRNA表達(dá)量與ART作用于細(xì)胞株的IC50的關(guān)聯(lián)性。

綜上，cMyc/Max介導(dǎo)的基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，可能有助于提高ART對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用以及對(duì)腫瘤的治療效果，同樣也避免因?yàn)榀熜o(wú)關(guān)基因表達(dá)差異導(dǎo)致的不必要的毒副作用。

1.2 莨菪亭在腫瘤細(xì)胞中的抗藥性研究 抗藥性和不良/副反應(yīng)是抗腫瘤藥物新藥研發(fā)中必須面對(duì)的問(wèn)題。莨菪亭（scopoletin），來(lái)自艾屬植物以其他植物的香豆素類化合物，其化學(xué)名為6羥基7甲氧基香豆素。香豆素類化合物具有廣泛的藥理活性，如抗炎、抗菌、擴(kuò)張血管、抗凝血、抗血栓、退熱、鎮(zhèn)靜等，特別是抗腫瘤及防治尿酸血癥方面活性，已引起廣泛的關(guān)注。戴岳等[22]發(fā)現(xiàn)東莨菪素具有抑制體內(nèi)外血管生成作用，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖這一環(huán)節(jié)起效。此外莨菪亭可引起細(xì)胞膜完整性缺失和細(xì)胞凋亡，具有細(xì)胞毒性作用，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[23]。上述結(jié)果表明，莨菪亭是一個(gè)潛在的用于癌癥治療的抗腫瘤化合物。

Seo等[24]采用基于NCI細(xì)胞系的基因芯片RNA表達(dá)譜技術(shù)探究莨菪亭在腫瘤細(xì)胞中的藥物基因組學(xué)反應(yīng)。結(jié)果表明，細(xì)胞對(duì)于莨菪亭的反應(yīng)與經(jīng)典藥物抗性機(jī)制（ABCB1，ABCB5，ABCC1和ABCG2）的ATP結(jié)合盒（ATPbinding cassette， ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)并不相關(guān)。同樣不相關(guān)的還包括致癌基因EGFR的表達(dá)和抑癌基因TP53的突變狀態(tài)。然而，致癌基因RAS的突變和以細(xì)胞倍增時(shí)間表征的增殖活性與莨菪亭抗性顯著相關(guān)。基于轉(zhuǎn)錄組水平的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)經(jīng)COMPARE和等級(jí)聚類分析鑒定出一組40個(gè)基因（圖2），這些基因在其啟動(dòng)子序列上均有轉(zhuǎn)錄因子NFκB的結(jié)合基序（binding motifs），而NFκB已知和藥物抗性相關(guān)。致癌基因RAS突變，低增殖活性和NFκB的表達(dá)可能妨礙了莨菪亭的藥效?；谟?jì)算機(jī)模擬的分子對(duì)接研究發(fā)現(xiàn)莨菪亭與NFκB及其調(diào)控子IκB相結(jié)合。莨菪亭激活SEAP驅(qū)動(dòng)的NFκB報(bào)告細(xì)胞株中的NFκB基因，提示NFκB可能是莨菪亭抗性因素之一。

綜上，因其良好的抗腫瘤細(xì)胞活性，莨菪亭將成為腫瘤藥物研發(fā)的關(guān)鍵化合物，哪怕NFκB信號(hào)通路的活化可能成為其抗性因素。目前需要更多的證據(jù)以探究莨菪亭的治療潛力。

1.3 銀杏提取物對(duì)不同CYP基因型的代謝影響 銀杏葉提取物（Ginkgo biloba extract）含有160多種成分，主要為黃酮苷、萜內(nèi)酯和有機(jī)酸等，具有調(diào)節(jié)血管、增強(qiáng)認(rèn)知力、緩解壓力等藥理作用[25]。隨著銀杏制劑的廣泛應(yīng)用，與其他藥物合用的機(jī)會(huì)越來(lái)越多，因此研究銀杏葉提取物對(duì)藥物代謝酶的影響以及對(duì)其他藥物藥效學(xué)的影響在臨床應(yīng)用中具有實(shí)踐意義。中藥對(duì)細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP450）及其藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的誘導(dǎo)和抑制是介導(dǎo)中草藥藥物相互作用和產(chǎn)生藥物臨床毒副反應(yīng)的主要機(jī)制。中草藥能夠通過(guò)影響藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)和功能改變其底物藥物的血藥濃度，可能導(dǎo)致臨床上藥物毒副反應(yīng)或治療失敗的發(fā)生，產(chǎn)生有重要臨床意義的中草藥藥物相互作用[16]。CYP2C19是CYP450酶第二亞家族中的重要成員，對(duì)藥物的Ι相代謝反應(yīng)起著關(guān)鍵性作用，而研究表明銀杏葉提取物引起具有顯著的誘導(dǎo)CYP2C19活性效應(yīng)[26]。

