王海霞 黃慧明 倪芳芳 曹長(zhǎng)年* 趙紅平*

1.青海大學(xué)化工學(xué)院，青海 西寧 810016；2.清華大學(xué)生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所，北京 100084

藏茵陳提取物抗腫瘤活性及其機(jī)理的研究進(jìn)展

王海霞1, 2黃慧明2倪芳芳1曹長(zhǎng)年1*趙紅平2*

1.青海大學(xué)化工學(xué)院，青海 西寧 810016；2.清華大學(xué)生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所，北京 100084

藏茵陳是藏藥中最具特色的治療熱癥、肝膽病及血液病的清熱解毒藥，其提取物獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、齊墩果酸、熊果酸與芒果苷等有效成分含量高、毒副作用小，具有抗腫瘤活性。筆者對(duì)藏藥藏茵陳提取物抗腫瘤活性及其機(jī)理的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，對(duì)其潛在的癌癥臨床治療方向進(jìn)行展望。

藏茵陳；藏藥；抗腫瘤活性；獐牙菜苦苷

藏茵陳，作為藏藥八珍之一，始載于藏醫(yī)藥書 《晶珠本草》[1]，與藏紅花和冬蟲夏草并稱 “藏藥三寶”。在傳統(tǒng)藏醫(yī)學(xué)中，藏茵陳主要指含龍膽科的獐牙菜屬、龍膽屬、扁蕾屬、花錨屬及腺鱗草屬與虎耳草科虎耳草屬植物等；我國(guó)獐牙菜屬植物約有79種，其中可供藏茵陳使用的藥用植物約有40余種，在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究中使用范圍較廣的為扁蕾屬濕生扁蕾(GentianopsispaludosaMa)、獐牙菜屬川東獐牙菜(SwertiadavidiFranch.)、川西獐牙菜(SwertiamussotiiFranch.)、印度產(chǎn)獐牙菜(Swertiachirayita)、葦葉獐牙菜(Swertiaphragmitiphylla)、印度獐牙菜(Swertiachirayita)、普蘭獐牙菜(SwertiapurpurascensWall.)、藏獐牙菜(Swertiaracemosa)等藥用植物[2]。藏茵陳因其活性物質(zhì)獐牙菜苦苷、齊墩果酸與芒果苷等具有確切的肝膽疾病藥理活性，常用于治療各種熱癥、肝膽與血液疾病[3-5]。《中國(guó)藥典》將其作為標(biāo)準(zhǔn)藥材收錄[6]，《中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書·藏醫(yī)分卷》也匯集了以藏茵陳為主藥命名的臨床方劑共十余方[7]。

清熱解毒的藥物是中醫(yī)最為關(guān)注的腫瘤預(yù)防與治療的藥物之一，現(xiàn)代藥理研究表明，清熱解毒藥物可以通過(guò)直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，或調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化與逆轉(zhuǎn)以及抗突變等作用達(dá)到抗腫瘤作用[8]。藏茵陳及其提取物作為典型的清熱解毒藏藥，其抗惡性腫瘤活性的基礎(chǔ)研究也陸續(xù)見(jiàn)諸報(bào)端。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外藏茵陳提取物抗腫瘤方面的藥理研究情況進(jìn)行整理總結(jié)，結(jié)合本課題組的研究工作，進(jìn)一步展望藏茵陳抗腫瘤活性的研究方向與機(jī)制機(jī)理，以期推動(dòng)藏茵陳及其提取物抗腫瘤的臨床應(yīng)用。

1 抗腫瘤活性的研究進(jìn)展

1.1 抗肝癌活性 藏茵陳富含獐牙菜苦苷、芒果苷、雛菊葉龍膽苷與熊果酸等活性成分，對(duì)于正常肝細(xì)胞損傷有顯著的修復(fù)作用，因此研究藏茵陳提取物抗腫瘤活性的關(guān)注點(diǎn)大多首選在抗肝癌活性上，藏茵陳主要活性成分結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

