楊慕坤，白文佩

·新進(jìn)展·

咖啡因與妊娠相關(guān)不良事件的關(guān)系

楊慕坤1，白文佩2*

妊娠期的營養(yǎng)與健康關(guān)系到胎兒在母體生長發(fā)育與出生后的健康狀況，而咖啡因作為日常生活中頻繁接觸的食品和藥品成分，其妊娠期使用的安全性已引起廣泛的關(guān)注。本文通過總結(jié)國內(nèi)外近年來臨床研究結(jié)果，最終認(rèn)為大量咖啡因的攝入可能導(dǎo)致低出生體質(zhì)量兒、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局,因此建議妊娠后減少咖啡因的攝入，但不必完全禁止。

咖啡因；孕婦；妊娠結(jié)局

楊慕坤，白文佩.咖啡因與妊娠相關(guān)不良事件的關(guān)系[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(3)：365-369.[www.chinagp.net]

YANG M K，BAI W P.Relationship between caffeine and adverse outcomes of pregnancy[J].Chinese General Practice，2017，20(3)：365-369.

隨著醫(yī)療藥品事業(yè)的發(fā)展以及國內(nèi)青年人生活方式的逐漸西化，含有咖啡因成分的食品和藥品已深入中國青年人的生活，甚至成為其日常不可或缺的重要組成部分。因此，關(guān)于咖啡因?qū)θ藗兘】诞a(chǎn)生的影響值得深入研究。而孕婦屬于特殊人群，妊娠期的營養(yǎng)與健康更是關(guān)系到胎兒在母體生長發(fā)育與出生后的健康情況，因此，咖啡因與妊娠的安全性尤應(yīng)引起醫(yī)療工作者的重視。本文對咖啡因與妊娠相關(guān)不良事件的臨床研究進(jìn)行總結(jié)并綜述如下，旨在為妊娠期飲食及用藥安全提供指導(dǎo)。

1 關(guān)于咖啡因

咖啡因?qū)儆诩谆S嘌呤類，存在于多種食物中，如茶、咖啡、巧克力、可樂、軟飲料以及能量飲料等。同時(shí)，咖啡因也是最常見的藥品成分，其應(yīng)用極其廣泛。

有研究顯示，大約80%的女性每日飲用含咖啡因的飲料[1]。對于成人來說，中等量咖啡因(300～400 mg/d)的攝入可預(yù)防一部分慢性疾病，如2型糖尿病、帕金森病以及肝臟疾病(肝硬化和肝細(xì)胞癌)[2]。大部分前瞻性隊(duì)列研究未發(fā)現(xiàn)咖啡因的攝入與心血管疾病發(fā)病率直接相關(guān)，但有研究證明咖啡因的攝入與心血管疾病的高危因素相關(guān)，如高血壓和高同型半胱氨酸血癥[2]。而截至目前，有極少的研究報(bào)道咖啡因與癌癥相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于12 572名女性(20～34歲，來自英國南安普敦市)的長期飲食結(jié)構(gòu)的隨訪研究顯示，相較于非妊娠期，女性在妊娠早期開始對于動物肝臟、動物腎臟、茶以及咖啡的攝入明顯減少[3]。由此可以看出，大部分女性在妊娠期會盡量避免含咖啡因食物的攝入。而咖啡因是否對妊娠存在不利影響？本文將從藥代動力學(xué)、流行病學(xué)以及動物實(shí)驗(yàn)研究等方面進(jìn)一步討論。

2 咖啡因與妊娠

2.1 藥代動力學(xué) 在人類及哺乳動物當(dāng)中，咖啡因?qū)⒃诳诜o藥后被胃和小腸完全吸收，30～120 min后血漿咖啡因濃度達(dá)到峰值[4-5],如果增加給藥劑量，機(jī)體的吸收將進(jìn)一步加快，無明顯的首劑效應(yīng)[6]?？Х纫虮粰C(jī)體吸收后迅速進(jìn)入體液中，分布至全身并達(dá)到平衡，包括胚胎組織[7-8]，同時(shí)也會進(jìn)入乳汁當(dāng)中，而乳汁中的咖啡因含量相對較低，僅為母體攝入量的1%[8]。