Yin等[27]研究了不同CYP2C19基因型個(gè)體服用銀杏葉提取物片劑與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物，適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍，應(yīng)激性潰瘍等）后潛在的中草藥藥物互作關(guān)系。18位經(jīng)過(guò)CYP2C19基因分型的健康志愿者納入研究。在基線和為期12 d的銀杏用藥（140 mg）后分別服用奧美拉唑（40 mg），采集服用奧美拉唑12 h血樣和24 h尿樣。HPLC測(cè)定血樣與尿樣中奧美拉唑及其代謝物濃度，包括5羥基奧美拉唑和奧美拉唑砜，并計(jì)算非房室藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

相比于基線水平，服用銀杏后，奧美拉唑和奧美拉唑砜血藥濃度顯著降低，3種CYP2C19基因型[純合子強(qiáng)代謝型（HomoEM），雜合子強(qiáng)代謝型（HetEM）和弱代謝型（PM）]的奧美拉唑AUC0∞平均下降41.5%，27.2%，40.4%。相應(yīng)地，奧美拉唑砜下降41.2%，36.0%，36.0%，兩者AUC0∞無(wú)顯著變化。同時(shí)，AUCOPZ和AUCOPZSUL在服用銀杏提取物前后均顯著相關(guān)（Spearman相關(guān)系數(shù)分別為rs=0.88，P<0.001；rs=0.94，P<0.001）。銀杏提取物服用前后奧美拉唑的tmax無(wú)顯著變化，然而，t1/2在服用銀杏提取物后顯著縮短；而5羥基奧美拉唑顯著增加，HomoEMs，HetEMs和PMs的5羥基奧美拉唑AUC0∞分別增加37.5%，100.7%，232.4%?；趭W美拉唑和5羥基奧美拉唑血藥濃度的變化，HomoEMs，HetEMs和PMs的AUCOPZ/AUCOHOPZ（奧美拉唑羥化酶活性指標(biāo)）分別下降42.3%，50.3%，70.6%。值得注意的是，PMs的AUCOPZ/AUCOHOPZ要顯著高于其他2種EMs。奧美拉唑與5羥基奧美拉唑的血藥時(shí)間曲線下面積（AUC）比值顯著降低，且弱代謝型（PMs）降低幅度大于強(qiáng)代謝型（EMs）。奧美拉唑和奧美拉唑砜的AUC比值無(wú)顯著變化。5羥基奧美拉唑的腎臟清除在服用銀杏后顯著下降，但變化程度在3種CYP2C19基因型中無(wú)顯著差別。結(jié)果表明，銀杏誘導(dǎo)CYP2C19基因型模式依賴的奧美拉唑羥基化反應(yīng)，隨后降低5羥基奧美拉唑腎臟清除率。銀杏和奧美拉唑或其他CYP2C19底物共同服用可顯著減弱其藥效，但還需更多的證據(jù)支持。

