陳士林+宋經(jīng)元

[摘要]中醫(yī)藥學(xué)對(duì)世界醫(yī)藥學(xué)發(fā)展作出了巨大貢獻(xiàn)，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是人類基因組計(jì)劃的提出和完成，對(duì)人類疾病的認(rèn)識(shí)和治療開(kāi)啟了全新篇章。在此背景下，筆者將組學(xué)技術(shù)引入中藥學(xué)研究，提出本草基因組學(xué)（Herbgenomics）學(xué)科概念，即利用組學(xué)技術(shù)研究中藥基原物種的生物遺傳信息及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，闡明中藥防治人類疾病分子機(jī)制的學(xué)科，從基因組水平研究中藥及其對(duì)人體作用的前沿科學(xué)。主要內(nèi)容涉及結(jié)構(gòu)基因組、功能基因組、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組、表觀基因組、宏基因組、藥用模式生物、基因組輔助分子育種、DNA鑒定、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫(kù)等理論與實(shí)驗(yàn)技術(shù)。本草基因組學(xué)為中藥藥性研究提供理論基礎(chǔ)，為中草藥次生代謝產(chǎn)物的生物合成和代謝工程提供技術(shù)支撐，為中藥配伍研究提供科學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)及合理用藥，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供重要信息和技術(shù)保障，為中藥道地品種改良和基因資源保護(hù)奠定基礎(chǔ)，推動(dòng)中藥農(nóng)業(yè)的科學(xué)發(fā)展，對(duì)培養(yǎng)多學(xué)科人才充實(shí)到傳統(tǒng)藥物研究具有引領(lǐng)作用。本草基因組學(xué)正促進(jìn)前沿生命科學(xué)技術(shù)應(yīng)用到中藥領(lǐng)域，對(duì)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程具有重大戰(zhàn)略性科學(xué)意義。

[關(guān)鍵詞]本草基因組學(xué)； 基因組學(xué)； 組學(xué)； 中藥

[Abstract]Traditional Chinese medicine （TCM） has contributad greatly to improving human health However， the biological characteristics and molecular mechanisms of TCM in the treatment of human diseases remain largely unknown Genomics plays an important role in modern medicine and biology Here， we introduce genomics and other related omics to the study of herbs to propose a new discipline， Herbgenomics， that aims to uncover the genetic information and regulatory networks of herbs and to clarify their molecular mechanisms in the prevention and treatment of human diseases Herbgenomics includes herbal structural genomics， functional genomics， transcriptomics， proteomics， metabonomics， epigenomics and metagenomics Genomic information， together with transcriptomic， proteomic， and metabolomic data， can therefore be used to predict secondary metabolite biosynthetic pathways and their regulation， triggering a revolution in discoverybased research aimed at understanding the genetics and biology of herbs Herbgenomics provides an effective platform to support chemical and biological analyses of complex herbal products that may contain more than one active component Herbgenomics is now being applied to many areas of herb related biological research to help understand the quality of traditional medicines and for molecular herb identification through the establishment of an herbal gene bank Moreover， functional genomics can contribute to model herb research platforms， geoherbal research， genomicsassisted herb breeding， and herbal synthetic biology， all of which are important for securing the future of medicinal plants and their active compounds In addition， Herbgenomics will facilitate the elucidation of the targets and mechanism of herbs in disease treatment and provide support for personalized precise medicineHerbgenomics will accelerate the application of cuttingedge technologies in herbal research and provide an unprecedented opportunity to revolutionize the use and acceptance of traditional herbal medicines

[Key words]Herbgenomics； genomics； omics； traditional Chinese medicine （TCM）

doi：10.4268/cjcmm20162101

本草基因組學(xué)（herbgenomics）是利用組學(xué)技術(shù)研究中藥基原物種的遺傳信息及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，闡明中藥防治人類疾病分子機(jī)制的學(xué)科，從基因組水平研究中藥及其對(duì)人體作用的前沿科學(xué)。涉及中草藥結(jié)構(gòu)基因組、中草藥轉(zhuǎn)錄組、中草藥功能基因組、中草藥蛋白質(zhì)組、中藥代謝組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、藥用模式生物、基因組輔助分子育種、DNA鑒定、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫(kù)等理論與實(shí)驗(yàn)技術(shù)。

傳統(tǒng)藥物應(yīng)用歷史悠久，應(yīng)用方式多樣，相關(guān)研究主要集中在形態(tài)識(shí)別、化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)揭示、藥效作用分析、資源調(diào)查、人工栽培等方面，但長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)傳統(tǒng)藥物基因資源的認(rèn)識(shí)和了解十分薄弱，人才極其匱乏。由于中藥原植物基因組信息缺乏，中醫(yī)藥學(xué)和現(xiàn)代生命科學(xué)之間缺乏溝通的橋梁，新興的前沿生命科學(xué)技術(shù)很難應(yīng)用于傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究，如對(duì)于中藥道地性形成和維持的遺傳機(jī)制及道地性和藥性的相互關(guān)系缺乏深入了解，已嚴(yán)重影響了我國(guó)道地藥材的資源保護(hù)和新品種選育，中藥道地性形成和維持的遺傳基礎(chǔ)研究急需加強(qiáng)；中藥藥性的生物學(xué)本質(zhì)研究亟待加強(qiáng)，多年來(lái)中藥藥性研究主要集中在化學(xué)和藥理方向，但對(duì)于中藥藥性的生物學(xué)本質(zhì)研究還非常薄弱，已從根本上制約了對(duì)中藥藥性的深入研究；中藥基因資源是一種珍貴的國(guó)家戰(zhàn)略資源，國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)峻，韓國(guó)、美國(guó)、日本等國(guó)家已啟動(dòng)許多中藥基原物種全基因組研究，對(duì)我國(guó)傳統(tǒng)中藥研究領(lǐng)域造成極大挑戰(zhàn)。另外，由于大多數(shù)藥用植物有效成分含量低，分離提取需要消耗大量原料，對(duì)天然資源造成極大破壞，也使得多數(shù)提取類藥物的生產(chǎn)成本很高。