盡管機(jī)體對咖啡因的吸收速度很快，但咖啡因在體內(nèi)停留的時(shí)間相對較長，尤其是在妊娠期[9]。咖啡因主要由肝臟代謝，由細(xì)胞色素P450家族成員1A2(Cytochrome P450 1A2，CYP1A2)氧化，形成3種不同的二甲基黃嘌呤〔包括副黃嘌呤(84%)、可可堿(12%)和茶堿(4%)〕，這3種二甲基黃嘌呤分別對身體產(chǎn)生不同的影響。其中副黃嘌呤能加速脂解，導(dǎo)致血漿中甘油及自由脂肪酸的含量增加；可可堿能夠擴(kuò)張血管，增加尿量；茶堿能舒緩支氣管平滑肌，常用于哮喘的治療。這些化合物進(jìn)一步代謝，最終通過尿液排出體外。

咖啡因在不同物種間代謝不同，即使在同物種的不同個(gè)體間代謝亦具特異性。一個(gè)健康非吸煙的成年人，體內(nèi)咖啡因的t1/2為2～6 h，口服避孕藥的女性則延長為5～10 h，妊娠期可延長為10～20 h[10]。當(dāng)某些個(gè)體患有嚴(yán)重的肝臟疾病時(shí)咖啡因會累積，t1/2延長至96 h。新生兒或兒童體內(nèi)咖啡因t1/2長于成年人，新生兒體內(nèi)咖啡因的t1/2為80～100 h，幼兒及青少年為2.3 h[11]。此外，其他因素也會縮短咖啡因的t1/2，例如吸煙。

CYP1A2承擔(dān)著清除體內(nèi)咖啡因的任務(wù)，而這種清除效率的高低因人而異。CYP1A2活性受多種因素的影響，如年齡、肝功能狀態(tài)、妊娠、運(yùn)動、海拔高度、性生活周期、吸煙、避孕藥等，因此女性妊娠期間咖啡因的代謝與非妊娠期不同。而咖啡因t1/2的延長更容易導(dǎo)致女性出現(xiàn)失眠、食欲下降、嘔吐、胃部不適及心悸等不良反應(yīng)。

2.2 咖啡因?qū)μ旱挠绊?咖啡因在母體吸收后可迅速通過胎盤屏障在胎兒體內(nèi)聚集，其濃度可與母體血清濃度相當(dāng)[5]。妊娠期咖啡因t1/2延長，肝臟清除時(shí)間減慢，因此妊娠期咖啡因?qū)μ旱挠绊憫?yīng)引起重視。

2.2.1 咖啡因與胎兒宮內(nèi)生長受限(FGR)、低出生體質(zhì)量兒 CARE Study Group[12]對2 635名妊娠早期低危孕婦進(jìn)行了前瞻性的縱向觀察性研究，記錄其妊娠前4周及妊娠期的咖啡因攝入量，并測定咖啡因t1/2，再根據(jù)孕婦每日咖啡因攝入量將其分為<100 mg/d組、100～199 mg/d組、200～299 mg/d組、>300 mg/d組，結(jié)果顯示，妊娠期咖啡因的攝入量與FGR的發(fā)生率有關(guān){100～199 mg/d組〔OR=1.2,95%CI(0.9，1.6)〕、200～299 mg/d組〔OR=1.5，95%CI(1.1，2.1)〕、>300 mg/d組〔OR=1.4，95%CI(1.0，2.0)〕均高于<100 mg/d組}。

WATKINSON等[13]通過分析286名咖啡因攝入量為300 mg/d孕婦的臨床資料，發(fā)現(xiàn)咖啡因的攝入與新生兒出生體質(zhì)量偏低和頭圍偏小相關(guān)。FERNANDES等[14]研究顯示,咖啡因攝入量>150 mg/d與自然流產(chǎn)以及低出生體質(zhì)量兒相關(guān)。FORTIER等[15]研究指出，過量的咖啡因攝入，如超過正常量(每日3杯咖啡)的11倍以上，與“小于胎齡兒”的發(fā)生相關(guān)。也有研究指出，咖啡因的攝入與新生兒出生體質(zhì)量無明顯相關(guān)性[16]。MARTIN等[17]研究指出，大量咖啡因攝入與新生兒出生體質(zhì)量降低相關(guān)(約低于平均值的105 g)，而中等量的咖啡因攝入與出生體質(zhì)量無明顯相關(guān)性。但BECH等[18]進(jìn)行的隨機(jī)雙盲隊(duì)列研究將1 207名妊娠中期孕婦分為咖啡因組以及低咖啡因組，結(jié)果表明兩組無論在新生兒出生體質(zhì)量還是妊娠時(shí)間上均無明顯差異，但是單獨(dú)研究咖啡因與出生體質(zhì)量的潛在關(guān)系較困難，因?yàn)榻?jīng)常喝咖啡的人常同時(shí)伴有吸煙、飲酒等習(xí)慣，而吸煙、飲酒已經(jīng)被證實(shí)對胎兒生長有不利影響。因此，咖啡因與低出生體質(zhì)量兒的關(guān)系還有待于更多設(shè)計(jì)良好的前瞻性隨機(jī)隊(duì)列研究進(jìn)一步分析。