2 腸道宏基因組研究

然而，遺傳多態(tài)性無(wú)法單獨(dú)解釋相同劑量的同種藥物在遺傳背景一致的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中不同的藥代學(xué)和毒理學(xué)反應(yīng)[28]。除遺傳外，年齡、疾病、營(yíng)養(yǎng)狀況、生活習(xí)慣、腸道菌群均可能影響或參與藥物體內(nèi)代謝[2931]。正常成年人腸道內(nèi)1×1013～1×1014個(gè)細(xì)菌，約1 000種不同種類，編碼基因數(shù)為人體基因的100倍以上[3233]。腸道菌群基因組總和，即腸道宏基因組（gut microbiome）提供了宿主自身不具備的酶和生化代謝途徑，參與外源異生物質(zhì)的體內(nèi)代謝，使腸道成為藥物轉(zhuǎn)化獨(dú)特而重要的場(chǎng)所[28]。而腸道宏基因組學(xué)（gut metagenomics）利用分子生物學(xué)研究方法，借助高通量測(cè)序并結(jié)合生物信息學(xué)方法繞過(guò)純培養(yǎng)技術(shù)研究腸道微生物多樣性及功能，發(fā)掘微生物多樣性結(jié)構(gòu)和功能基因組、尋找新基因及其產(chǎn)物[34]。

中藥進(jìn)入消化道后主要存在以下幾種情況：以原型形式被宿主直接吸收；經(jīng)腸道細(xì)菌和/或內(nèi)源性酶生物轉(zhuǎn)化后以代謝物形式吸收；調(diào)節(jié)腸內(nèi)微生態(tài)結(jié)構(gòu)；作為廢物隨糞便直接排出體外[35]。不同類型細(xì)菌產(chǎn)生不同代謝酶，催化包括水解、還原、合成、雜環(huán)裂解和C葡萄糖苷CC裂解等不同的藥物代謝反應(yīng)，因此腸道菌群被視為藥物肝臟代謝的補(bǔ)充或拮抗[36]。約60%的藥物反應(yīng)與腸道菌群相關(guān)：腸道菌群與宿主肝臟和免疫系統(tǒng)相互作用，通過(guò)直接生物轉(zhuǎn)化或間接調(diào)節(jié)宿主藥物吸收與代謝酶活性影響藥物療效與毒性（圖3）[37]。中藥大多數(shù)為口服藥物，少則幾十多則上千種的化學(xué)成分在進(jìn)入體內(nèi)后既有互相促進(jìn)也會(huì)有拮抗作用，其在體內(nèi)的藥效活性成分既可能是原型成分也可能是代謝產(chǎn)物。通常認(rèn)為，藥物必須吸收入血，分布到靶器官，而且在相應(yīng)的靶器官處在一定時(shí)間段內(nèi)維持一定的濃度水平才可能發(fā)揮藥效作用。然而很多中藥成分難以被人體直接吸收，進(jìn)入胃腸道與腸道菌群相互作用，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化或者調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能，從而影響甚至決定中藥的療效與毒性（圖4）[38]。

因此，Nicholson等人提出“系統(tǒng)生物學(xué)”（global systems biology）概念，將腸道菌群的代謝作用納入宿主整體代謝系統(tǒng)，視宿主、腸道菌群和其他環(huán)境因素為一個(gè)整體，通過(guò)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)方法等來(lái)闡明藥物或其他異源性物質(zhì)在體內(nèi)的代謝過(guò)程[41]，發(fā)現(xiàn)能夠反映宿主遺傳、代謝和環(huán)境因素變化的生物信息（標(biāo)記物）譜系（bioinformatics profile）對(duì)患者分類并為其提供個(gè)性醫(yī)療服務(wù)。