本草基因組學(xué)作為新興學(xué)科，廣義而言是從基因組水平研究中藥及其對(duì)人體作用。一方面從基因組水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，研究基因及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，從蛋白質(zhì)組學(xué)角度研究中藥作用靶點(diǎn)，特別是中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)效應(yīng)，為中藥配伍提供科學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)及合理用藥，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供重要信息和技術(shù)保障；另一方面建立含有重要活性成分的中藥原植物基因組研究體系，系統(tǒng)發(fā)掘中藥活性成分合成及優(yōu)良農(nóng)藝性狀相關(guān)基因，解析代謝物的合成途徑、代謝物網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控機(jī)理，為中藥道地品種改良和基因資源保護(hù)奠定基礎(chǔ)，為中藥藥性研究提供理論基礎(chǔ)，對(duì)傳統(tǒng)藥物學(xué)理論研究和應(yīng)用具有重要意義，從基因組層面闡釋中藥道地性的分子基礎(chǔ)，推動(dòng)中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)，為次生代謝產(chǎn)物的生物合成和代謝工程提供技術(shù)支撐，創(chuàng)新天然藥物研發(fā)方式，為優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)藥用植物品種選育奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，推動(dòng)中藥農(nóng)業(yè)的科學(xué)發(fā)展，對(duì)揭示天然藥物形成的生物學(xué)本質(zhì)具有重要價(jià)值，對(duì)培養(yǎng)多學(xué)科人才充實(shí)到傳統(tǒng)藥物研究具有引領(lǐng)作用。狹義而言本草基因組學(xué)集中研究中草藥本身的遺傳信息，不涉及對(duì)人體的作用。也就是說(shuō)狹義本草基因組學(xué)主要研究中草藥結(jié)構(gòu)基因組、轉(zhuǎn)錄組、功能基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組、表觀基因組、宏基因組，以揭示中藥道地性和中藥藥性的遺傳本質(zhì)。本草基因組學(xué)正促進(jìn)前沿生命科學(xué)技術(shù)應(yīng)用到中藥領(lǐng)域，推動(dòng)中藥研究迅速走到生命科學(xué)的最前沿。

1 本草基因組學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展

1.1 本草基因組學(xué)的產(chǎn)生 從“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”的傳說(shuō)到現(xiàn)存最早的中藥學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》（又稱《本草經(jīng)》），從世界上現(xiàn)存最早的國(guó)家藥典《新修本草》（即《唐本草》）到本草學(xué)巨著《本草綱目》，兩千多年來(lái)，中藥學(xué)的發(fā)展反映了我國(guó)勞動(dòng)人民在尋找天然藥物、利用天然藥物方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。中藥學(xué)是中國(guó)醫(yī)藥學(xué)的偉大寶庫(kù)，對(duì)世界醫(yī)藥學(xué)發(fā)展作出了巨大貢獻(xiàn)。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project）的提出和完成，對(duì)人類疾病的認(rèn)識(shí)和治療開(kāi)啟了全新的篇章，在此背景下，中藥學(xué)研究逐漸深入到基因組水平從而導(dǎo)致本草基因組學(xué)產(chǎn)生和興起。

1977年Sanger完成首個(gè)物種全基因組測(cè)序，噬菌體φX174基因組，大小為5.836 kb^[1]；人類基因組計(jì)劃由美國(guó)科學(xué)家于1985年率先提出，1990年正式啟動(dòng)，2000年完成，是一項(xiàng)規(guī)模宏大，跨國(guó)跨學(xué)科的科學(xué)探索工程，其宗旨在于測(cè)定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個(gè)堿基對(duì)組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識(shí)其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息的最終目的^[2-3]。2000年，破譯擬南芥Arabidopsis thaliana全基因組，大小為125 Mb，作為第一個(gè)植物全基因組測(cè)序在植物科學(xué)史上具有里程碑意義^[4]。我國(guó)藥用植物有11 146種，約占中藥材資源總數(shù)的87%^[5]，是所有經(jīng)濟(jì)植物中最多的一類。同時(shí)，藥用植物也是許多化學(xué)藥物的重要原料，目前1/3以上的臨床用藥來(lái)源于植物提取物或其衍生物，其中最著名的青蒿素來(lái)源植物是黃花蒿。

中國(guó)學(xué)者應(yīng)用光學(xué)圖譜和新一代測(cè)序技術(shù)，完成染色體水平的靈芝基因組精細(xì)圖繪制，通過(guò)基因組解析提出靈芝為首個(gè)中藥基原的藥用模式真菌，文章發(fā)表在《自然通訊》上，期刊編輯部以特別圖片（featured image）形式進(jìn)行了推介（圖1）^[6]，認(rèn)為該論文表明靈芝對(duì)于研究傳統(tǒng)菌類中藥的次生代謝途徑及其調(diào)控是一個(gè)有價(jià)值的模式系統(tǒng)。靈芝基因組圖譜的公布為開(kāi)展靈芝三萜等有效成分的合成研究提供了便利，隨著這些合成途徑的逐步解析，使得通過(guò)合成生物學(xué)合成靈芝有效成分成為可能。同時(shí)，對(duì)靈芝生長(zhǎng)發(fā)育和抗病抗逆關(guān)鍵基因的發(fā)掘和認(rèn)知，將推動(dòng)靈芝的基因組輔助育種研究，加速靈芝新品種的培育，并為靈芝的科學(xué)栽培和采收提供理論指導(dǎo)。

