趙偉軍 黃磊 徐志南（浙江大學(xué)生物化學(xué)工程學(xué)院，杭州 310027）

微生物合成腺苷蛋氨酸的研究進(jìn)展

趙偉軍 黃磊 徐志南
（浙江大學(xué)生物化學(xué)工程學(xué)院，杭州 310027）

腺苷蛋氨酸（SAM）是一種存在于所有細(xì)胞中的重要代謝產(chǎn)物，對肝病、抑郁癥等疾病具有良好療效，并且無任何副作用，市場需求巨大。目前，國內(nèi)外學(xué)者對SAM的生物合成進(jìn)行了廣泛的研究，一方面在傳統(tǒng)發(fā)酵法工業(yè)化生產(chǎn)SAM的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)發(fā)酵策略；另一方面通過代謝工程優(yōu)化宿主菌代謝網(wǎng)絡(luò)或者利用基因電路等巧妙篩選方法來進(jìn)行理性化育種。綜述了微生物高效生產(chǎn)SAM的研究進(jìn)展，討論了微生物高效生產(chǎn)SAM的意義及存在的問題，旨為提高SAM工業(yè)化生產(chǎn)效率提供指導(dǎo)性意義。

腺苷蛋氨酸；酵母；基因電路；發(fā)酵；代謝改造

根據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，2015年中國有9 000萬乙肝病毒攜帶者，其中2 800萬慢性乙肝患者，760萬丙肝感染者，國人保肝護(hù)肝嚴(yán)峻形勢迫在眉睫。腺苷蛋氨酸（S-Adenosyl-L-methionine，SAM）作為護(hù)肝利膽藥中唯一注射用藥，即注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，療效顯著，并且無任何副作用，深受患者青睞。同時(shí)，SAM對抑郁癥和關(guān)節(jié)炎也有不錯(cuò)的治療效果，其市場需求巨大。

腺苷蛋氨酸是普遍存在于所有生物細(xì)胞的重要代謝產(chǎn)物。它參與細(xì)胞的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)、轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨丙基反應(yīng)，在胞內(nèi)重要分子的甲基化修飾、硫基儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)移；以及精氨和亞精氨合成起到了不可替代的作用［1］。

SAM的生產(chǎn)方法有化學(xué)合成法、發(fā)酵法和酶促轉(zhuǎn)化法。其中化學(xué)法合成SAM副產(chǎn)物多，分離純化困難，工業(yè)化前景小。而酶促法因?yàn)橥庠吹孜顰TP價(jià)格昂貴、SAM合成酶的制備成本較高等特點(diǎn)而難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。發(fā)酵法是通過發(fā)酵培養(yǎng)微生物，控制發(fā)酵條件促使微生物細(xì)胞積累SAM并通過提取獲得大量SAM的過程，是目前工業(yè)化生產(chǎn)SAM的主要途徑。本文從高產(chǎn)SAM菌株的理性化篩選育種、微生物發(fā)酵過程優(yōu)化以及代謝工程改造3個(gè)方向歸納近年來生產(chǎn)腺苷蛋氨酸的研究進(jìn)展，總結(jié)了目前利用微生物高效生產(chǎn)SAM的研究中存在的一些問題，并指出未來發(fā)展方向，旨為SAM的工業(yè)化生產(chǎn)提供指導(dǎo)性的建議。

1 高產(chǎn)SAM菌株的理性化篩選育種

雖然SAM作為初級(jí)代謝產(chǎn)物廣泛存在于所有生物細(xì)胞中，但是各生物細(xì)胞的SAM含量差異卻很大。經(jīng)過研究比較（表1）發(fā)現(xiàn)，在環(huán)境中含有豐富L-蛋氨酸的條件下，酵母細(xì)胞轉(zhuǎn)化合成并積累SAM的能力最強(qiáng)。主要因?yàn)榻湍讣?xì)胞含有巨大的液泡，液泡中富含帶負(fù)電荷的聚磷酸鹽，能吸附并固定住帶正電荷的SAM［2］。因此，工業(yè)生產(chǎn)中一般都選擇釀酒酵母和畢赤酵母作為SAM的生產(chǎn)菌株。但是，釀酒酵母和畢赤酵母不同菌株之間的SAM積累能力也有很大差別，如已報(bào)導(dǎo)的釀酒酵母菌株中，Shiozaki等［3］就篩選得到一株Saccharomyces sake k-6，能在10 L發(fā)酵罐中培養(yǎng)7 d后得到10.8 g/L的SAM產(chǎn)量；而我們常用的BY4741以及BY4742菌株只有0.1 g/L左右的SAM產(chǎn)量。如果通過HPLC檢測SAM的方法來篩選高產(chǎn)SAM菌株，工作量將非常大。然而，近年來國內(nèi)外學(xué)者研究報(bào)導(dǎo)了幾種巧妙地篩選高產(chǎn)SAM菌株的方法。