Lan D.等[9]研究了濕生扁蕾(G.paludosa)中四種口山酮類化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2的抑制作用，結(jié)果表明四種口山酮類化合物的半抑制率IC50為7.43～28.29 μg/mL，且抑制HepG2細(xì)胞增殖呈劑量和時(shí)間依賴型。趙李劍等[10]發(fā)現(xiàn)川東獐牙菜(S.davidi)的正丁醇提取物黃酮類化合物芒果苷和環(huán)烯醚萜類化合物獐牙菜苦苷能明顯抑制HepG2細(xì)胞增殖，且對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制具有協(xié)同作用。Mahendran[11]探討了印度產(chǎn)S.corymbosa甲醇提取物對(duì)HepG2的細(xì)胞毒理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明S.corymbosa甲醇提取物對(duì)HepG2具有明顯的細(xì)胞毒性且IC50值為61.64 μg/mL。紀(jì)蘭菊等[12]發(fā)現(xiàn)了葦葉獐牙菜(S.phragmitiphylla)中新的抗腫瘤成分Swertiridoid A，實(shí)驗(yàn)表明該化合物對(duì)HepG2細(xì)胞有明顯的抑制作用且IC50值為18.93 μg/mL，為研制新的抗肝癌藥物提供了新的先導(dǎo)化合物。周慧[13]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)觀察S.davidi黃酮類化合物去甲基雛菊葉龍膽酮和裂環(huán)烯醚萜苷類化合物苦龍苷對(duì)HepG2.2.15 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，研究結(jié)果表明去甲基雛菊葉龍膽酮的最大無(wú)毒濃度為150 μg/mL，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生 50%毒性的濃度為 300 μg/mL；苦龍苷的最大無(wú)毒濃度為 200 μg/mL，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生 50%毒性的濃度為 400 μg/mL。趙利劍等[14]對(duì)S.davidi的正丁醇萃取物進(jìn)行研究，其中含有獐牙菜苦苷以及其他苦苷類成分，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明苦苷濃度在35～50 μg/mL時(shí)，對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制率可達(dá)到50%；其抑制作用可能是其它物質(zhì)和獐牙菜苦苷協(xié)同產(chǎn)生且使獐牙菜苦苷的活性得到增強(qiáng)。黃華藝等[15]研究了黃酮類化合物芒果苷對(duì)人肝癌細(xì)胞株BEL-7404增殖的抑制作用，表明隨著芒果苷濃度的升高和作用時(shí)間的延長(zhǎng)，其對(duì)肝癌細(xì)胞株毒性作用增強(qiáng)且IC50為20 μmol/L，阻滯BEL-7404細(xì)胞周期于G2/M期。

通過(guò)國(guó)內(nèi)專利檢索，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)明了含有藏茵陳的方劑用以治療肝癌?？踪毁籟16]發(fā)明了一種治療肝癌的藥物組合；基于免疫組化法的結(jié)果表明此含有藏茵陳獐牙菜的藥物組合能上調(diào)抑制基因P53的表達(dá)，下調(diào)凋亡抑制基因突變型P53的表達(dá)，能直接殺死H22肝癌細(xì)胞以抑制H22細(xì)胞增殖來(lái)誘導(dǎo)其凋亡。權(quán)棟棟等[17]的專利表明了一種九味獐牙菜片的制備方法及其對(duì)肝癌細(xì)胞Hepa1-6細(xì)胞的應(yīng)用；基于MTT法的結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，當(dāng)九味獐牙菜片劑量達(dá)到5 mg/mL時(shí)對(duì)肝癌細(xì)胞Hepa1-6的抑制作用有差異；當(dāng)劑量達(dá)到15～20 mg/mL時(shí)有極顯著性的差異，表明九味獐牙菜片對(duì)Hepa1-6細(xì)胞的抑制作用成劑量依賴性。

部分文獻(xiàn)還探討了三萜類化合物熊果酸與齊墩果酸的抗肝癌活性，此類三萜類化合物在藏茵陳植物中也有較高的含量。Tian等[18]研究了熊果酸及其衍生物對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2的作用，結(jié)果表明熊果酸能有效地抑制HepG2和其耐藥株R-HepG2細(xì)胞的增殖，并對(duì)正常小鼠肝細(xì)胞沒(méi)有毒性作用，進(jìn)一步的研究機(jī)制表明熊果酸能阻滯HepG2細(xì)胞周期在G0～G1期，其作用機(jī)理可能是下調(diào)COX-2蛋白表達(dá)且上調(diào)了與凋亡相關(guān)的熱休克蛋白HSP105 mRNA表達(dá)。董靜等[19]通過(guò)齊墩果酸對(duì)H22荷瘤小鼠腫瘤組織中細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響研究中發(fā)現(xiàn)，荷瘤小鼠經(jīng)齊墩果酸腹腔灌胃給藥處理后，其肝/體比與脾臟指數(shù)較模型組的升高，凋亡抑制基因生存素及B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2蛋白的表達(dá)下調(diào)，且與模型組相比有顯著性差異。