2.2.2 咖啡因與先天畸形 早期觀察性試驗(yàn)曾提出妊娠期間大量攝入咖啡因與胎兒發(fā)生先天畸形有關(guān)[19-24]。如FEDRICK等[19]研究了558名娩出無腦兒的產(chǎn)婦，發(fā)現(xiàn)其每日飲用3杯以上的茶，超過正常的攝入量，但是該研究為回顧性研究，缺乏可復(fù)制性，無法有力證明咖啡因與無腦兒的相關(guān)性。BORLEE等[21]進(jìn)行的病例對照研究得出，每日飲用8杯以上的咖啡將增加先天畸形兒的發(fā)生率(對照組和試驗(yàn)組分別為13%和23%)，但其試驗(yàn)結(jié)果因存在方法學(xué)上的局限而遭到質(zhì)疑[25-26]。有動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，咖啡因能擾亂動物體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)管發(fā)育畸形[27]，但是實(shí)驗(yàn)中咖啡因劑量遠(yuǎn)大于日常接觸量。

后期越來越多的設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期正常量的咖啡因攝入對胎兒發(fā)生先天畸形無明顯影響[28-30]。LINN等[28]進(jìn)行的隨機(jī)對照隊(duì)列研究顯示，595名孕婦妊娠早期每日飲用4杯及以上咖啡，其新生兒的先天畸形發(fā)生率無明顯上升。GOLDMAN[29]觀察了5 378名妊娠前4個(gè)月服用含咖啡因藥物的孕婦及12 696名在妊娠期服用含咖啡因藥物的孕婦，其新生兒的先天畸形率均無明顯上升。BROWNE等[30]研究顯示,妊娠期咖啡因的攝入與新生兒心臟畸形無明顯相關(guān)性。

2.2.3 咖啡因與自然流產(chǎn) MILLS等[31]研究顯示，孕婦妊娠早期飲用咖啡與自然流產(chǎn)的發(fā)生無明顯相關(guān)性，但是此研究中咖啡量未達(dá)到大量的標(biāo)準(zhǔn)，即300 mg/d(相當(dāng)于1名體質(zhì)量為60 kg的女性5 mg/kg的攝入量)。INFANTE-RIVARD等[32]對流產(chǎn)女性的咖啡因攝入量進(jìn)行研究，認(rèn)為在妊娠前1個(gè)月以及妊娠期大量攝入咖啡因與自然流產(chǎn)發(fā)生率相關(guān)，但少量的飲用無明顯影響，然而該研究樣本量較小。KLINE等[33]研究認(rèn)為，咖啡因攝入量>225 mg/d與自然流產(chǎn)無明顯相關(guān)性。

DLUGOSZ等[34]認(rèn)為只有大量攝入咖啡因才與自然流產(chǎn)有關(guān)。WEN等[35]研究結(jié)果顯示，在沒有惡心癥狀的女性當(dāng)中，大量攝入咖啡因(>300 mg/d)與自然流產(chǎn)相關(guān)。KLEBANOFF等[36]最先提出檢測咖啡因及其代謝產(chǎn)物的血清濃度與自然流產(chǎn)的相關(guān)性，并得出中等量的咖啡因攝入與自然流產(chǎn)無明顯相關(guān)性。WENG等[37]進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究顯示，妊娠期大量咖啡因的攝入與自然流產(chǎn)相關(guān)。