2009年，陳士林團(tuán)隊(duì)提出本草基因組計(jì)劃，即針對(duì)具有重大經(jīng)濟(jì)價(jià)值和典型次生代謝途徑的藥用植物進(jìn)行的全基因組測(cè)序和后基因組學(xué)研究，全基因組測(cè)序、組裝和分析策略：測(cè)序物種的篩選原則，待測(cè)物種基因組預(yù)分析，測(cè)序平臺(tái)的選擇，遺傳圖譜和物理圖譜的繪制，全基因組的組裝及生物信息學(xué)分析；模式藥用植物突變體庫(kù)的建立和基因功能研究；藥用植物有效成分的合成及其調(diào)控研究；藥用植物抗病抗逆等優(yōu)良性狀的遺傳機(jī)制研究及優(yōu)良品種選育。在此基礎(chǔ)上，詳細(xì)介紹了本草基因組方法學(xué)研究：全面介紹物種基因組大小、染色體數(shù)目測(cè)定方法、第二代高通量測(cè)序方法、全基因組組裝和基因組注釋方法、基因組比較等生物信息學(xué)分析手段、簡(jiǎn)要闡述重測(cè)序在藥用植物全基因組研究中的應(yīng)用方法。由此，本草基因組學(xué)逐漸形成和完善，包括中草藥結(jié)構(gòu)基因組、轉(zhuǎn)錄組、功能基因組、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組、表觀基因組、宏基因組、基因組輔助分子育種、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫(kù)等內(nèi)容。基于分子生物學(xué)和基因組學(xué)的藥用植物鑒別是當(dāng)前研究的活躍領(lǐng)域，用于鑒別的分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)：AFLP、RFLP、RAPD、DNA微陣列技術(shù)（microarray）、DNA條形碼（barcoding）等，基于基因組鑒別的分子基礎(chǔ)是植物分子系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系反映物種進(jìn)化關(guān)系。在這些技術(shù)當(dāng)中，藥用植物DNA條形碼鑒定策略及關(guān)鍵技術(shù)是最受關(guān)注的方向，中藥材DNA條形碼分子鑒定指導(dǎo)原則已列入《中國(guó)藥典》2010年版增補(bǔ)本Ⅲ和《中國(guó)藥典》2015年版。

1.2 本草基因組學(xué)的發(fā)展 2015年國(guó)際期刊《科學(xué)》增刊詳述“本草基因組解讀傳統(tǒng)藥物的生物學(xué)機(jī)制”，提出本草基因組學(xué)為藥用模式生物、道地藥材研究、基因組輔助育種、中藥合成生物學(xué)、DNA鑒定、基因數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建等提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐（圖2）。目前，藥用植物基因組學(xué)與生物信息學(xué)已經(jīng)進(jìn)入快速發(fā)展階段，必將對(duì)傳統(tǒng)藥物學(xué)產(chǎn)生巨大影響。國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開(kāi)展青蒿^[7]、丹參^[8-15]、西洋參^[16]、甘草^[17]等多種藥用植物的大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組研究?；蚪M序列包含生物的起源、進(jìn)化、發(fā)育、生理以及與遺傳性狀有關(guān)的一切信息，是從分子水平上全面解析各種生命現(xiàn)象的前提和基礎(chǔ)。第二代高通量測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展及第三代單分子測(cè)序技術(shù)的興起使測(cè)序成本大大降低，測(cè)序時(shí)間大大縮短，為本草基因組計(jì)劃的實(shí)施奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。目前，赤芝^[6]、紫芝^[18]、丹參^[19]及鐵皮石斛^[20-21]等重要藥用植物的基因組已完成測(cè)序工作并發(fā)表，人參、苦蕎、穿心蓮、紫蘇等中草藥基因組圖譜也完成繪制。

例如為了解析丹參的遺傳背景，陳士林團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)外著名高校和研究機(jī)構(gòu)，通過(guò)聯(lián)合測(cè)序技術(shù)完成了丹參基因組圖譜的組裝，丹參基因組的完成代表著首個(gè)鼠尾草屬物種基因組圖譜的成功繪制。進(jìn)化分析顯示丹參與芝麻親緣關(guān)系更近，估計(jì)其分化時(shí)間約6 700萬(wàn)年前。丹參基因組的發(fā)表推動(dòng)首個(gè)藥用模式植物研究體系的確立。本草基因組學(xué)將開(kāi)辟中藥研究和應(yīng)用的全新領(lǐng)域，把握歷史性機(jī)遇，將極大提高我國(guó)開(kāi)發(fā)中藥資源的能力，增強(qiáng)我國(guó)中藥基礎(chǔ)研究實(shí)力、提高我國(guó)中藥研究的自主創(chuàng)新能力，對(duì)于加速中藥現(xiàn)代化進(jìn)程具有重大的戰(zhàn)略性科學(xué)意義，促進(jìn)中藥研究和產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展^[22]。本草基因組學(xué)將使中草藥生物學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代——本草基因組時(shí)代。

1.3 學(xué)科內(nèi)涵和外延 根據(jù)本草基因組學(xué)產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程，主要從3個(gè)方面確定學(xué)科的內(nèi)涵，即理論體系、實(shí)驗(yàn)技術(shù)和應(yīng)用方向（圖3）。本草基因組學(xué)形成了高度綜合的理論體系，包括從基因組水平研究本草的九大內(nèi)容：中草藥結(jié)構(gòu)基因組、中草藥功能基因組、中草藥轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組、中藥代謝組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)等。本草基因組學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法主要包括九大技術(shù)：高通量測(cè)序技術(shù)、遺傳圖譜構(gòu)建技術(shù)、光學(xué)圖譜構(gòu)建技術(shù)、基因文庫(kù)構(gòu)建技術(shù)、突變庫(kù)構(gòu)建技術(shù)、組織培養(yǎng)與遺傳轉(zhuǎn)化、蛋白質(zhì)分離純化與鑒定技術(shù)、四大波譜技術(shù)及聯(lián)用、基因組編輯技術(shù)等?；诒静莼蚪M學(xué)的理論體系和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，形成了該學(xué)科的七大應(yīng)用方向：藥用模式生物研究、闡明道地藥材形成機(jī)制、基因組輔助育種、基因資源保護(hù)和利用、中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)和控制、中藥新藥研發(fā)、指導(dǎo)相關(guān)學(xué)科研究。