1.2 抗結(jié)直腸癌活性 根據(jù)《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》，結(jié)直腸癌位居我國(guó)癌癥發(fā)病第3位與癌癥死亡第5位，部分研究者進(jìn)行了藏茵陳提取物抗結(jié)直腸癌活性的研究。張艷霞等[20]在G.paludosa提取物對(duì)人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的影響研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)提取物濃度達(dá)到40 mg/L時(shí)，對(duì)SW480細(xì)胞增殖抑制顯著且具有明顯的量效關(guān)系；當(dāng)提取物濃度為30 μg/mL處理腫瘤細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯于G1期；進(jìn)一步地，王雅莉等[21]采用RT-PCR法檢測(cè)了G.paludosa提取物對(duì)SW480細(xì)胞增殖調(diào)控因子 CyclinD、CDK4、PCNA和P21kip1的mRNA表達(dá)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SW480細(xì)胞經(jīng)不同濃度提取物作用24h后，CyclinD、CDK4與PCNA mRNA表達(dá)隨濃度的增加而減少，而P21kip1mRNA的表達(dá)隨濃度增加而增加，并呈現(xiàn)明顯的劑量依賴關(guān)系。紀(jì)蘭菊等[12]的專利中提及S.phragmitiphylla中抗腫瘤活性成分Swertiridoid A對(duì)直腸癌細(xì)胞LoVo細(xì)胞有明顯的抑制作用，其IC50值為14.95 ～17.00 μg/mL，是治療抗直腸癌藥物潛在的先導(dǎo)化合物。

1.3 抗皮膚癌活性 作為一種癌癥預(yù)防和癌癥治療的新型藥用資源，印度獐牙菜(S.chirayita)富含三萜類、生物堿與環(huán)烯醚萜類等有效成分[22]，Sata等[23]綜述了S.chirayita抗炎、抗氧化與抗腫瘤等的藥理進(jìn)展。此外，Sata等[24]研究了印度獐牙菜苦苷粗提物和純化物的急性毒理以及對(duì)二甲基苯蒽誘導(dǎo)小鼠皮膚癌變模型的抑癌活性影響；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，粗提物和獐牙菜苦苷劑量的急性毒理IC50分別為10 mg與0.5 mg；進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，粗提物與純化物均能提升小鼠GST、GPx、SOD與CAT的分泌，且能有效地減輕二甲基苯蒽誘導(dǎo)小鼠皮膚乳頭瘤的發(fā)生率，其主要機(jī)理在于獐牙菜苦苷能降低皮膚組織中癌細(xì)胞的增殖，與下調(diào)COX-2表達(dá)、激活Caspase-3的表達(dá)有關(guān)。

1.4 抗惡性血液疾病活性 近年來(lái)，來(lái)源于間葉組織的惡性血液病的發(fā)病率也逐漸升高。Ding等[25]探討了基于G.paludosa中分離得到的1-羥基-3,7, 8-三甲氧基口山酮對(duì)人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞增值影響，發(fā)現(xiàn)該口山酮能誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞的DNA損傷，在較低濃度(12.4～74.4 μM)作用下將細(xì)胞周期停滯在G1期，在較高濃度(82.7～330.8 μM)作用下將細(xì)胞周期停滯在G2/M期，從而抑制了HL-60細(xì)胞的增殖并呈時(shí)間和劑量依賴性。丁丁[26]通過(guò)研究芒果苷對(duì)人淋巴瘤Rsiji細(xì)胞的增殖與侵襲的影響中發(fā)現(xiàn)，芒果苷對(duì)Rsiji細(xì)胞的增殖抑制具有明顯的劑量依賴性并呈現(xiàn)明顯的時(shí)間依賴性；Western blot結(jié)果表明100 μmol/L 與200 μmol/L的芒果苷作用于Rsiji細(xì)胞24h后，同對(duì)照組相比，具有顯著的抑制Rsiji細(xì)胞TIAM1蛋白的表達(dá)；進(jìn)一步的Transwell 侵襲實(shí)驗(yàn)表明，用不同濃度的芒果苷作用于Rsiji細(xì)胞24h后可抑制Rsiji細(xì)胞穿透 Transwell 小室 Matrigel 模擬的天然基底膜，并隨著濃度的增加呈劑量依賴性。