2.2.4 咖啡因與胎死宮內(nèi) WISBORG等[38]進(jìn)行的一項(xiàng)有關(guān)18 478名孕婦的觀察性研究顯示，妊娠期的咖啡攝入(>4杯/d)會導(dǎo)致死胎發(fā)生率及嬰兒死亡率上升。丹麥的一項(xiàng)從1996年3月—2002年11月的隊(duì)列研究共納入88 482名孕婦，跟蹤發(fā)現(xiàn)死胎事件共1 102例，與妊娠期不飲用咖啡的孕婦相比，每日飲用咖啡≤3杯、4～7杯、≥8杯的孕婦發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.03〔95%CI(0.89,1.19)〕、1.33〔95%CI(1.08,1.63)〕、1.59〔95%CI(1.19,2.13)〕，提示大量的咖啡因攝入與胎死宮內(nèi)的發(fā)生率升高相關(guān)，且妊娠20周以后尤為明顯[39]。

2.2.5 其他 有個(gè)案報(bào)道指出，新生兒的急性心律失常與母體妊娠期大量攝入咖啡因相關(guān)[40]。JAHANFAR等[41]進(jìn)行的一項(xiàng)截至2010年1月的隨機(jī)隊(duì)列研究比較了胎兒及母體的相關(guān)妊娠結(jié)局(包括低出生體質(zhì)量兒、FGR、自然流產(chǎn)、圍生兒死亡、宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、新生兒戒斷綜合征、新生兒窒息、新生兒心律失常、新生兒腦癱以及母體頭痛、惡心、精神異常和妊娠期糖尿病等)，最終得出尚無充分證據(jù)證明通過限制妊娠期咖啡因的攝入可以改善新生兒出生體質(zhì)量以及妊娠時(shí)間等妊娠結(jié)局。

2.3 咖啡因與不孕 WILCOX等[42]指出大量飲用咖啡的女性更容易患不孕癥[42]，但JOESOEF等[43]針對上述結(jié)果進(jìn)行了大樣本量的進(jìn)一步試驗(yàn)卻無法得到相同結(jié)果。此外，WILLIAMS等[44]研究指出，大量飲用咖啡的女性從不避孕到妊娠的時(shí)間間隔更長，不飲用咖啡的女性平均備孕時(shí)間為4.84個(gè)月，而每日飲用4杯以上咖啡的女性則需6.65個(gè)月。HOLLINS MARTIN[45]也提出大量咖啡因的攝入將延遲受孕時(shí)間。

2.4 動物實(shí)驗(yàn)研究 FADEL等[46]研究發(fā)現(xiàn)，將妊娠10 d的胚胎暴露于酒精(血清濃度為300 mg/dl)或咖啡因(血清濃度1 mmol/ml)，會明顯降低胚胎的頭臀長、體節(jié)數(shù)以及形態(tài)學(xué)評分，其中暴露于咖啡因的胚胎前神經(jīng)孔發(fā)育延遲。PALM等[47]進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大劑量咖啡因攝入(相當(dāng)于每日5～19杯咖啡)可導(dǎo)致腭裂的發(fā)生率上升，且呈非劑量依賴性。MATSUOKA等[48]進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),每日咖啡攝入量>15杯的大鼠，其子代出現(xiàn)心臟缺陷的發(fā)生率上升。但是上述胎兒畸形在其他類似實(shí)驗(yàn)中未得到驗(yàn)證[49-51]。NASH等[52]給妊娠6 d的大鼠靜脈注射25 mg/kg咖啡因，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)母體的體質(zhì)量上升，而胎數(shù)、胚胎的死亡率、胚胎體質(zhì)量以及頭臀長等受到影響。

與人類的流行病學(xué)結(jié)果不同的是，動物實(shí)驗(yàn)更多提示的是咖啡因?qū)ε咛サ亩拘宰饔?。但動物?shí)驗(yàn)中咖啡因?qū)ε咛ギa(chǎn)生毒性作用的劑量常已達(dá)到母體中毒的劑量，因此咖啡因的胚胎毒性作用需高劑量時(shí)才顯現(xiàn)。以胎兒畸形為例，動物實(shí)驗(yàn)提示咖啡因劑量需達(dá)到80～100 mg·kg-1·d-1才會導(dǎo)致胎兒畸形的發(fā)生。因此在人體試驗(yàn)中，不論前瞻性研究還是回顧性觀察試驗(yàn)均未證實(shí)咖啡因?qū)μ旱闹禄饔谩?/p>

