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兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤肺轉(zhuǎn)移特點(diǎn)及療效分析

肖 菲，苗麗霞，李彥珊，孫巖峰，王 軍，袁海蓮，趙 揚(yáng)，金德奎，劉秋玲

（

） 神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma）；肺轉(zhuǎn)移（pulmonary metastasis）；兒童（children）

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是嬰幼兒最常見的顱外實(shí)體腫瘤，來源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，惡性程度高，占惡性腫瘤的8%～10%。早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]，常見的轉(zhuǎn)移部位為骨、骨髓、淋巴結(jié)、肝臟、皮膚，少見有肺和腦實(shí)質(zhì)，且肺轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的標(biāo)志[2]。筆者總結(jié)經(jīng)武警某部醫(yī)院收治的4例伴肺轉(zhuǎn)移NB患兒的臨床特點(diǎn)及生物學(xué)特征，旨在分析肺轉(zhuǎn)移途徑，闡述療效，評(píng)估預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2000-01至2016-09我院收治的4例伴肺轉(zhuǎn)移的NB患兒。經(jīng)病理或影像學(xué)診斷肺轉(zhuǎn)移，且在我院規(guī)范化治療的NB患者納入；治療中斷且失訪者排除。

1.2 方法 回顧性分析4例患兒的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療效果。4例均行血、尿、便常規(guī)，血液生化，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、血清鐵蛋白檢測，全身核素骨顯像，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，腹部超聲，胸部電子計(jì)算機(jī)X線斷層掃描 （computed tomography，CT），原發(fā)灶超聲及CT，腫瘤組織學(xué)病理檢查。3例行24 h尿3-甲氧基-4羥基-苦杏仁酸（vanillyl mandelic acid，VMA）檢測，3例行Nmyc基因檢測。臨床治療后隨訪。

1.3 臨床治療 4例均行術(shù)前、術(shù)后化療。3例行原發(fā)灶切除，1例行原發(fā)灶腫物活檢術(shù)。其中1例同時(shí)行腎臟切除，1例行肺轉(zhuǎn)移灶切除；治療方案為：誘導(dǎo)化療、鞏固化療、放療和維持治療；誘導(dǎo)化療方案包括：環(huán)磷酰胺+伊立替康、長春新堿+環(huán)磷酰胺+表柔比星、順鉑+依托泊苷；鞏固化療方案：異環(huán)磷酰胺聯(lián)合伊立替康。根據(jù)危險(xiǎn)度分組及病情需要行放療，然后評(píng)估病情是否進(jìn)入13-順式維甲酸維持治療（上海信誼延安藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930210）。

1.4 療效評(píng)定 近期療效按照1.1 版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）完全緩解（complete response，CR）為所有目標(biāo)病灶消失，并維持1個(gè)月以上；病理性淋巴結(jié)短徑＜10 mm；（2）部分緩解（partial response，PR）為與基線病灶長徑總和比較，縮小30%，病情穩(wěn)定1個(gè)月以上；（3）進(jìn)展（progressive disease，PD）為原靶病灶長徑總和增加＞20% ，并且原靶病灶長徑總和絕對(duì)值增加＞5 mm，或出現(xiàn)新病灶；（4）穩(wěn)定（stable disease，SD）為基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。

2 結(jié) 果

2.1 NB肺轉(zhuǎn)移臨床特征 4例中男3例，女1例，發(fā)病年齡9.4～102.9個(gè)月；3例初診時(shí)伴肺轉(zhuǎn)移，1例治療過程中出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移；4例原發(fā)灶分別來源于腎上腺，左腹膜后，右后上中縱隔，盆腔骶前間隙；起病癥狀表現(xiàn)為腹部包塊1例，發(fā)熱2例，肛區(qū)脹痛1例，其中1例伴右側(cè)面頸部無汗，眼瞼下垂；4例均無呼吸系統(tǒng)癥狀，僅1例治療中合并雙側(cè)胸腔積液；4例初診時(shí)均伴腹膜后和/或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；3例初診時(shí)伴骨轉(zhuǎn)移，其中1例骨轉(zhuǎn)移伴骶椎管浸潤，病程中出現(xiàn)癌性疼痛及腫瘤相關(guān)性高血壓；1例治療中出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移，1例初診時(shí)伴右腎浸潤。

2.2 輔助檢查

2.2.1 生化及腫瘤標(biāo)志物結(jié)果 4例生化中乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）均增高，其中1例超過正常值5倍；4例心肌酶學(xué)指標(biāo)包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme ，CK-MB）均有不同程度的增高，但心肌標(biāo)志物均正常，其余生化指標(biāo)無明顯異常；NSE均有增高，其中2例≥370 ng/ml；3例行24 h尿VMA檢測，其中2例均正常，1例升高；3例行Nmyc基因檢測，其中2例為陰性，1例為弱陽性（表1）。4例均行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，其中3例陰性，1例初診陰性后進(jìn)展為陽性。