本草基因組學(xué)的學(xué)科外延與本草學(xué)、中藥學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生藥學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥栽培學(xué)、中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)等密切相關(guān)（圖4）。本草學(xué)和中藥學(xué)為本草基因組學(xué)奠定了深厚的歷史基礎(chǔ)和人文基礎(chǔ)，為本草基因組學(xué)研究對(duì)象的確定提供豐富候選材料，基因組學(xué)和生物信息學(xué)為本草基因組學(xué)提供前沿理論和技術(shù)支撐，分子生物學(xué)、生物化學(xué)、中藥化學(xué)則為本草基因組學(xué)提供基礎(chǔ)理論和基本實(shí)驗(yàn)技術(shù)支持，生藥學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥栽培學(xué)與本草基因組學(xué)互相支撐發(fā)展，各學(xué)科的側(cè)重點(diǎn)不同，中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)為本草基因組學(xué)的應(yīng)用提供技術(shù)支持。與以上各學(xué)科相呼應(yīng)，本草基因組學(xué)促進(jìn)本草學(xué)和中藥學(xué)從經(jīng)典走向現(xiàn)代、從傳統(tǒng)走向前沿，為中醫(yī)藥更好服務(wù)大眾健康提供強(qiáng)大知識(shí)和技術(shù)支撐，擴(kuò)大了基因組學(xué)和生物信息學(xué)的研究對(duì)象和應(yīng)用領(lǐng)域，為分子生物學(xué)、生物化學(xué)、中藥化學(xué)走向?qū)嵺`應(yīng)用提供了生動(dòng)案例，推動(dòng)生藥學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥栽培學(xué)從基因組和分子水平開(kāi)展研究，為中藥藥理學(xué)的深入研究提供理論和技術(shù)支持。

2 本草基因組學(xué)研究?jī)?nèi)容

本草基因組學(xué)借助基因組學(xué)研究最新成果，開(kāi)展中草藥結(jié)構(gòu)基因組、中草藥功能基因組、中草藥轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、中藥合成生物學(xué)、中藥代謝組、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫(kù)等理論研究，同時(shí)對(duì)基因組研究相關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)在本草學(xué)中的應(yīng)用與開(kāi)發(fā)進(jìn)行評(píng)價(jià)，推動(dòng)本草生物學(xué)本質(zhì)的揭示，促進(jìn)遺傳資源、化學(xué)質(zhì)量、藥物療效相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)，以下詳細(xì)闡述本草基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容。

2.1 中草藥結(jié)構(gòu)基因組研究 我國(guó)藥用資源種類繁多，因此藥用物種全基因組計(jì)劃測(cè)序物種的選擇應(yīng)該綜合考慮物種的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和科學(xué)意義，并按照基因組從小到大、從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的順序進(jìn)行測(cè)序研究。在測(cè)序平臺(tái)的選擇上應(yīng)以第二代及第三代高通量測(cè)序平臺(tái)為主，以第一代測(cè)序技術(shù)為輔。近年來(lái)，紫芝、赤芝、茯苓、丹參、人參、三七等10余種藥用植物被篩選作為本草基因組計(jì)劃的第一批測(cè)序物種，其中赤芝結(jié)構(gòu)基因組發(fā)表被《今日美國(guó)》（USA Today）以“揭秘中國(guó)‘仙草基因組”為題報(bào)道（圖5），丹參基因組?。s600 Mb）、生長(zhǎng)周期短、組織培養(yǎng)和遺傳轉(zhuǎn)化體系成熟等原因，被認(rèn)為是研究中藥活性成分生物合成理想的模式植物^[23]。丹參全基因組測(cè)序完成已推動(dòng)丹參作為第一個(gè)藥用模式植物研究體系形成。

由于多數(shù)藥用植物都缺乏系統(tǒng)的分子遺傳學(xué)研究，因此在開(kāi)展全基因組計(jì)劃之前進(jìn)行基因組預(yù)分析非常必要?；蚪M預(yù)分析的主要內(nèi)容包括：①利用條形碼等技術(shù)對(duì)滿足篩選原則的待測(cè)物種進(jìn)行鑒定^[24-25]；②通過(guò)觀察有絲分裂中期染色體確定待測(cè)物種的染色體倍性和條數(shù)；③采用流式細(xì)胞術(shù)^[26]或脈沖場(chǎng)電泳技術(shù)估測(cè)物種的基因組大小，為測(cè)序平臺(tái)的選擇提供參考；④基因組Survey測(cè)序，在大規(guī)模全基因組深度測(cè)序之前，首先對(duì)所選藥用植物進(jìn)行低覆蓋度的Survey測(cè)序，用來(lái)評(píng)價(jià)其基因組大小、復(fù)雜度、重復(fù)序列、GC含量等信息。

遺傳圖譜和物理圖譜在植物復(fù)雜的大基因組組裝中具有重要作用。借助于遺傳圖譜或物理圖譜中的分子標(biāo)記，可將測(cè)序拼接產(chǎn)生的scaffolds按順序定位到染色體上。但遺傳圖譜的構(gòu)建需要遺傳關(guān)系明確的親本和子代株系，因此其在大多數(shù)藥用植物中的應(yīng)用受到限制。物理圖譜描繪DNA上可以識(shí)別的標(biāo)記位置和相互之間的距離（堿基數(shù)目）。最初的物理圖譜繪制多是基于BAC文庫(kù)，通過(guò)限制性酶切指紋圖譜、熒光原位雜交等技術(shù)將BAC克隆按其在染色體上的順序排列，不間斷地覆蓋到染色體上的一段區(qū)域^[27]。如今，光學(xué)圖譜OpGen^[28]和單分子光學(xué)圖譜BioNano等^[29]依賴于大分子DNA酶切標(biāo)記的方法常用于物理圖譜的繪制。

