宋金齡，李忠武，衛(wèi)毛毛，周妮娜，楊志，王雪鵑

0 引言

在我國，結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）的發(fā)病率以每年2.4%速度遞增[1]，已成為第三位惡性腫瘤，死亡率也上升至第五位[2]。早期診斷復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，全面評估全身腫瘤負荷情況，對盡早制定個性化治療方案、改善預(yù)后非常重要。以18F標記氟代脫氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxy-Dglucose,18F-FDG）為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層/計算機斷層掃描技術(shù)（positron emission tomography/computed tomography,PET/CT）能夠同時提供惡性腫瘤的代謝活性及解剖位置雙重信息，已用于腫瘤的分期、再分期、療效判定及預(yù)后評價。最近研究顯示，腫瘤葡萄糖代謝參數(shù)與組織病理特征及TNM分期有一定相關(guān)性，有望成為影像生物標志物，指導(dǎo)個體化診療[3]。本研究回顧性分析358例初診CRC患者18F-FDG PET/CT圖像，旨在討論CRC原發(fā)灶代謝參數(shù)與腫瘤位置、TNM分期及患者病理特征的關(guān)系，明確CRC異質(zhì)性及葡萄糖定量顯像的評估價值。

1 資料與方法

1.1 資料

回顧性分析2010年1月至2017年12月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG PET/CT檢查的6 234例結(jié)直腸癌患者。納入標準：（1）病理證實為結(jié)直腸癌患者；（2）行18F-FDG PET/CT檢查前未經(jīng)任何治療；（3）18F-FDG PET/CT有可測量陽性病灶；（4）有完整的臨床及病理資料。排除標準：（1）既往有其他惡性腫瘤病史；（2）伴有活動性或可疑活動性的或慢性不可控制的炎性反應(yīng)或感染；（3）伴有心臟、肝臟或腎臟功能障礙；（4）伴有不可控的糖尿??；（5）妊娠或哺乳期婦女。符合入排標準的結(jié)直腸患者共358例。

1.2 病理特征

依據(jù)2010版WHO結(jié)直腸癌組織學(xué)分級標準，將CRC 分為普通型腺癌（低分化、中分化及高分化）及黏液腺癌。結(jié)直腸癌TNM分期按第8 版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint committee on Cancer,AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control,UICC）標準進行。應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色法檢測未經(jīng)任何治療的CRC病理標本的Ki-67指數(shù)（Ki-67試劑盒，克隆MIB-1，美國DAKO），＜75%腫瘤細胞染色為Ki-67低表達，≥75%腫瘤細胞染色為Ki-67高表達。

1.3 18F-FDG PET/CT圖像采集

患者檢查前準備和18F-FDG PET/CT檢查依據(jù)最新EANM指南[4]?；颊邫z查前一天停用腸外營養(yǎng)支持及含有葡萄糖靜脈注射液，禁食6～8 h，血糖≤8.3 mmol/L。靜脈注射18F-FDG 3.7 MBq/kg，避光靜臥（60±10）min，排尿后行常規(guī)PET/CT掃描（PHILIPS GEMINI TF）。掃描范圍為顱頂至股骨上段。掃描參數(shù)為軀干1 分鐘/床位。頭單獨三維采集，8～10 分鐘/床位。同機CT參數(shù)為120 kV，100 mAs，掃描厚度3 mm。應(yīng)用CT數(shù)據(jù)進行衰減校正，迭代法重建，獲全身PET、CT及PET/CT融合圖像，PHILIPS工作站顯示。如果診斷需要，在靜脈注射18F-FDG后120 min行局部延遲顯像。