2.2.2 病理及影像學(xué)結(jié)果 原發(fā)灶腫瘤組織學(xué)病理檢查1例為分化型，3例為分化差型，其中1例行原發(fā)灶及肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，兩者病理結(jié)果一致；胸部CT示單側(cè)肺單發(fā)結(jié)節(jié)2例，單側(cè)肺多發(fā)結(jié)節(jié)1例，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)1例，其中1例單側(cè)肺多發(fā)結(jié)節(jié)消失后對(duì)側(cè)肺出現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)均為實(shí)性、磨玻璃密度影、無鈣化、邊界光滑或銳利、部分相互融合、空洞樣變。4例患兒臨床資料見表1。2.3 轉(zhuǎn)歸 4例目前均存活（患兒編號(hào)見表1）。其中，1號(hào)術(shù)前行2周期化療，原發(fā)灶腫瘤進(jìn)展，遂行腫物活檢術(shù)，術(shù)后行3周期化療，期間出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移，目前評(píng)估為PD。2號(hào)在5周期化療后，原發(fā)灶腫瘤縮小，行原發(fā)灶及肺轉(zhuǎn)移灶切除，評(píng)估病情后調(diào)整治療為術(shù)后行足1年化療。患兒因家庭經(jīng)濟(jì)原因未按病情評(píng)估后制定的方案行足療程，提前進(jìn)入復(fù)查期，目前評(píng)估為PR。3號(hào)術(shù)前行5周期化療，原發(fā)灶腫瘤縮小明顯，肺轉(zhuǎn)移灶消失，單側(cè)肺出現(xiàn)少量胸水，行原發(fā)灶及右腎切除術(shù)，術(shù)后化療過程中復(fù)查胸部CT示對(duì)側(cè)肺出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤結(jié)節(jié)伴雙側(cè)胸腔積液，目前評(píng)估為PD（圖1）。4號(hào)初診后于盆腔原發(fā)灶行活檢及放療，具體放療劑量為27 Gy/15次（1.8 Gy/次，5次/周），放療結(jié)束后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，行5周期化療，肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，行原發(fā)灶腫瘤切除術(shù)，術(shù)后化療過程中原發(fā)灶及肺轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展，并出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，期間合并癌性疼痛、腫瘤相關(guān)性高血壓，目前評(píng)估為PD（圖2）。

圖1 3號(hào)患兒：右腎上腺來源神經(jīng)母細(xì)胞瘤肺轉(zhuǎn)移，侵及右腎

3 討 論

NB發(fā)展迅速，常于短期內(nèi)突破包膜，侵入周圍組織及器官。臨床表現(xiàn)差異較大，惡性程度高，易發(fā)生骨髓、骨骼及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，但較少發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[1]。Kammen等[4]報(bào)道，NB肺轉(zhuǎn)移發(fā)病率為3%。Dubois等[5]研究指出，肺轉(zhuǎn)移發(fā)病率為3.6%，但發(fā)病率為3.6%可能是低估，因?yàn)椴⒉皇撬谢純壕Ｒ?guī)行胸部影像學(xué)檢查。劉穎等[6]提出NB肺轉(zhuǎn)移發(fā)病率為4.9%，且多伴其他部位轉(zhuǎn)移。

圖2 4號(hào)患兒：右側(cè)骶前間隙來源神經(jīng)母細(xì)胞瘤肺轉(zhuǎn)移

本研究收治的100例各期NB患兒中，4例診斷為肺轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移發(fā)病率4%。研究資料顯示，肺轉(zhuǎn)移發(fā)病率呈上升趨勢，可能與常規(guī)行胸部CT檢查，提高了精準(zhǔn)度，增加了疾病檢出率有關(guān)。NB肺轉(zhuǎn)移灶的CT表現(xiàn)是多樣化的，典型的肺內(nèi)結(jié)節(jié)為肺內(nèi)單發(fā)或多發(fā)的實(shí)性、磨玻璃密度、類圓形結(jié)節(jié)，邊界光滑或伴磨玻璃影，鈣化罕見，部分伴胸腔積液及胸膜增厚[7]。有報(bào)道提出核素成像可能是未來一種有潛力的、無創(chuàng)的隨訪肺轉(zhuǎn)移灶的檢查[4]。肺轉(zhuǎn)移在Nmyc基因擴(kuò)增、LDH水平增高、原發(fā)于腎上腺的NB患者中多見[5]，可能這三項(xiàng)指標(biāo)的陽性率也影響肺轉(zhuǎn)移的發(fā)病率。本組中4例LDH水平均增高，與既往觀點(diǎn)相符。2例Nmyc基因檢測均陰性，1例弱陽性，陽性率低可能與樣本量少、送檢率低有關(guān)。

肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他部位轉(zhuǎn)移率低，具體原因尚不明確。有研究稱，肺部微環(huán)境的不同可能會(huì)抑制轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的生長[5]。有學(xué)者認(rèn)為，處于休眠期散播性NB細(xì)胞在特定微環(huán)境中可進(jìn)展為有轉(zhuǎn)移潛能的瘤細(xì)胞。因此，明確肺微環(huán)境中的抑制因素為NB殘留灶的治療開發(fā)了新的潛能[8]。在動(dòng)物模型中檢測到發(fā)生微轉(zhuǎn)移過程時(shí)，表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞附于肺血管內(nèi)皮上，建立多細(xì)胞微轉(zhuǎn)移體系[9]?？傊?，肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能與腫瘤標(biāo)志物、腫瘤致病基因所引起的肺內(nèi)環(huán)境改變等有關(guān)。通常，肺外惡性腫瘤可經(jīng)血、淋巴及氣管等途徑轉(zhuǎn)移至肺[10]。（1）經(jīng)肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈播散：瘤細(xì)胞由胸導(dǎo)管進(jìn)入靜脈，最后經(jīng)肺動(dòng)脈或支氣管動(dòng)脈轉(zhuǎn)移至肺。（2）經(jīng)肺及胸膜淋巴管播散：可經(jīng)血運(yùn)播散至肺內(nèi)小動(dòng)脈，侵犯鄰近的間質(zhì)及淋巴管，沿此途徑播散至肺門、肺外圍；或先轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)，沿淋巴管逆行播散累及胸膜及肺淋巴管，并向肺外圍播散。（3）經(jīng)胸膜腔播散：腫瘤細(xì)胞或碎片脫落到胸腔，再至肺部。（4）經(jīng)氣道播散：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明腫瘤細(xì)胞可經(jīng)氣道接種。本組病例部分合并縱隔和/或肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與上述部分機(jī)制符合。

表1 4例神經(jīng)母細(xì)胞瘤伴肺轉(zhuǎn)移患兒臨床資料

肺轉(zhuǎn)移灶代表一種廣泛轉(zhuǎn)移性的狀態(tài)，易伴多部位轉(zhuǎn)移。合并肺轉(zhuǎn)移的IV期患兒與無肺轉(zhuǎn)移的IV期患兒相比，病理組織分型更差，Nmyc基因高度擴(kuò)增，生存期縮短[4]。本組病例均伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中3例骨轉(zhuǎn)移，1例骨髓轉(zhuǎn)移。此現(xiàn)象進(jìn)一步說明伴肺轉(zhuǎn)移的NB惡性度高，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。Dubois 指出腫瘤原發(fā)部位、血LDH水平、Nmyc基因擴(kuò)增、年齡等均影響NB預(yù)后，經(jīng)多因素分析后認(rèn)為肺轉(zhuǎn)移不是獨(dú)立影響預(yù)后的標(biāo)志[5]。本組病例因樣本量小無法統(tǒng)計(jì)分析肺轉(zhuǎn)移是否為獨(dú)立影響預(yù)后的標(biāo)志，有待大樣本量研究考證。Attiyeh等[11]曾報(bào)道11q和1p36染色體的缺失反映NB預(yù)后不良，其缺失與低中危組的NB患者生存期下降獨(dú)立相關(guān)。發(fā)病年齡大于18個(gè)月，病理分型差者影響預(yù)后[12，13]。本組中2例疾病進(jìn)展患兒發(fā)病年齡均大于18個(gè)月，病理分型均不好。

根據(jù)病情評(píng)估對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤行手術(shù)切除或放化療等治療。本組中1例轉(zhuǎn)移瘤灶在化療過程中消失后又復(fù)發(fā)，1例行手術(shù)切除，2例化療反應(yīng)欠佳出現(xiàn)進(jìn)展。既往國內(nèi)外研究表明NB肺轉(zhuǎn)移灶對(duì)化療反應(yīng)存在差異，可反復(fù)出現(xiàn)，且復(fù)發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤形態(tài)、大小、密度等常與原來結(jié)節(jié)相似[4]，本研究結(jié)果亦符合其觀點(diǎn)，可能與腫瘤細(xì)胞分化程度不一，侵襲力不同及個(gè)體體質(zhì)有關(guān)，根據(jù)具體病情選擇治療方式。

綜上所述，NB伴肺轉(zhuǎn)移呼吸系統(tǒng)癥狀不明顯，部分可出現(xiàn)胸腔積液，易伴多部位轉(zhuǎn)移，可經(jīng)血、淋巴、氣道轉(zhuǎn)移，在血LDH水平升高者中更常見。轉(zhuǎn)移瘤灶可呈空洞樣變，對(duì)化療敏感程度不一，可完全消失，亦可復(fù)發(fā)或擴(kuò)大，發(fā)病年齡大，病理分型差均影響預(yù)后。

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（2016-11-04收稿 2016-12-22修回）

（本文編輯 孫秀明）

R739.43

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.02.014

100039 北京，武警總醫(yī)院兒科

劉秋玲，E-mail：wj670@vip.sina.com