隨著第二代測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，用于短序列拼接的生物信息學(xué)軟件大量涌現(xiàn)，常用軟件包括Velvet^[30]， Euler^[31]， SOAPdenovo2^[32]， CAP3^[33]等?；蚪M草圖組裝完成后，可利用生物信息學(xué)方法對(duì)基因組進(jìn)行分析和注釋，為后續(xù)功能基因組研究提供豐富的資源。例如，可以通過(guò)GeneScan^[34]， FgeneSH^[35]等工具發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)基因，利用BLAST同源序列比對(duì)或InterProScan^[36]結(jié)構(gòu)域搜索等方法對(duì)基因進(jìn)行注釋，利用GO分析對(duì)基因進(jìn)行功能分類^[37]，利用KEGG對(duì)代謝途徑進(jìn)行分析等^[38]。

2.2 中草藥功能基因組研究 根據(jù)全基因組序列和結(jié)構(gòu)信息，中草藥功能基因組研究充分利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等方法，對(duì)藥用植物的功能基因進(jìn)行發(fā)掘和鑒定，研究?jī)?nèi)容主要集中于構(gòu)建模式藥用植物平臺(tái)、次生代謝產(chǎn)物合成途徑和調(diào)控機(jī)制的解析、抗病抗逆等優(yōu)良農(nóng)藝性狀遺傳機(jī)制的揭示等。

擬南芥、水稻等重要模式植物均具有大規(guī)模的T-DNA 插入突變體庫(kù)，利用這些突變體庫(kù)發(fā)掘了大量生長(zhǎng)發(fā)育、抗逆性、代謝相關(guān)的重要基因。丹參等模式藥用植物全基因組序列和大規(guī)模突變體庫(kù)的建立將為藥用植物研究提供豐富的資源和材料，從而推動(dòng)藥用植物功能基因研究， 尤其是次生代謝途徑相關(guān)基因的鑒定進(jìn)程，突變體庫(kù)中的一些具有抗逆、抗病、高產(chǎn)等優(yōu)良性狀的突變株系以及轉(zhuǎn)基因植株也是良好的新種質(zhì)資源。藥用植物有效成分的生物合成途徑和調(diào)控方面的研究還很薄弱，主要集中在長(zhǎng)春花、青蒿和甘草等少數(shù)物種，一些具有重大商業(yè)價(jià)值的天然藥物，如紫杉醇、長(zhǎng)春堿、喜樹堿等生物合成途徑至今還未被完全解析，已有報(bào)道多采用單基因研究策略。本草基因組學(xué)為次生代謝途徑相關(guān)基因的“批量化”發(fā)掘奠定基礎(chǔ)，對(duì)次生代謝產(chǎn)物的生物合成及代謝工程等應(yīng)用領(lǐng)域產(chǎn)生重要影響。

與生長(zhǎng)發(fā)育、抗逆抗病、重要遺傳性狀及種質(zhì)性狀控制相關(guān)的基因是藥用植物重要的功能基因，利用基因組注釋信息，發(fā)掘優(yōu)良基因，運(yùn)用基因工程的手段打破生殖隔離，培育活性成分含量高的具有優(yōu)良農(nóng)藝性狀的新品種，為活性成分的大量提取和廣泛臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)^[39]。中草藥結(jié)構(gòu)基因組將為轉(zhuǎn)錄組分析和基因組重測(cè)序研究提供參考序列，通過(guò)對(duì)種內(nèi)或品種間種群個(gè)體的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和重測(cè)序可快速、準(zhǔn)確、大規(guī)模地發(fā)現(xiàn)SNP，SSR，InDel等分子標(biāo)記，加速分子標(biāo)記和優(yōu)良性狀的遺傳連鎖研究，快速發(fā)現(xiàn)藥用植物的表型、生理特征與基因型的關(guān)系，提高育種工作效率^[39]。

2.3 中藥組學(xué)其他研究 中草藥轉(zhuǎn)錄組學(xué)是中草藥功能基因組學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容，是在整體水平上研究中草藥某一生長(zhǎng)階段特定組織或細(xì)胞中全部轉(zhuǎn)錄本的種類、結(jié)構(gòu)和功能以及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的科學(xué)。中草藥轉(zhuǎn)錄組研究為鑒定中草藥植物生長(zhǎng)發(fā)育及抗病抗逆等優(yōu)良性狀相關(guān)的基因功能提供基礎(chǔ)^[40-41]。目前，在多數(shù)中草藥植物無(wú)法進(jìn)行全基因組測(cè)序的情況下，轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜研究成為比較基因序列、鑒定基因表達(dá)的一種快速方法。通過(guò)對(duì)中草藥不同組織部位、不同生長(zhǎng)時(shí)期、不同生長(zhǎng)環(huán)境下的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行比較分析，可有效發(fā)掘參與中草藥植物生長(zhǎng)發(fā)育及抗病抗逆等優(yōu)良性狀相關(guān)基因。

中藥蛋白質(zhì)組學(xué)是將蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥研究領(lǐng)域，一方面通過(guò)比較對(duì)照細(xì)胞或動(dòng)物組織的蛋白質(zhì)表達(dá)譜和給予中藥后蛋白質(zhì)表達(dá)譜的差異，可找到中藥的可能靶點(diǎn)相關(guān)蛋白質(zhì)，另一方面不同中草藥及其不同組分例如根莖葉中蛋白質(zhì)組的差異，以評(píng)價(jià)中草藥活性成分與其生長(zhǎng)過(guò)程中蛋白組變化的關(guān)系，尋找中藥高活性的機(jī)制。不同于其他蛋白質(zhì)組學(xué)，中藥蛋白質(zhì)組學(xué)的研究對(duì)象為中草藥本身及用中藥（單體化合物、中藥組份或復(fù)方）處理后的生物體（細(xì)胞或組織），發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分及作用機(jī)制。中藥蛋白質(zhì)組學(xué)的研究目標(biāo)包括：中藥藥物作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，特別是中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)效應(yīng)，蛋白質(zhì)組學(xué)能更好發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方的多種靶點(diǎn)，研究中藥植物蛋白質(zhì)組成差異，闡明中藥作用機(jī)制及中藥毒理作用機(jī)制，以及為中藥配伍提供科學(xué)依據(jù)。