1.4 圖像判讀

由兩位核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師在PHILIPS工作站獨立判讀CT、PET及PET/CT融合圖像。應(yīng)用感興趣區(qū)（region of interest,ROI）技術(shù)，3D方式測量CRC原發(fā)灶的最大標準攝取值（maximum standardized uptake value,SUVmax）、平均標準攝取值（mean standardized uptake value,SUVmean）及腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume,MTV）。采用SUVmax的40%閾值法，將CRC原發(fā)灶包括感興趣體積（volume of interest,VOI）內(nèi)。SUVmax及病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis,TLG）計算公式如下：SUVmax=（衰減校正活性/組織體積）/（注射劑量/體重），TLG=SUVmean×MTV。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。所有計量資料使用中位數(shù)（最小值——最大值）表示。使用Mann-Whitney U檢驗和Kruskal-Wallis檢驗比較不同原發(fā)灶位置、分期、病理類型及分化程度的SUVmax、SUVmean、MTV和TLG間差異。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理數(shù)據(jù)

358例結(jié)直腸癌患者中，男216例（60%）、女142例（40%），平均年齡為59.07（18～87）歲。結(jié)腸癌98例（27%），乙狀結(jié)腸癌68例（19%），直腸癌192例（54%），見表1。因病理數(shù)據(jù)資料時間較久，部分病例數(shù)未達358例，但不影響統(tǒng)計結(jié)果。

2.2 原發(fā)灶位置與代謝參數(shù)

結(jié)腸癌原發(fā)灶的MTV 及TLG 值最高，分別為29.95（4.16～554.30）cm3和233.88（14.35～3586.35）g；乙狀結(jié)腸癌次之[MTV:18.18（2.75～122.94）cm3；TLG:135.69（10.90～1604.18）g]；直腸癌最低[MTV:16.45（1.34～211.39）cm3；TLG:117.45（5.36～1316.20）g]，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見圖1。右半結(jié)腸MTV及TLG值較左半結(jié)腸高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見圖2。原發(fā)灶的SUVmax及SUVmean值與腫瘤位置無關(guān)（P=0.834;P=0.633）。

表1 358例結(jié)直腸癌患者基本臨床病理特征 (n(%))Table1 Clinicopathologic features of 358 colorectal cancer(CRC) patients (n(%))

2.3 結(jié)直腸癌病理與原發(fā)灶代謝參數(shù)

結(jié)直腸黏液腺癌原發(fā)灶MTV 值為38.69（4.16～211.39）cm3，高于普通型腺癌的MTV[18.62（1.34～326.85）cm3]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023）；兩組間原發(fā)灶SUVmax、SUVmean及TLG值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.180、0.072、0.189）。

原發(fā)灶SUVmax、SUVmean、MTV和TLG值不能預(yù)測CRC的分化程度，相應(yīng)數(shù)值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但直腸低/中低分化腺癌原發(fā)灶SUVmax值為18.16（6.46～24.69），高于中/高分化腺癌SUVmax[12.86（4.10～54.73）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.028），見表2、圖3。在左半結(jié)腸及右半結(jié)腸中原發(fā)灶代謝參數(shù)與分化程度均無關(guān)（P＞0.05）。

圖1 結(jié)腸癌、乙狀結(jié)腸癌及直腸癌原發(fā)灶的腫瘤負荷常數(shù)Figure1 Tumor load constant of primary lesions of colon cancer,sigmoid cancer and rectal cancer

圖2 左右半結(jié)腸原發(fā)灶的腫瘤負荷常數(shù)Figure2 Tumor load constant of primary lesions of left and right hemicolon

CRC原發(fā)灶的SUVmax、SUVmean、MTV和TLG值均不能反映Ki-67指數(shù)表達狀態(tài)（P＞0.05）。

2.4 TNM分期與原發(fā)灶代謝參數(shù)

圖3 直腸癌分化程度與SUVmax值的關(guān)系Figure3 Relation between differentiation and SUVmaxof rectal cancer