腸道菌群作為“內(nèi)化”了的環(huán)境因素，提供人體本身不具備的酶和生化代謝途徑，催化包括中藥在內(nèi)的異源生物質(zhì)體內(nèi)代謝反應(yīng)，因此腸道菌群被視為藥物肝臟代謝的重要補(bǔ)充或拮抗，而人體全身的整體代謝，包括藥物代謝實(shí)際上是其體內(nèi)自身的基因組和其腸道內(nèi)共生的微生物組活動(dòng)的整合[42]。一方面，腸道菌群可以作為天然的生物轉(zhuǎn)化器，影響中藥療效的發(fā)揮與毒性的改變。黃芩、葛根和豆豉中所含的黃芩苷、葛根素、異黃酮苷普遍存在于中藥方劑和營(yíng)養(yǎng)品中，體外研究表明，葛根素和異黃酮苷能被腸道菌群代謝為比前體物更加有效的大豆黃素和毛蕊異黃酮[43]。黃芩苷在腸道內(nèi)難以被直接吸收，只有被腸道菌群水解為黃芩素后才能被吸收入血液而發(fā)揮作用，而口服黃芩苷的無(wú)菌小鼠與常規(guī)小鼠相比，腸道內(nèi)的黃芩苷則幾乎沒(méi)有被代謝[44]。人參的主要活性成分人參皂苷存在類似的情況，在體外實(shí)驗(yàn)中人參皂苷的原始成分的生物活性很低，在血漿中的濃度未能達(dá)到藥效濃度[45]；其在肝臟內(nèi)基本不被代謝，主要是在腸道菌群的作用下降解。研究表明，腸道中的雙歧桿菌、擬桿菌、梭菌等能夠代謝人參皂苷[46]。另一方面，腸道菌群還可以作為中醫(yī)藥的作用靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥對(duì)機(jī)體多靶點(diǎn)的治療作用[42]。含有多糖成分的補(bǔ)益類中藥對(duì)益生微生物和致病微生物均具有扶植效應(yīng)，但對(duì)益生微生物的扶植效果明顯優(yōu)于致病微生物。因此，長(zhǎng)勢(shì)良好的益生微生物所產(chǎn)的代謝產(chǎn)物又間接抑制了致病微生物的生長(zhǎng)[47]。例如，黨參多糖在體外可促進(jìn)雙歧桿菌的生長(zhǎng)，從而增加乙酸的代謝，增強(qiáng)雙歧桿菌的定植抗力[48]。用黨參、茯苓、白術(shù)等補(bǔ)氣類中藥制成的復(fù)方合劑灌服小鼠發(fā)現(xiàn)，與灌服前比較，乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，腸球菌數(shù)量明顯減少[49]。此外中藥含有的黃酮類、萜類、蒽醌類、生物堿類、甾體類等生物活性成分，以及蛋白質(zhì)、維生素等多種營(yíng)養(yǎng)成分，對(duì)腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡有很好的保護(hù)作用，能直接或間接地調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)。

作為了解微生物群落結(jié)構(gòu)組成與代謝功能金標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)序技術(shù)，在近幾年來(lái)，二代高通量測(cè)序技術(shù)（如454焦磷酸測(cè)序和illumina測(cè)序）朝著快速、高通量、低成本方向迅速發(fā)展，同時(shí)也促進(jìn)了宏基因組學(xué)的研究。宏基因組（metagenome）是指一個(gè)微生物群落內(nèi)所有成員的基因組的總和[50]。宏基因組學(xué)是一種不需要分離培養(yǎng)微生物而直接發(fā)現(xiàn)和利用其基因的新的技術(shù)策略，能夠更加全面而深入的解析微生物群落的結(jié)構(gòu)和組成，挖掘更多未知的功能基因和功能菌。研究策略上，全微生物組關(guān)聯(lián)分析（microbiomewide association study， MiWAS）通過(guò)對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化與中藥體內(nèi)代謝/生理病理指征的變化進(jìn)行全局性相關(guān)性分析。MiWAS策略已廣泛應(yīng)用于解析腸道菌群在代謝性疾病，如肥胖、2型糖尿病等中的作用研究[51]，在菌群參與中藥有效成分體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和代謝活性方面將是有益的借鑒。腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化用二代高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)進(jìn)化標(biāo)記16S rRNA基因進(jìn)行測(cè)序或者全微生物組的測(cè)序（宏基因組）來(lái)測(cè)量。中藥體內(nèi)代謝指征的變化以血液/尿液原型和代謝物含量、體外代謝活性和代謝酶活等來(lái)表征，輔以疾病相關(guān)生理指標(biāo)。多元統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（主成分分析PCA、冗余分析RDA、偏最小二乘法判別分析PLSDA和UniFrac等）以對(duì)腸道菌群種類組成、功能基因/通路組成和中藥體內(nèi)代謝的變化進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

下列案例將從中藥口服進(jìn)入體內(nèi)后與腸道菌群相互作用，即腸道菌群參與中藥體內(nèi)代謝和中藥成分對(duì)菌群結(jié)構(gòu)與功能調(diào)節(jié)方面展開(kāi)論述。