1.5 抗其它癌癥活性 權(quán)棟棟等[27-31]的發(fā)明專利中基于MTT法探討了九味獐牙菜片對(duì)乳腺腫瘤C127細(xì)胞、胃癌MFC細(xì)胞、淋巴瘤YAC-1、肺癌細(xì)胞LLC與畸胎瘤F9細(xì)胞的增殖抑制影響，結(jié)果表明對(duì)上述腫瘤細(xì)胞均有顯著的抑制作用且成劑量依賴性。本課題組基于人胃癌細(xì)胞MGC-803對(duì)藏茵陳藥用植物川西獐牙菜抗腫瘤活性以及活性成分進(jìn)行研究，結(jié)果表明川西獐牙菜正丁醇部位增殖抑制最強(qiáng)并呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系，且表現(xiàn)出明顯的S期周期阻滯；HPLC-MS-MS分析結(jié)果表明正丁醇部位的主要活性成分多為口山酮類化合物，與文獻(xiàn)報(bào)道相吻合[32]。

2 抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

基于國(guó)內(nèi)外關(guān)于藏茵陳提取物抗腫瘤活性的研究進(jìn)展，進(jìn)一步歸納總結(jié)了其抗腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，表明主要在以下三個(gè)方面。

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及其機(jī)制 國(guó)內(nèi)外研究均表明，藏茵陳獐牙菜提取物中的獐牙菜苦苷、芒果苷、口山酮類在體內(nèi)和體外對(duì)肝癌、皮膚癌、結(jié)腸癌等均具有不同程度的抗癌作用，其中口山酮類化合物可通過(guò)調(diào)節(jié)周期蛋白和周期蛋白激酶在周期調(diào)控中的活性，影響細(xì)胞周期分布，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，并呈時(shí)間和濃度的依賴關(guān)系[21]。相關(guān)分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，藏茵陳G.paludosa乙醇提取物通過(guò)抑制STAT3信號(hào)途徑，降低了Bcl-xL的表達(dá)，從而抑制了癌細(xì)胞的增殖[33]。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 癌細(xì)胞通常存在著凋亡異常的現(xiàn)象，進(jìn)而呈現(xiàn)異常增殖的特性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是抗癌藥物及抗癌療法的篩選標(biāo)準(zhǔn)之一。藏茵陳苷類化合物可通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2和Caspase家族、促進(jìn)ROS的產(chǎn)生[14]以及抑制NF-KB的活性直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[34]；經(jīng)熊果酸處理后的HepG2細(xì)胞線粒體跨膜電位的損失，進(jìn)而釋放細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞色素Cytc，通過(guò)下調(diào)COX-2，上調(diào)P21的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19]；從分子機(jī)制方面闡述了獐牙菜苦苷能夠選擇性的下調(diào)COX-2的表達(dá)，上調(diào)Caspase-3的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[35-36]；齊墩果酸和熊果酸通過(guò)促使線粒體中細(xì)胞色素C釋放到胞液，激活Caspase-9和Caspase-3，并誘導(dǎo)多聚ADP核糖多聚酶裂解，同時(shí)通過(guò)NF-KB活性和下調(diào)凋亡蛋白的XIAP誘導(dǎo)HuH7細(xì)胞凋亡[37]。

2.3 抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移 基于Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)表明，藏茵陳芒果甙作用淋巴瘤細(xì)胞 Raji 24 小時(shí)后，可抑制 Raji 細(xì)胞穿透 Transwell 小室 Matrigel 模擬的天然基底膜，且具有明顯的劑量依賴性，其機(jī)理在于可顯著下調(diào)Raji細(xì)胞TIAM1mRNA的表達(dá)和TIAM1在蛋白水平的表達(dá)[27]。

3 小結(jié)