結(jié)直腸癌T4期病灶MTV及TLG值分別為26.85（4.16～326.85）cm3及187.53（21.61～2634.39）g，均高于T2及T3期病灶（P=0.0001,P=0.007）。原發(fā)灶SUVmax及SUVmean值不能評估腫瘤T分期（P＞0.05）。乙狀結(jié)腸癌T4期原發(fā)灶MTV及TLG值大于T2-3期原發(fā)灶，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001,P=0.002）；直腸癌T4期原發(fā)灶的MTV值大于T2-3期原發(fā)灶數(shù)值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005）。在結(jié)腸癌中，原發(fā)灶的MTV及TLG值不能評估病灶T分期（P＞0.05）。

CRC原發(fā)灶SUVmax、SUVmean、MTV及TLG值不能預(yù)測局部淋巴結(jié)狀態(tài)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

在有遠處轉(zhuǎn)移的CRC患者中，原發(fā)灶SUVmax、SUVmean、MTV及TLG值亦不能預(yù)測遠處轉(zhuǎn)移狀態(tài)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。然而，有遠處轉(zhuǎn)移的乙狀結(jié)腸癌原發(fā)灶SUVmax值及SUVmean值低于無遠處轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015,P=0.011）。不同M分期直腸癌及結(jié)腸癌原發(fā)灶的代謝常數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 原發(fā)灶代謝參數(shù)與分化程度及Ki-67表達的關(guān)系Table2 Correlation of primary metabolic parameters with differentiation and Ki-67 expression

不同臨床分期CRC原發(fā)灶MTV及TLG值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003,P=0.004），SUVmax及SUVmean值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。直腸癌中Ⅰ期CRC原發(fā)灶MTV及TLG分別為9.41（1.34～44.93）cm3及74.89（5.36～445.89）g，明顯低于其他組數(shù)值[Ⅱ期病灶MTV 及TLG分別為20.00（2.05～326.85）cm3及155.94（6.82～2634.40）g，Ⅲ期為19.01（3.07～211.39）cm3及126.49（9.62～1588.45）g，Ⅳ期分別為18.24（3.65～115.46）cm3及122.52（11.69～1316.20）g]，見表3。

表3 原發(fā)灶代謝參數(shù)與TNM分期的關(guān)系Table3 Relation between primary metabolic parameters and TNM stage

3 討論

18F-FDG PET/CT為臨床常用的功能影像學(xué)檢查方法，反映了組織器官的葡萄糖代謝情況，廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的診療中。18F-FDG PET/CT常用半定量參數(shù)主要有SUVmax與SUVmean等。由于SUV值反映的是腫瘤組織某一部分的代謝活躍程度，故對于不均質(zhì)病灶判斷準確性較差[5]。近年來，代表腫瘤負荷的MTV及TLG成為研究熱點。MTV反映了異常代謝的腫瘤細胞數(shù)量，TLG則既能反映腫瘤代謝活性又能反映腫瘤代謝體積[6]。在部分實體瘤中，原發(fā)灶葡萄糖代謝參數(shù)能反映腫瘤的臨床病理特征[7-8]。然而，CRC原發(fā)灶代謝參數(shù)是否與腫瘤臨床病理特征相關(guān)，尚存在一定爭議。Uchiyama等[9]研究表明CRC原發(fā)灶的SUVmax僅與腫瘤大小有關(guān)，而與原發(fā)灶的組織學(xué)分級、有無癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移等均無關(guān)。王曉燕等[10]回顧性分析發(fā)現(xiàn)，CRC原發(fā)灶SUVmax與腫瘤大小、部位、分化程度及TNM分期相關(guān)。因此，本研究探索了原發(fā)灶的代謝參數(shù)與腫瘤位置、臨床病理特征及TNM分期的關(guān)系。