2.5 食物與咖啡因 由于含咖啡因的食物種類眾多，具體成分比例可參考表1[53]。

CHEN等[54]研究結(jié)果顯示，97%的已生育女性在妊娠前1年內(nèi)有咖啡因的攝入(平均攝入129.9 mg/d)，其中咖啡因的主要來源為蘇打水，在吸煙、飲酒的女性中，大量攝入咖啡因(平均攝入≥300 mg/d)的比例明顯上升。大部分女性會在妊娠期停止或減少含咖啡因飲料的攝入，但是年輕孕婦以及非計(jì)劃妊娠的孕婦則會在妊娠期增加咖啡因的攝入。CROZIER等[55]對20～34歲12 572名來自英國南安普頓市的非妊娠期女性進(jìn)行長期隨訪，觀察育齡期女性在妊娠前后的飲食習(xí)慣變化，結(jié)果顯示，巧克力飲料和軟飲料的攝入均增多，而可樂、茶和咖啡的攝入均減少，但從飲食習(xí)慣分析，參與研究的女性妊娠前后的飲食結(jié)構(gòu)并無明顯改變。PETHERICK等[56]的隊(duì)列研究(2007—2010年8 914名24～28孕周的孕婦參與研究)發(fā)現(xiàn)，妊娠期含咖啡因食物(如可樂)的攝入量增加與社會經(jīng)濟(jì)因素相關(guān)，如低學(xué)歷、未婚、分居，且妊娠期吸煙的女性更容易在妊娠期飲用可樂。

表1 常見食物中咖啡因含量換算[53]

3 小結(jié)

盡管上述研究結(jié)果無法取得最終的一致性，但是在其基礎(chǔ)上，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)指出大量咖啡因的攝入可導(dǎo)致低出生體質(zhì)量兒、自然流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局,建議妊娠期應(yīng)限制咖啡因的攝入，但不必完全禁止[57]，而此觀點(diǎn)受到廣泛認(rèn)同。WHO推薦咖啡因攝入量應(yīng)<300 mg/d[58]，而美國婦產(chǎn)科學(xué)院(American College of Obstetricians and Gynaecologists，ACOG)推薦咖啡因攝入量應(yīng)<200 mg/d[59]。

4 展望

關(guān)于咖啡因與妊娠的研究最早始于20世紀(jì)70年代，研究結(jié)果雖然尚有爭議，但主流思想仍是提倡限制妊娠期咖啡因的攝入。然而在歐美國家仍有大量孕婦在妊娠期每日飲用咖啡、可樂等含咖啡因的飲料，其中也不乏攝入高劑量咖啡因者。中國人的飲食習(xí)慣與歐美國家不同，每日飲用大量咖啡者尚屬少數(shù)，所以目前尚缺乏針對中國人群的咖啡因研究流行病學(xué)結(jié)果，尤其是針對妊娠期女性的研究。而且中國人崇尚養(yǎng)生，長期飲茶者居多，而茶葉品種繁多，不同茶葉中的成分不同，咖啡因含量也有差異，因此針對中國人群飲食習(xí)慣的咖啡因研究還有待研究者進(jìn)一步努力。

作者貢獻(xiàn)：楊慕坤進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文；白文佩進(jìn)行質(zhì)量控制及審校并對文章負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Relationship between Caffeine and Adverse Outcomes of Pregnancy

YANGMu-kun1，BAIWen-pei2*

1.DepartmentofGynaecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China2.BeijingShijitanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100038，China

*Correspondingauthor：BAIWen-pei，Professor；E-mail：bwp66@163.com

Nutrition and health in pregnancy related to the maternal growth and development of the fetus and the health status after birth.Caffeine is one of the frequently contacted food and pharmaceutical compositions in everyday life,its safety in pregnancy had attracted wide attention.In this article,we summarized the results of domestic and oversea clinical researches in recent years,and finally concluded that a large quantity of caffeine intake could lead to adverse pregnancy outcomes such as low birth weight,abortion.Therefore,pregnant women should reduce caffeine intake,but not completely prohibit.

Caffeine；Pregnant women；Pregnancy outcome

R 971.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.03.019

2016-04-29；

2016-09-09)

1.100034北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

2.100038北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院

*通信作者：白文佩，教授；E-mail：bwp66@163.com