2.1 腸道菌群代謝增強(qiáng)人參皂苷體內(nèi)吸收 人參皂苷具有提高免疫力、抗腫瘤、抗疲勞、抗衰老、降血糖和保護(hù)心血管/中樞神經(jīng)系統(tǒng)等藥理作用。然而，人參皂苷口服后其原型藥在腸道中的吸收程度低，如人參皂苷Rb1的吸收率僅約為1.0%，Rb2為3.4%，Rg1為1.9%，血藥濃度難以達(dá)到充分發(fā)揮藥理活性所需濃度[52]?？诜锢枚鹊偷膯?wèn)題同樣廣泛存在于其他皂苷類、黃酮類（如大豆黃酮）、異黃酮類（如葛根素）、生物堿類（如小檗堿）和單萜類（如芍藥苷）等中藥有效成分中，成為制約相關(guān)中藥制劑發(fā)展和臨床應(yīng)用的瓶頸問(wèn)題[53]。作為“天然活性前體”的人參皂苷在腸道菌群分泌的各類糖苷酶（如β葡萄糖苷酶、α阿拉伯糖苷酶等）作用下逐級(jí)水解脫去糖基，轉(zhuǎn)化成為藥理作用更強(qiáng)的少糖基皂苷或苷元后吸收率大大增加，且體內(nèi)分布廣泛，在肝臟被酯化后發(fā)揮更長(zhǎng)久、強(qiáng)勁的藥效[54]。目前，人參皂苷Rbl的代謝途徑研究較為清楚，即在C20，C3和C3位順次水解1分子葡萄糖，依次生成人參皂苷Rd、人參皂苷F2，最終形成人參皂苷化合物K（compound K， CK），該化合物也是其他原人參二醇型皂苷在腸道內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物[45]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該過(guò)程由腸道細(xì)菌分泌的βD葡萄糖苷酶階梯式地?cái)嚅_(kāi)糖苷連接完成，Prevotella oris，Eubacterium A44，Bifidobacterium K506，Bacteroides JY6和Fusobacterium K60等腸道微生物協(xié)同參與了人參皂苷Rb1的代謝[55]。通過(guò)連續(xù)過(guò)度疲勞和急性冷應(yīng)激（suffering successive overfatigue and acute cold stress， OACS）建立腸道菌群失調(diào)Qi缺陷型的小鼠模型，Zhou等[56]研究了人參多糖對(duì)人參皂苷腸代謝和吸收的影響，以及腸道菌群作為中介的作用機(jī)制。

HPGPC發(fā)現(xiàn)人參多糖具有1.00～1 308.98 kDa的相對(duì)分子質(zhì)量分布，并鑒定出11種主要的皂苷成分，包括人參皂苷Re，Rg1，Rf，Rb1，20（S）Rg2，Rc，Rb2，Rd，F(xiàn)2，20（S）Rg3和CK等。結(jié)果表明，人參多糖可有效調(diào)節(jié)色氨酸、苯丙氨酸、溶血卵磷脂、膽酸、硫酸甲酚、氧化三甲胺（TMAO）、異檸檬酸和4甲基苯酚等內(nèi)源性代謝物，改善OACS誘導(dǎo)的內(nèi)源性代謝失調(diào)。對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響，主要表現(xiàn)為在門水平上逆轉(zhuǎn)OACS導(dǎo)致的菌群失調(diào)，增加厚壁菌門和減少擬桿菌門相對(duì)豐度。PCoA結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)：人參多糖，低聚果糖和空白組的聚集相互交織在一起，但模型組與之分離；與模型組相比，給予人參多糖或低聚果糖的小鼠體內(nèi)擬桿菌屬和乳桿菌屬豐度增加（具有明顯差異P<0.05或接近明顯差異0.05

獨(dú)參湯中的多糖成分使失衡的腸道菌群得以恢復(fù)，菌群的作用促進(jìn)湯劑中人參皂苷的溶出與吸收。中藥中的多糖成分一直以來(lái)被輕視甚至被忽視，現(xiàn)代工業(yè)化的中藥制劑生產(chǎn)中將多糖作為雜質(zhì)去除以達(dá)到符合要求的純度；對(duì)中藥湯劑的科學(xué)研究中也把多糖從主要的化學(xué)成分中排除。該研究有助于改變這種偏離傳統(tǒng)中藥的使用方法，也缺乏科學(xué)證據(jù)的做法，通過(guò)研究多糖和藥效成分的協(xié)同作用，為中藥湯劑的科學(xué)化和合理化使用提供指導(dǎo)。

