唐學(xué)成 第五永長 王 芳 高彥斌

陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法分析張學(xué)文治療肝熱血瘀證用藥規(guī)律

唐學(xué)成 第五永長*王 芳 高彥斌

陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046

目的：基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析國醫(yī)大師張學(xué)文教授治療肝熱血瘀證的用藥規(guī)律。方法：收集張學(xué)文教授治療肝熱血瘀證的病案，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法，確定處方中各種藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析張學(xué)文教授治療肝熱血瘀證的用藥經(jīng)驗。結(jié)果：對篩選出的164個處方進行分析，處方中共出現(xiàn)中藥167味，確定處方中藥物的使用頻次，藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，挖掘出8個新處方。結(jié)論：張學(xué)文教授治療肝熱血瘀證經(jīng)驗豐富，多用清熱平肝、活血化瘀之品；中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對挖掘名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗具有重要的實用價值。

張學(xué)文；肝熱血瘀證；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類算法

張學(xué)文教授是首屆國醫(yī)大師、陜西省首屆名老中醫(yī)，學(xué)驗俱豐，尤擅長心腦血管系統(tǒng)病癥等的治療。肝熱血瘀證是張老在幾十年的臨床實踐中總結(jié)歸納的一個新證型，廣泛用于中風(fēng)、眩暈、失眠、頭痛等多種腦系疾病的辨證論治，可收到執(zhí)簡馭繁的良好效果。肝熱血瘀系指肝經(jīng)郁熱或肝腎陰虛，水不涵木，肝陽上亢，化熱灼津，傷血為瘀；或腎精虧乏，肝血不足所致的一種中風(fēng)早期證候。肝熱血瘀證以舌質(zhì)紫暗、暗紅或有瘀點、瘀斑，舌下絡(luò)脈瘀曲、怒張、瘀絲，脈象弦滑或弦硬或弦澀為辨證要點[1]。本研究首先收集、整理張學(xué)文教授治療肝熱血瘀證處方，進而采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律，探討張學(xué)文教授治療肝熱血瘀證的用藥經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選 本研究以2013年4月至2015年2月張學(xué)文教授在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院名醫(yī)館和陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院國醫(yī)堂出診的1069醫(yī)案處方為來源進行篩選，共篩選肝熱血瘀處方164首。

1.2 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V2.0.1)”軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 處方的錄入和核對 將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V2.0.1)”錄入完成后，由雙人負責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準確性。通過“中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V2.0.1)”軟件中“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，進行用藥規(guī)律挖掘[2-4]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 提取數(shù)據(jù)源 在“中醫(yī)證候”項中輸入“肝熱血瘀”點擊查詢，提取出治療肝熱血瘀證的全部方劑。共164個處方。

1.4.2 頻次統(tǒng)計分析 將治療肝熱血瘀方劑中的所有藥物的使用頻次按從大到小的順序排序，并將“頻次統(tǒng)計”結(jié)果導(dǎo)出。

1.4.3 組方規(guī)律分析 此次分析共涉及164個處方，167味中藥，其中“支持度” (表示在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù))設(shè)為20%，“置信度”設(shè)為0.9，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進行排序。

1.4.4 新方分析 首先進行聚類分析(核心算法包括改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類)，在聚類分析前，先選擇合適的相關(guān)度和懲罰度，然后點擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方(基本算法是無監(jiān)督的熵層次的聚類)，并實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示[5-7]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 對張學(xué)文教授164首肝熱血瘀證處方中的藥物頻次進行統(tǒng)計，使用頻次在32以上的有29味，使用頻次前5味藥物分別是天麻、川牛膝、炒梔子、鉤藤、丹參。具體見表1。

表1 方劑中使用頻次≥32的藥物情況

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 按藥物組合出現(xiàn)的頻次將藥對由高到低排序，前3位分別是“天麻，鉤藤”、“川牛膝，天麻”、“天麻，炒梔子”，具體見表2；對所得出的藥對進行用藥規(guī)則分析，見表3；關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

表2 肝熱血瘀證處方中支持度為20%條件下藥物組合頻次

表3 肝熱血瘀證處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度為1)

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為4，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.04以上的藥對列表，見表4。

2.3.2 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到8個新處方，其中藥物多為張老治療肝熱血瘀證常用代表藥物，見表5。新的候選新處方藥物進行網(wǎng)絡(luò)展示，見圖2。