從胚胎學(xué)上說，結(jié)腸起源于中腸與后腸，而直腸起源于泄殖腔，二者血供及生物學(xué)行為均不同。因此，結(jié)腸及直腸表現(xiàn)出不同的臨床病理特征及預(yù)后，使二者治療手段和預(yù)后轉(zhuǎn)歸不同。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌、乙狀結(jié)腸癌及直腸癌存在以下生物學(xué)特性：（1）結(jié)腸癌原發(fā)灶MTV及TLG值高于直腸癌及乙狀結(jié)腸癌，這可能由于結(jié)腸管腔較大，腸壁薄易擴張，而盆腔內(nèi)空間有限所造成[11]；（2）直腸中低/低分化腺癌原發(fā)灶SUVmax值高于中/高分化腺癌（P＜0.05），而結(jié)腸癌原發(fā)灶代謝參數(shù)與分化程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；（3）乙狀結(jié)腸癌及直腸癌原發(fā)灶代謝負荷常數(shù)與T分期相關(guān)，乙狀結(jié)腸癌原發(fā)灶SUV值與M分期相關(guān)；（4）少見類型黏液腺癌在直腸發(fā)病率相對最高（67%）、結(jié)腸次之（22%）、乙狀結(jié)腸黏液腺癌發(fā)生率最低（11%）。上述結(jié)果顯示了不同部位CRC具有不同臨床病理特征，即異質(zhì)性，因此在臨床中應(yīng)該有針對性地對CRC患者進行個體化治療。

CRC患者治療前分期是影響治療決策和預(yù)后的關(guān)鍵因素，因此治療前精確分期至關(guān)重要。本研究旨在通過原發(fā)灶代謝參數(shù)，預(yù)測腫瘤TNM分期及臨床分期。結(jié)果顯示，CRC原發(fā)灶代謝負荷常數(shù)能預(yù)測T分期，T4期CRC原發(fā)灶MTV及TLG值高于T2及T3期原發(fā)灶（P＜0.05），與既往的研究結(jié)果[10,12]類似；CRC原發(fā)灶代謝參數(shù)與N分期無關(guān)，在M分期中，發(fā)生轉(zhuǎn)移的乙狀結(jié)腸癌原發(fā)灶SUV值較無遠處轉(zhuǎn)移者低，故乙狀結(jié)腸癌原發(fā)灶SUV值高并不意味著易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。該結(jié)果與Lee等研究結(jié)果相近，即原發(fā)灶SUVmax越高時，患者的預(yù)后反而越好[13]。

Ki-67是一種與核糖體RNA轉(zhuǎn)錄有關(guān)的核蛋白，可作為細胞增殖的標志物用以提示細胞的增殖活躍程度。盡管在許多實體瘤中，SUVmax與Ki-67指數(shù)存在相關(guān)性，但CRC原發(fā)灶代謝常數(shù)能否預(yù)測Ki-67指數(shù)尚不明確[14]。Güre?ci等研究顯示31例CRC患者原發(fā)灶的SUVmax值與其Ki-67指數(shù)呈正相關(guān)[15]。但本研究結(jié)果顯示原發(fā)灶代謝參數(shù)不能預(yù)測Ki-67表達狀態(tài)，各組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究亦探索了黏液腺癌相關(guān)病理特性。結(jié)直腸黏液腺癌是較為少見的病理類型，約占結(jié)直腸癌的5%～15%，黏液腺癌惡性程度高、預(yù)后較差[16-17]，黏液腺癌占所有CRC的5%，與文獻報道相似[10,12]。研究發(fā)現(xiàn)，黏液腺癌原發(fā)灶MTV值較普通腺癌大，可能由于黏液腺癌大量黏液存在于上皮組織癌細胞內(nèi)，導(dǎo)致腫瘤體積較大。原發(fā)灶SUVmax值與普通腺癌差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于樣本量過小或腫瘤異質(zhì)性造成。另有研究[18]顯示SUVmax值高低不是影響化療效果的獨立因素。

綜上所述，CRC原發(fā)灶代謝參數(shù)與原發(fā)位置、病理特征及TNM分期具有部分相關(guān)性，18FFDG PET/CT可在一定程度上反映腫瘤的生物學(xué)特征及異質(zhì)性，進而為個體化治療提供信息。本研究結(jié)果相對客觀，但為單中心回顧性研究，還需要多中心的前瞻性研究加以驗證。