2.2 腸道菌群介導(dǎo)靈芝提取物的減重效應(yīng) 在我國(guó)，靈芝的使用已有2 000多年的歷史，大量藥理研究表明，靈芝具有調(diào)節(jié)免疫、保肝、抗腫瘤、抗衰老、提高機(jī)體耐缺氧能力等活性[57]。靈芝的化學(xué)成分復(fù)雜，從該屬真菌中已分離得到靈芝多糖、三萜類化合物、核苷、氨基酸、甾醇、生物堿等多種成分。其中靈芝多糖和三萜類化合物可抑制糖尿病小鼠的脂肪細(xì)胞分化及降低血糖[58]；而蛋白聚糖則表現(xiàn)出抗血脂、抗氧化等活性[59]。血糖血脂代謝紊亂的核心，即肥胖已經(jīng)逐漸成為全球性的公共健康問(wèn)題，促進(jìn)包括糖尿病，心血管疾病，高血壓和癌癥等并發(fā)癥的發(fā)生。研究已經(jīng)證明肥胖的發(fā)生常伴隨慢性低度炎癥以及腸道菌群生態(tài)紊亂，因此如何改善炎癥，恢復(fù)腸道生態(tài)平衡成為肥胖研究的重要課題。

Chang等[60]向高脂飲食飼養(yǎng)誘導(dǎo)的肥胖小鼠食物中添加靈芝的水提取物（WEGL），發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠表現(xiàn)出體重下降/脂肪積累減少（體重、附睪脂肪墊和皮下脂肪墊），炎癥改善（TNFα，IL1β，IL6，IL10和PAI1），胰島素敏感性增加等獲益表型。PCoA分析和聚類分析表明高脂飲食和WEGL分別顯著改變了健康/肥胖小鼠的菌群結(jié)構(gòu)，WEGL降低由高脂肪飲食誘導(dǎo)的厚壁菌門/擬桿菌門（Firmicutes/Bacteroidetes）的比例升高以及產(chǎn)內(nèi)毒素的蛋白菌（Proteobacteria）水平。而且通過(guò)恢復(fù)緊密連接蛋白ZO1和Occludin的表達(dá)，并保持腸屏障的完整性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)WEGL降低肥胖小鼠血清內(nèi)毒素水平及Toll樣受體4（TLR4）介導(dǎo)的內(nèi)毒素體內(nèi)信號(hào)通路，最終減少內(nèi)毒素血癥發(fā)生；同時(shí)還觀察到，將處理過(guò)的小鼠糞便移植給其他肥胖的小鼠，可重現(xiàn)由WEGL所造成的減重等有益代謝效應(yīng)。進(jìn)一步地，從WEGL分離純化得到大分子多糖物質(zhì)（相對(duì)分子質(zhì)量>300），同樣表現(xiàn)出抗肥胖以及腸道菌群結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)作用。

綜上，這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)靈芝及靈芝多糖具有降低體重和調(diào)節(jié)腸道生態(tài)平衡的作用，可作為預(yù)防菌群失衡和肥胖相關(guān)的代謝失調(diào)的益生元加以應(yīng)用，同時(shí)表明靈芝補(bǔ)品對(duì)于肥胖和相關(guān)疾病的潛在治療作用，但還需要深入研究其作用機(jī)制并進(jìn)一步證明在人身上是否也有類似效應(yīng)。同上一個(gè)案例相似地，中藥中的多糖成分，人參多糖和靈芝多糖，都表現(xiàn)出對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)平衡的促進(jìn)以及對(duì)相關(guān)癥狀的改善作用。