作為藏藥的八珍之一，藏茵陳類藥用植物在我國(guó)分布區(qū)域較廣，其獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、齊墩果酸、熊果酸與芒果苷等有效成分含量高且毒副作用小，具有很高的藥用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。基于文獻(xiàn)綜述表明，國(guó)內(nèi)外研究人員基于藏茵陳提取物進(jìn)行的抗癌活性基礎(chǔ)研究，主要呈現(xiàn)以下特點(diǎn)：①大多數(shù)研究基于體外的抗腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；②多數(shù)研究基于消化道腫瘤探討藏茵陳提取物的抗癌活性，因其具有明確的肝膽疾病的藥理作用，大多數(shù)文獻(xiàn)基于抗肝癌活性進(jìn)行研究；③國(guó)內(nèi)已有一定的專利清晰地表明了藏茵陳及其提取物作為方劑在臨床上的潛在應(yīng)用。

體外細(xì)胞的藥篩實(shí)驗(yàn)表明藏茵陳提取物具有明確的抗腫瘤活性且較小的量即可達(dá)到半抑制率，但是基于體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)以及抗癌活性分子機(jī)制的研究仍較少，有待進(jìn)行大量的深入研究；筆者所在課題組一直致力于基于藏茵陳提取物進(jìn)行抗腫瘤活性物質(zhì)的篩選。一方面，要深入研究高純度藏茵陳提取物單體的工業(yè)提純工藝；另一方面，藏茵陳提取物應(yīng)按照抗腫瘤活性藥物的篩選模式進(jìn)行體內(nèi)體外系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)，為抗腫瘤臨床應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。相信隨著研究的不斷深入，作為藏藥八珍之一的藏茵陳在未來(lái)的腫瘤防治中將會(huì)有很好的應(yīng)用前景。

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[27]權(quán)棟棟, 朱立平, 陳云, 等.一種九味獐牙菜片的制備方法及其在制備抑制乳腺腫瘤細(xì)胞C127細(xì)胞增殖藥物中的應(yīng)用： 中國(guó)，104398812A[P].2015-03-11.

[28]權(quán)棟棟, 朱立平, 陳云, 等.一種九味獐牙菜片的制備方法及其在制備抑制胃癌細(xì)胞MFC細(xì)胞增殖藥物中的應(yīng)用：中國(guó)，104306725A[P].2015-01-28.

[29]權(quán)棟棟, 朱立平, 陳云, 等.一種九味獐牙菜片的制備方法及其在制備抑制淋巴瘤細(xì)胞YAC-1細(xì)胞增殖藥物中的應(yīng)用：中國(guó)，104306724A[P].2015-01-28.

[30]權(quán)棟棟, 朱立平, 陳云, 等.一種九味獐牙菜片的制備方法及其在制備抑制肺癌細(xì)胞LLC細(xì)胞增殖藥物中的應(yīng)用：中國(guó)，104306729A[P].2015-01-28.

[31]權(quán)棟棟, 朱立平, 陳云, 等.一種九味獐牙菜片的制備方法及其在制備抑制畸胎瘤細(xì)胞F9細(xì)胞增殖藥物中的應(yīng)用： 中國(guó)，104306723A[P].2015-01-28.

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(編輯：梁志慶)

Review of Antitumor Activities ofZangyinchenExtracts and Their Mechanisms

WANG Haixia1,2HUANG Huiming2NI Fangfang1CAO Changnian1*ZHAO Hongping2*

1.School of Chemical Engineering, Qinghai University, Qinghai 810016, China; 2.Institute of Biomechanics and Medical Engineering, Tsinghua University, Beijing 100084, China

Zangyinchenis a Tibetan folk medicine with its various pharmacological effects, especially in the treat of gall bladder and liver disorders.Chemical and pharmacological studies ofZangyinchenhave show that its rich bioactive constituents, amarogentin, gentiopicroside, ursolic acid and oleanolic acid, have been found to have antitumor activities with low toxicities.The author reviewed antitumor activities ofZangyinchenextracts and their Mechanisms to draw great attention on its potential clinical application on cancer therapy.

Zangyinchen；Tibetan Medicine；Antitumor Activity；Amarogentin

2016-11-10

王海霞( 1992-)，女，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)樘烊凰幬锏奶崛∨c藥理藥效研究。E-mail:15116980812@163.com

趙紅平(1974-)，男，漢族，博士，副教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樯锪W(xué)與醫(yī)學(xué)工程，E-mail:zhaohp@mail.tsinghua.edu.cn

曹長(zhǎng)年(1960-)，男，東鄉(xiāng)族，學(xué)士，教授，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物提取與分離。E-mail: caochangnian@163.com

R29

A

1007-8517(2017)02-0057-05