中藥代謝組學(xué)結(jié)合中草藥結(jié)構(gòu)基因組解析代謝物的合成途徑、代謝物網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控機(jī)理，研究?jī)?nèi)容主要包括藥用植物的鑒別和質(zhì)量評(píng)價(jià)，藥用植物品種選育及抗逆研究，初生、次生代謝途徑解析，代謝網(wǎng)絡(luò)、代謝工程研究及合成生物學(xué)研究等幾個(gè)方面，最終為藥用植物品種選育、創(chuàng)新藥物研發(fā)和質(zhì)量安全性評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)。

中藥基因組學(xué)從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，研究基因及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，以此平臺(tái)指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)及合理用藥，為提高藥物的安全性和有效性，避免不良反應(yīng)，減少藥物治療費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供重要信息和技術(shù)保障。例如，Sertel等^[42]經(jīng)基因檢測(cè)得出53/56的基因上游位置包含一個(gè)或多個(gè)c-Myc/Max結(jié)合位點(diǎn)，c-Myc和Max介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄控制基因表達(dá)可能有助于提高青蒿琥酯對(duì)癌細(xì)胞的治療效果^[43]。又如，銀杏具有顯著的誘導(dǎo)CYP2C19活性效應(yīng)，研究顯示不同CYP2C19基因型個(gè)體，銀杏與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物）存在潛在的中西藥互作關(guān)系。Chen等 [44]研究了健康志愿者體內(nèi)六味地黃丸潛在的中-西藥相互作用以及是否受基因型影響。

中草藥表觀基因?qū)W是針對(duì)本草基因組計(jì)劃中具有重要經(jīng)濟(jì)價(jià)值的藥用植物和代表不同次生代謝途徑的模式藥用植物開(kāi)展表觀基因組學(xué)研究。研究?jī)?nèi)容主要包含4個(gè)領(lǐng)域：分別是DNA甲基化、蛋白質(zhì)共價(jià)修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控。中草藥表觀基因組學(xué)將通過(guò)研究重要中藥材（藥用生物）的基因組信息及其表觀遺傳信息變化，探索環(huán)境與基因、基因與基因的相互作用，解析哪些基因受到環(huán)境因素的影響而出現(xiàn)表觀遺傳變化可能提高中藥材的藥效品質(zhì)，哪些表觀遺傳信息影響中藥的性味等。

中草藥宏基因組學(xué)是以多種微生物基因組為研究對(duì)象，對(duì)藥材生長(zhǎng)環(huán)境中微生物的多樣性、種群結(jié)構(gòu)、進(jìn)化關(guān)系、功能活性以及微生物與藥材生長(zhǎng)相互協(xié)作關(guān)系進(jìn)行研究的一門學(xué)科，對(duì)于幫助解決中草藥連作障礙等現(xiàn)實(shí)問(wèn)題具有重要指導(dǎo)作用。

藥用模式生物研究體系的確立是本草基因組學(xué)的重大貢獻(xiàn)，該體系具有模式生物的共同特征。從一般生物學(xué)屬性上看，通常具有世代周期較短、子代多，表型穩(wěn)定等特征。從遺傳資源看，基因組相對(duì)較小，易于進(jìn)行全基因組測(cè)序，遺傳轉(zhuǎn)化相對(duì)容易。從藥用特點(diǎn)看，需適于次生代謝產(chǎn)物生物合成和生產(chǎn)研究。

3 本草基因組學(xué)的實(shí)踐應(yīng)用

本草基因組學(xué)作為前沿科學(xué)，具有很強(qiáng)的理論性，同時(shí)該學(xué)科涉及的技術(shù)方法和理論對(duì)中醫(yī)藥實(shí)踐具有巨大的指導(dǎo)意義。例如，基于中草藥結(jié)構(gòu)基因組開(kāi)發(fā)的DNA條形碼分子鑒定技術(shù)被國(guó)際期刊《生物技術(shù)前沿》以題為“草藥鑒定從形態(tài)到DNA的文藝復(fù)興”發(fā)表，將給傳統(tǒng)中藥鑒定帶來(lái)革命性影響；基于中草藥功能基因組和表觀基因組研究闡明道地藥材的形成機(jī)制，將對(duì)優(yōu)質(zhì)中藥生產(chǎn)和栽培技術(shù)的改進(jìn)提供指導(dǎo)；基于本草基因組學(xué)構(gòu)建的基因數(shù)據(jù)庫(kù)、代謝物數(shù)據(jù)庫(kù)、蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)等，以及開(kāi)發(fā)的相關(guān)生物信息學(xué)方法，將為中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)、新藥開(kāi)發(fā)等提供戰(zhàn)略資源；基于合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的異源生產(chǎn)，具有環(huán)境友好、低耗能、低排放等優(yōu)點(diǎn)，將為天然藥物研發(fā)提供全新方式。