表5 基于熵層次聚類的治療肝熱血瘀證新處方

3 討論

本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，運用關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類算法分析張學(xué)文教授治療肝熱血瘀證的用藥經(jīng)驗。經(jīng)過關(guān)聯(lián)算法分析，提煉出張教授治療肝熱血瘀證常用的藥物有天麻、川牛膝、炒梔子、鉤藤、丹參、杜仲、生甘草、黃芩、石決明、決明子、郁金、夜交藤、菊花、川芎、赤芍、桑寄生、三七粉、炒酸棗仁、磁石、白芍、紅花、龍骨、地龍、水蛭等。這些藥物大多具有鎮(zhèn)肝潛陽、清熱平肝、活血化瘀等作用。常用藥物組合有：①天麻，鉤藤；②天麻，川牛膝；③天麻，炒梔子；④川牛膝，杜仲；⑤天麻，杜仲；⑥川牛膝，鉤藤；⑦天麻，丹參；⑧川牛膝，天麻，鉤藤；⑨天麻，鉤藤，炒梔子等。經(jīng)過層次聚類算法分析，常用藥對包括連翹-天麻，鉤藤-決明子，連翹-天花粉，鉤藤-地膚子，連翹-白茅根，連翹-全蝎，全蝎-三七粉，連翹-水牛角，鉤藤-川牛膝，地膚子-白鮮皮等。基于熵層次聚類的治療肝熱血瘀證新處方主要有：①白芍，川芎，郁金，赤芍；②連翹，鉤藤，桂枝，杜仲，桑寄生；③麥冬，玄參，桔梗，制首烏；④牡蠣，磁石，龍骨，水蛭；⑤膽南星，浙貝母，焦三仙，姜黃；⑥水蛭，地龍，紅花，僵蠶，伸筋草；⑦鉤藤，夜交藤，生地，桑寄生，連翹，石決明；⑧全蝎，當歸，地膚子，桂枝，天麻，蒲公英等。

以上研究結(jié)果較好地揭示和驗證了張學(xué)文教授治療肝熱血瘀證的臨床經(jīng)驗，張學(xué)文教授認為“肝熱血瘀”乃是中風(fēng)發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)所在，亦是眩暈、頭痛等腦系常見疾病的多發(fā)證型。誠然中風(fēng)病中老年居多，平素其內(nèi)傷積損易致肝腎陰虛或氣虛，但這僅是其病理環(huán)節(jié)的一個方面。深究之即可見，精血不足可導(dǎo)致血行滯澀，氣虛不能推動血液運行亦可導(dǎo)致血瘀；又因中老年者或嗜食肥甘，或恣意煙酒，或養(yǎng)尊少動，致使脾失健運，痰濕內(nèi)生，血脈不利。日久痰濁瘀血互結(jié)為患，愈發(fā)致使宗氣不行，精血難充，使腎陰虧損日甚。蓋腎藏五臟六腑之精氣，為人體陰陽之本，腎虛必然影響氣血之生化運行而致瘀，元氣不足，則氣虛血瘀。肝主藏血、主筋，有調(diào)攝全身血液之功；又主疏泄，為全身氣機之樞，而肝腎同源，腎虛必及于肝。腎精不足，則肝血乏源，脈道失充，血緩為瘀，致肢體失用，“筋不能動”；陰虛燥熱，津虧血少，脈道失濡，“血受熱則煎熬成塊”(王清任語)，又因肝陽化熱、化風(fēng)上逆，夾風(fēng)痰瘀血上擾腦竅，則發(fā)為中風(fēng)[8]。據(jù)此分析，“化瘀通絡(luò)，清肝活血”乃是阻斷其病理環(huán)節(jié)的關(guān)鍵所在，因為瘀血不化，獨補氣則氣難充，惟填虛則血愈滯，徒降火則虛更甚，故處方中以清熱平肝、活血化瘀藥為主。

以下以單味藥出現(xiàn)頻次前三位藥物為例進行闡述。天麻是出現(xiàn)頻次最高的藥物，其味甘，性平，入肝經(jīng)，有平肝息風(fēng)，定驚止痙，祛風(fēng)濕止痛之效，為治虛風(fēng)眩暈頭痛要藥。肝為厥陰風(fēng)木之臟,藏血主風(fēng)，主疏泄而喜條達。五臟之中肝與腦系疾病關(guān)系最為密切，肝火上炎、肝陽上亢、肝風(fēng)內(nèi)動等均可引起頭痛、眩暈等常見疾病，本品甘潤息風(fēng)，雖陰虛津傷之證亦可應(yīng)用，為治虛風(fēng)眩暈頭痛要藥。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有增加心、腦血流量，舒張外周血管，降血壓以及抑制血小板聚集等作用，故應(yīng)用甚廣。川牛膝是出現(xiàn)頻次第二的藥物，其性平，味甘苦酸，歸肝、腎經(jīng)，有活血化瘀、引血引火引藥下行之功，擅長用治頭腦部、胸脅部瘀阻及下焦、肝腎、沖任等處瘀阻之證。梔子也是最常用藥物之一，其味苦，性寒，歸心、肺、三焦經(jīng)，善于清熱除煩利尿，涼血解毒，尤適用清肝熱，解除郁熱心煩之證。