2.3 腸道菌群參與葛根芩連湯治療2型糖尿病 腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)宿主脂肪代謝和誘發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥引起慢性炎癥等機(jī)制參與宿主肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展[61]。以中心性肥胖和胰島素抵抗為核心的代謝綜合征是2型糖尿?。═2DM）、心腦血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化等的高危因素[62]。中藥復(fù)方葛根芩連湯（GQD）出自張仲景的《傷寒論》，由葛根、黃芩、黃連和甘草等組成，是含有小檗堿，并長(zhǎng)期用于治療急性腸炎、細(xì)菌性痢疾和腸傷寒等的經(jīng)典方劑。近年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床觀察研究表明，GQD具有顯著的降糖、降血脂的效果，在2型糖尿病等代謝性疾病的治療上具有巨大的應(yīng)用潛力。但是，已有的研究都是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者是開(kāi)放、無(wú)安慰劑對(duì)照、樣本量較小的臨床觀察，而且GQD的降糖機(jī)制目前也并不清楚。研究表明GQD在改善糖尿病大鼠血糖、血脂代謝的同時(shí)，顯著調(diào)節(jié)了腸道菌群產(chǎn)生的代謝物。但是，究竟GQD能否調(diào)節(jié)腸道菌群，以及菌群是否參與了GQD的降糖作用等問(wèn)題仍有待回答。

Xu等[63]基于隨機(jī)、雙盲與安慰劑對(duì)照等臨床試驗(yàn)規(guī)范，將187例T2DM患者隨機(jī)分為4組，分別接受高（N=44）、中（N=52）、低劑量（N=50）GQD和安慰劑（N=41）治療12周，并對(duì)治療前后患者糞便樣品中細(xì)菌的DNA進(jìn)行基于16S rRNA基因可變區(qū)V3區(qū)的454焦磷酸測(cè)序和多元統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明，安慰劑組和低劑量GQD治療組患者臨床癥狀未顯著改善，Unweighted Unifrac PCoA和MANOVA分析結(jié)果相互印證，表明菌群結(jié)構(gòu)也未發(fā)生明顯變化。隨著GQD劑量的提高，患者治療后的菌群結(jié)構(gòu)與治療前的差異不斷增加，即菌群結(jié)構(gòu)樣本點(diǎn)偏離得越遠(yuǎn)；T2DM診斷指標(biāo)空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（HbAlc）改善也更顯著，表現(xiàn)出明顯的劑量效應(yīng)。此外，用藥4周后高劑量組患者的菌群已顯著不同于用藥前，并在此后的8周維持不變，但是血糖水平一直持續(xù)改善。冗余分析（RDA）從4 000多種腸道細(xì)菌中找到了146種響應(yīng)GQD治療的細(xì)菌種類，其中47個(gè)OTU被顯著富集，且17個(gè)OTU與FBG顯著負(fù)相關(guān)，9個(gè)OTU與HbA1c顯著負(fù)相關(guān)。特別是產(chǎn)丁酸鹽的Faecalibacterium prausnitzii，高通量測(cè)序及定量PCR結(jié)果都證實(shí)其豐度變化與T2DM癥狀指標(biāo)（FBG，HbAlc和2hPBG等）改善顯著負(fù)相關(guān)，與HOMAβ顯著正相關(guān)。

研究表明，中藥復(fù)方GQD可以有效地調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，特別是增加有益菌如Faecalibacterium spp.等的含量，且菌群改變與血糖代謝改善顯著相關(guān)，提示腸道菌群可能參與了GQD降糖作用，也提示中藥可作為以腸道菌群為靶點(diǎn)治療T2DM的新藥來(lái)源。該研究首次在人群試驗(yàn)中觀察了GQD在治療T2DM過(guò)程中患者腸道菌群的變化及其與糖尿病改善的關(guān)系，也表明嚴(yán)格質(zhì)量控制的復(fù)方中藥也可以做RCT試驗(yàn)驗(yàn)證其療效，而且基于宏基因組學(xué)的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化監(jiān)測(cè)為理解中藥的作用機(jī)制提供了新的途徑。