3.1 道地藥材的生物學(xué)本質(zhì)研究 道地藥材是優(yōu)質(zhì)藥材的代表，既受遺傳因素的控制，又受環(huán)境條件的影響。組學(xué)技術(shù)可提供有用工具闡明道地藥材的分子機(jī)制，例如，道地藥材“沙漠人參”肉蓯蓉Cistanche deserticola是中國(guó)最具特色的干旱區(qū)瀕危藥用植物和關(guān)鍵物種，新疆和內(nèi)蒙古是其重要主產(chǎn)區(qū)和傳統(tǒng)道地產(chǎn)區(qū)，研究表明，內(nèi)蒙古阿拉善和新疆北疆是肉蓯蓉兩大生態(tài)適宜生產(chǎn)集中區(qū)（2類生態(tài)型），黃林芳等^[45]對(duì)兩大產(chǎn)區(qū)肉蓯蓉化學(xué)成分、分子地理標(biāo)識(shí)及生態(tài)因子進(jìn)行考察。應(yīng)用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)對(duì)肉蓯蓉苯乙醇苷及環(huán)烯醚萜苷類成分進(jìn)行分析；基于psbA-trnH序列對(duì)不同產(chǎn)地肉蓯蓉進(jìn)行分子鑒別及分析；通過(guò)“中國(guó)氣象科學(xué)數(shù)據(jù)共享服務(wù)網(wǎng)”，獲得兩大產(chǎn)區(qū)包括溫度、水分、光照等生態(tài)因子數(shù)據(jù)；運(yùn)用生物統(tǒng)計(jì)、數(shù)量分類等分析方法，對(duì)肉蓯蓉進(jìn)行生態(tài)型劃分。UPLC-Q-TOF/MS分析表明，內(nèi)蒙古與新疆產(chǎn)肉蓯蓉明顯不同，鑒定出16種成分，其中2′-乙酰毛蕊花糖苷可作為區(qū)分兩大產(chǎn)地肉蓯蓉的指標(biāo)成分；psbA-trnH序列比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉不同產(chǎn)地間序列位點(diǎn)存在差異，新疆產(chǎn)肉蓯蓉在191位點(diǎn)為G，內(nèi)蒙古產(chǎn)則為A，NJ tree分析表明，肉蓯蓉2個(gè)產(chǎn)地明顯分為2支，差異顯著；生態(tài)因子數(shù)據(jù)亦表明，肉蓯蓉的兩大氣候地理分布格局，為研究不同生態(tài)區(qū)域中藥生態(tài)型及品質(zhì)變異的生物學(xué)本質(zhì)提供了一種新思路，也為深化道地藥材理論研究奠定重要基礎(chǔ)。

另外，針對(duì)同一藥材在不同種植區(qū)域，開(kāi)展中草藥表觀基因組研究，明確不同生產(chǎn)區(qū)域的遺傳變異，特別是環(huán)境不同對(duì)藥材表觀遺傳的修飾作用，包括DNA甲基化修飾、小RNA測(cè)序分析、染色質(zhì)免疫共沉淀分析等。此外，土壤微生物也是道地藥材生長(zhǎng)環(huán)境中的重要因素。采用宏基因組分析土壤微生物群落，為揭示土壤微生物和藥材生長(zhǎng)的相互作用提供依據(jù)。

3.2 中藥分子標(biāo)記用于中藥質(zhì)量控制研究 本草基因組和功能基因組研究為開(kāi)發(fā)藥材分子標(biāo)記提供了豐富基因資源?；诨蚪M的分子標(biāo)記有AFLP， ISSR， SNP等，基于轉(zhuǎn)錄組的分子標(biāo)記有SSR等。當(dāng)前國(guó)際上最受關(guān)注的分子標(biāo)記是DNA條形碼，已經(jīng)構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)操作流程和數(shù)據(jù)庫(kù)、鑒定軟件，可廣泛應(yīng)用于中藥企業(yè)、藥房、研究院所和大專院校等。中藥材DNA條形碼分子鑒定指導(dǎo)原則已被納入《中國(guó)藥典》，植物藥材以ITS2序列為主、psbA-trnH為輔助序列，動(dòng)物藥材以COI序列為主、ITS2為輔助序列，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了質(zhì)體基因組作為超級(jí)條形碼對(duì)近緣物種或栽培品種進(jìn)行鑒定。該體系可廣泛應(yīng)用于中藥材種子種苗、中藥材、中藥超微破壁飲片、中成藥等鑒定，已出版專著《中國(guó)藥典中藥材DNA條形碼標(biāo)準(zhǔn)序列》和《中藥DNA條形碼分子鑒定》。

3.3 本草基因資源的保護(hù)與利用 隨著本草基因組研究的發(fā)展，本草遺傳信息快速增加，靈芝基因組論文被Nature China網(wǎng)站選為中國(guó)最佳研究（圖6），迫切需要一個(gè)通用平臺(tái)整合所有組學(xué)數(shù)據(jù)。數(shù)個(gè)草藥數(shù)據(jù)庫(kù)已經(jīng)被建立，例如草藥基因組數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//herbalgenomics.org）、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//medicinalplantgenomics.msu.edu）、草藥DNA條形碼數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//tcmbarcode.cn/en）、代謝途徑數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//cathacyc.org）等。但是這些數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏長(zhǎng)期維護(hù)，對(duì)使用者要求具備一定生物信息學(xué)技能。因此整合DNA和蛋白質(zhì)序列、代謝組成分信息，方便使用的大數(shù)據(jù)庫(kù)十分必要和迫切。進(jìn)一步提升生物信息分析方法，更好地利用基因組和化學(xué)組信息解析次生代謝產(chǎn)物的生物合成途徑，將有助于有效設(shè)計(jì)和尋找植物和真菌藥物。