張教授臨證擅靈活選用藥對，師古而不泥。如鉤藤配決明子，鉤藤味甘，性微寒，歸肝、心包經(jīng)，具有清熱平肝，息風(fēng)定驚，平肝陽，清頭目的功效，用于肝熱風(fēng)動，驚癇抽搐，肝火上升，頭目眩暈等。決明子味甘、苦、咸，性微寒，歸肝、腎經(jīng)，功能清瀉肝火，兼益腎陰，又能潤腸通便，主治肝火上升，目赤、頭痛，及肝腎陰虧引起的目暗不明和腸燥便秘。

在治療本證時，張老常用清腦通絡(luò)湯加減。清腦通絡(luò)湯組成為決明子、菊花、川芎、赤芍、山楂、丹參、磁石(先煎)、葛根、地龍、豨薟草、川牛膝、水蛭。方中決明子、菊花清肝腦之熱，磁石平肝潛陽，川牛膝補肝腎之虛并引血、熱下行，地龍、豨薟草通絡(luò)降壓，水蛭、川芎、赤芍、丹參化腦絡(luò)之瘀血、活血行氣通絡(luò)，丹參清心火、除血熱、安神志、定悸煩，且決明子和山楂可以降血脂，以軟化血管。

綜上，本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對張學(xué)文教授治療肝熱血瘀證的用藥規(guī)律進行了挖掘研究，獲得了既往傳統(tǒng)研究未發(fā)現(xiàn)的新知識、新信息，為張學(xué)文教授肝熱血瘀證診療經(jīng)驗的深入挖掘和傳承提供了參考。當然，數(shù)據(jù)挖掘研究所得的數(shù)學(xué)模型及其分析結(jié)果須與名醫(yī)個人經(jīng)驗結(jié)合并通過臨床予以驗證，也須與其它數(shù)據(jù)挖掘方法研究結(jié)果進行綜合比較，以獲得全面準確的研究結(jié)果。希冀本研究為名老中醫(yī)經(jīng)驗挖掘方法的探索提供新思路。

[1]文雅.張學(xué)文教授治療中風(fēng)先兆肝熱血瘀證的經(jīng)驗整理[J].中醫(yī)臨床研究，2013，5(15)：67.

[2] 楊洪軍，趙亞麗，唐仕歡，等.基于熵方法分析中風(fēng)病方劑中藥物之間關(guān)聯(lián)度[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005，11(9)：706.

[3] 唐仕歡，陳建新，楊洪軍，等.基于復(fù)雜熵聚類方法的中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)研究思路[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2009，11(2)：225.

[4] 李健，盧朋，唐仕歡，等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療肺癰方劑用藥規(guī)律分析[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18(2)：254-257.

[5] 李健，盧朋，張瑞賢，等.中醫(yī)方劑大辭典中治療肺痿方劑用藥規(guī)律分析[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18(10)：1-4.

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[7] 孫敬昌，王燕平.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療水腫方劑用藥規(guī)律分析 [J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18(10)：11-14.

[8] 孫景波，符文彬，華榮，等.張學(xué)文教授從肝熱血瘀論治中風(fēng)先兆證經(jīng)驗[J].中國中醫(yī)急診，2005，14(2)：115.

(編輯：穆麗華)

2016-11-07

陜西省中醫(yī)藥管理局科研課題(項目編號：13-LC070)。

唐學(xué)成(1992-)，男，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為老年神經(jīng)疾病發(fā)病機理與中醫(yī)藥防治。E-mail:1850160949@qq.com

第五永長，男，漢族，醫(yī)學(xué)博士，中醫(yī)藥傳承博士后，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向為老年神經(jīng)疾病發(fā)病機理與中醫(yī)藥防治。E-mail：diwuyongchang@126.com

R256.4

A

1007-8517(2017)02-0123-05