3 研究方法

由于中藥的復(fù)雜性，多種交叉學(xué)科技術(shù)被引入到中藥體內(nèi)代謝研究?；趶膯我换衔锏綇?fù)雜體系的代謝研究思路與策略，對(duì)中藥體內(nèi)代謝的生化過(guò)程以及代謝物本身的研究，化學(xué)半合成及生物催化合成用于代謝產(chǎn)物的制備；體外代謝模型能更好地對(duì)不同組分的體內(nèi)處置進(jìn)行模擬并給出解釋，常用的體外模型如細(xì)胞水平的Caco2模型、血腦屏障模型、酶水平的P450酶系、UGT/SULT酶系。此外，動(dòng)物或人群試驗(yàn)，以及基于血清中含有的成分才是中藥的體內(nèi)直接作用物質(zhì)的學(xué)說(shuō)而建立的血清藥物化學(xué)，是研究中藥體內(nèi)代謝過(guò)程的有效方法。

在上述體內(nèi)外模型基礎(chǔ)上開(kāi)展的中藥體內(nèi)代謝基因組研究，本質(zhì)上同樣基于基因組學(xué)技術(shù)，主要為微陣列芯片技術(shù)和測(cè)序技術(shù)。以基因芯片為代表的微陣列芯片是研究分析基因的一種強(qiáng)有力的分子生物學(xué)技術(shù)，是進(jìn)行中藥基因組研究的主要工具。在基因芯片的表面，以微陣列的方式固定大量并行的寡核苷酸或cDNA探針，對(duì)生物體整個(gè)基因組的基因表達(dá)進(jìn)行測(cè)定?；蛐酒愿咄?、多因素、微型化和快速靈敏的特點(diǎn)而見(jiàn)長(zhǎng)，能夠針對(duì)中藥的多成分、多途徑、多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)而進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究。

除常規(guī)的微生物分子生態(tài)學(xué)技術(shù)，包括細(xì)菌16S rRNA基因克隆文庫(kù)技術(shù)、PCRDGGE/TGGE和TRFLP等DNA指紋圖譜技術(shù)外，近年來(lái)迅猛發(fā)展的454，illumina等二代高通量測(cè)序技術(shù)使得對(duì)腸道宏基因組的高通量、大規(guī)模深度測(cè)序成為可能，極大促進(jìn)了腸道宏基因組學(xué)的發(fā)展。同時(shí)結(jié)合多變量統(tǒng)計(jì)方法，如主成分分析（PCA）、偏最小二乘判別分析（PLSDA）等，可直接地獲得腸道微生物的組成和功能信息，鑒定出與中藥體內(nèi)代謝密切相關(guān)的特定的細(xì)菌類群和生物轉(zhuǎn)化基因功能，從而為中藥體內(nèi)代謝研究提供更多的信息[34]。

綜上，中藥基因組學(xué)和腸道宏基因組學(xué)從不同角度對(duì)中藥體內(nèi)代謝進(jìn)行研究，但從藥物研究和毒理學(xué)評(píng)價(jià)層面來(lái)看，基因組學(xué)研究的是生物體受外源性物質(zhì)刺激后基因表達(dá)的改變，而基因表達(dá)調(diào)控與系統(tǒng)的整體功能之間的關(guān)系并不清楚。中藥作用于人體，一方面自身會(huì)被肝藥酶或腸道菌群代謝，產(chǎn)生活化或者失活的代謝產(chǎn)物；另一方面中藥及其代謝產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)應(yīng)答的變化，引起全身水平復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)變化，體現(xiàn)在體液內(nèi)/外源性代謝物的成分構(gòu)成或相對(duì)濃度的變化，從而提供了藥物作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)的信息[34]。隨著色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀法、核磁共振波譜法、色譜核磁質(zhì)譜聯(lián)用等分析技術(shù)的發(fā)展，代謝產(chǎn)物鑒定及多成分藥代動(dòng)力學(xué)研究已有較成熟的平臺(tái)。代謝組學(xué)（metabonomics）表征生物體整體功能狀態(tài)的特點(diǎn)，與中藥的“多組分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)，協(xié)同作用”的特點(diǎn)相吻合，因此是研究系列中藥現(xiàn)代化關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的重要手段。張旭等[34]認(rèn)為綜合運(yùn)用中藥基因組學(xué)、腸道宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)以及生物信息學(xué)等技術(shù)對(duì)中藥體內(nèi)代謝進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究，有望為中藥現(xiàn)代化研究打開(kāi)新局面。

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