利用簡(jiǎn)化基因組測(cè)序技術(shù)獲得數(shù)以萬(wàn)計(jì)的多態(tài)性標(biāo)記。通過(guò)高通量測(cè)序及信息分析，快速鑒定高標(biāo)準(zhǔn)性的變異標(biāo)記（SNPs），已廣泛應(yīng)用于分子育種、系統(tǒng)進(jìn)化、種質(zhì)資源鑒定等領(lǐng)域。利用該技術(shù)可以篩選抗病株的特異SNPs位點(diǎn)，建立篩選三七抗病品種的遺傳標(biāo)記，輔助系統(tǒng)選育，有效的縮短育種年限。通過(guò)系統(tǒng)選育的方法獲得的抗病群體，并采用RAD-Seq技術(shù)篩選抗病株的SNPs位點(diǎn)，為基因組輔助育種提供遺傳標(biāo)記，進(jìn)而有效縮短了三七的育種年限，加快育種進(jìn)程。利用遺傳圖譜識(shí)別影響青蒿產(chǎn)量的基因位點(diǎn)取得突破，論文發(fā)表于《科學(xué)》^[7]，該文基于轉(zhuǎn)錄組及田間表型數(shù)據(jù)，通過(guò)構(gòu)建遺傳圖譜識(shí)別影響青蒿素產(chǎn)量的位點(diǎn)。青蒿植株表型的變異出現(xiàn)在Artemis的F1譜系中，符合高水平的遺傳變異。Graham等^[7]發(fā)現(xiàn)與青蒿素濃度相關(guān)的QTL分別為L(zhǎng)G1，LG4及 LG9（位于C4）。在開(kāi)發(fā)標(biāo)記位點(diǎn)用于育種的同時(shí)，Graham等檢測(cè)了23 000株植株的青蒿素含量，這些植株是青蒿的F1種子經(jīng)甲基磺酸乙酯誘變后于溫室培養(yǎng)12周的F2、F3代。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)誘變后的材料大約每4.5 Mb有一個(gè)突變，其變異頻率小于Artemis中的每1/104堿基對(duì)的SNP多態(tài)性。該方法能夠識(shí)別攜帶有益變異的個(gè)體（來(lái)源于甲基磺酸乙酯誘變處理），同時(shí)亦能識(shí)別遺傳背景獲得提升的個(gè)體（由于自然變異而導(dǎo)致有益等位基因分離的個(gè)體）。Graham等也檢測(cè)高產(chǎn)F2代植株青蒿素的含量：盡管F2的植株雜合性較低，但其青蒿素含量比UK08 F1群體植株的含量高。另外，Graham等驗(yàn)證了基于田間試驗(yàn)獲得與青蒿素含量相關(guān)的QTL在溫室培育的高產(chǎn)植株中高效表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，大量分離畸變有利于有益的等位基因（位于C4 LG1且與青蒿素產(chǎn)量相關(guān)的QTL）。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了QTL及其對(duì)青蒿素產(chǎn)量的影響，同時(shí)也證明了基因型對(duì)于溫室及田間培育的青蒿材料具有極大影響。

3.4 中藥合成生物學(xué)研究 結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的中藥藥用活性成分是中藥材發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉。然而許多中藥材在開(kāi)發(fā)和使用的過(guò)程中往往面臨一系列難題，如許多藥材生長(zhǎng)受環(huán)境因素影響較大；有些珍稀藥材生長(zhǎng)緩慢，甚至難以人工種植；大多數(shù)藥用活性成分在中藥材中含量低微，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)合成困難；傳統(tǒng)的天然提取或者人工化學(xué)合成的方法難以滿足科研和新藥研發(fā)的需求，中藥合成生物學(xué)將是解決這一矛盾的有效途徑。中藥合成生物學(xué)是在本草基因組研究基礎(chǔ)上，對(duì)中藥有效成分生物合成相關(guān)元器件進(jìn)行發(fā)掘和表征，借助工程學(xué)原理對(duì)其進(jìn)行設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)化，通過(guò)在底盤細(xì)胞中裝配與集成，重建生物合成途徑和代謝網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)藥用活性成分的定向、高效的異源合成，從而提升我國(guó)創(chuàng)新性藥物的研發(fā)能力和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國(guó)際核心競(jìng)爭(zhēng)力^[40]。

隨著基于高通量測(cè)序的中草藥結(jié)構(gòu)基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究的快速發(fā)展，利用生物信息學(xué)技術(shù)和功能基因組學(xué)方法從大量中藥原物種的遺傳信息中篩選和鑒定出特定次生代謝途徑的酶編碼基因，將極大加快次生代謝途徑的解析進(jìn)程，為中藥合成生物學(xué)研究奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。通過(guò)優(yōu)化密碼子偏好性、提高關(guān)鍵酶編碼基因的表達(dá)量、下調(diào)或抑制代謝支路等方法來(lái)優(yōu)化和改造異源代謝途徑， 按人們實(shí)際需求獲取藥用活性成分^[40]。

3.5 中藥作用靶點(diǎn)與個(gè)性化治療 中藥蛋白質(zhì)組學(xué)將蛋白組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥研究領(lǐng)域，對(duì)尋找中藥的可能靶點(diǎn)和闡明中藥有效成分作用機(jī)制具有重要意義。譬如，蔣建東教授團(tuán)隊(duì)在小檗堿降血脂研究中開(kāi)展的突出工作^[46]，以及Pan等^[47]利用蛋白組學(xué)技術(shù)分析丹參酮ⅡA對(duì)宮頸癌Caski細(xì)胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)C/EBP同源蛋白和細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1參與丹參酮ⅡA的抑癌作用。對(duì)于中藥復(fù)方的相關(guān)作用靶點(diǎn)也有報(bào)道，Nquyen-Khuong等^[48]探討了由栝樓、大豆、中藥五味子和西地格絲蘭提取物組成的混合物作用于人膀胱癌細(xì)胞后蛋白質(zhì)組的表達(dá)譜變化，鑒定了多種與能量代謝、細(xì)胞骨架、蛋白質(zhì)降解以及腫瘤抑制相關(guān)的蛋白。

青蒿素及其衍生物青蒿琥酯表現(xiàn)出明顯的體內(nèi)外抗腫瘤活性，但其抗腫瘤的分子機(jī)制并不明確。研究者采用了基因芯片技術(shù)，在轉(zhuǎn)錄水平解析青蒿琥酯抗腫瘤相關(guān)的基因。再將表達(dá)譜數(shù)據(jù)導(dǎo)入信號(hào)通路分析和轉(zhuǎn)錄因子分析，結(jié)果表明c-Myc/Max可能是作為腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)青蒿琥酯效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，這一結(jié)果可能指導(dǎo)針對(duì)不同個(gè)體采用不同的治療策略^[42]。由于銀杏具有顯著的誘導(dǎo)CYP2C19活性效應(yīng)，通過(guò)研究不同CYP2C19基因型健康中國(guó)人個(gè)體，銀杏與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物）潛在的中西藥互作關(guān)系。結(jié)果顯示，銀杏誘導(dǎo)CYP2C19基因型模式依賴的奧美拉唑羥基化反應(yīng)，隨后降低5-羥基奧美拉唑腎臟清除率。銀杏和奧美拉唑或其他CYP2C19底物共同服用可顯著減弱其藥效，還需更多證據(jù)支持^[49]。這一研究證實(shí)個(gè)體化治療基于人體基因差異，可能發(fā)揮更好療效。

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