表1 國內(nèi)外腺苷蛋氨酸產(chǎn)量的研究報(bào)道

1.1 基于乙硫氨酸的篩選方法

乙硫氨酸（ethionine）是蛋氨酸類似物，一定濃度下對細(xì)胞有毒害作用。有研究發(fā)現(xiàn)，釀酒酵母胞內(nèi)含有抗乙硫氨酸的基因，提高抗乙硫氨酸基因的表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞高濃度乙硫氨酸的耐受性，同時(shí)酵母細(xì)胞內(nèi)的腺苷蛋氨酸含量也會(huì)提高。根據(jù)這個(gè)規(guī)律，Cao等［4］設(shè)計(jì)了一個(gè)利用高濃度乙硫氨酸為篩選條件來篩選高產(chǎn)SAM菌株的實(shí)驗(yàn)方案。釀酒酵母菌株CGMCC 2842經(jīng)過紫外誘變和高濃度乙硫氨酸抗性篩選后得到了SAM產(chǎn)量提升2.7倍的突變菌株，在15 L發(fā)酵罐上經(jīng)過補(bǔ)料分批培養(yǎng)，SAM產(chǎn)量可達(dá)到6.1 g/L。

1.2 基于高濃度蛋氨酸的篩選方法

雖然蛋氨酸是合成腺苷蛋氨酸的底物，但如果環(huán)境中的蛋氨酸濃度過高，同樣會(huì)對細(xì)胞生長有抑制作用。Kanai等［5］假設(shè)能抵抗高濃度蛋氨酸的釀酒酵母菌株也能將蛋氨酸高效合成為腺苷蛋氨酸，并囤積在液泡中?；谶@個(gè)假設(shè)，他們利用高濃度蛋氨酸做為初步篩選條件，從BY4742的含有4 828個(gè)單基因突變的單倍體菌種庫中篩選到123株抗高濃度蛋氨酸菌株。經(jīng)過SAM濃度分析檢測，其中有81株的SAM濃度有提高，并發(fā)現(xiàn)了ADO1這個(gè)基因的突變失活能加強(qiáng)蛋氨酸合成途徑，從而加強(qiáng)SAM的積累。

1.3 基于制霉菌素的篩選方法

麥角固醇是釀酒酵母等微生物細(xì)胞膜的重要組成部分，對確保細(xì)胞膜的完整性、膜結(jié)合酶的活性、膜的流動(dòng)性、細(xì)胞活力及細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)輸?shù)绕鹬匾饔?，麥角固醇的體內(nèi)合成需要消耗大量的SAM來作為甲基供體。制霉菌素（Nystatin）可與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇相結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，以致細(xì)胞內(nèi)容物漏失而發(fā)揮抗真菌作用。Shobayashi等［6］利用制霉菌素篩選麥角固醇途徑缺失的誘變菌株，因?yàn)槔碚撋消溄枪檀纪緩饺笔?，SAM消耗量減少，SAM積累量增多。他們也的確從S. cerevisiae K-9和X2180-1A的誘變菌株中篩選到SAM積累量提高了1.7-5.5倍的菌株，并且通過基因?qū)Ρ劝l(fā)現(xiàn)erg4基因的突變失活對SAM積累量的提升非常關(guān)鍵。

1.4 基于基因電路的高通量篩選方法

在生物細(xì)胞內(nèi)通過引入基因表達(dá)與調(diào)控元部件構(gòu)建的代謝調(diào)控回路，可實(shí)時(shí)根據(jù)外界信號(hào)給出相應(yīng)反應(yīng)或指示，這便是基因電路的生物傳感器。作為新興合成生物學(xué)的熱門之一，基因電路被用于環(huán)境監(jiān)測、快速診斷、理性化育種等領(lǐng)域的研究。其中，作為高通量篩選手段來理性化育種是基因電路一個(gè)非常重要的實(shí)際應(yīng)用，Umeyama等［7］就在釀酒酵母YTU225細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建了感應(yīng)胞內(nèi)SAM濃度的基因電路，其中經(jīng)典的能靈敏感應(yīng)SAM濃度的與門電路，如圖1所示。來自大腸桿菌的metJ與B42的復(fù)合基因是電路的感受元件，該基因表達(dá)的嵌合蛋白能特異地與胞內(nèi)SAM結(jié)合形成復(fù)合物，復(fù)合物能控制效應(yīng)元件——熒光蛋白基因Venus的表達(dá)。為了能調(diào)節(jié)電路感受信號(hào)閾值——感受SAM濃度范圍，Umeyama在效應(yīng)元件中加入能與抗四環(huán)素結(jié)合的操縱子（tetO）以及引入抗四環(huán)素基因tetR的表達(dá)框，利用強(qiáng)力霉素DOX能與抗四環(huán)素結(jié)合這一特性，便將電路改裝成了由SAM和DOX濃度共同作用的與門電路。通過調(diào)節(jié)外源加入的DOX濃度就能控制電路感受的SAM濃度閾值，以便于控制熒光蛋白表達(dá)水平來檢測和分析。經(jīng)過進(jìn)一步地調(diào)試，他們利用這一個(gè)基因電路，從構(gòu)建的隨機(jī)基因過表達(dá)菌種庫中篩選到SAM積累加強(qiáng)菌株，并確認(rèn)GAL11是SAM大量積累的加強(qiáng)基因。盡管GAL11調(diào)控SAM合成與積累的機(jī)理有待進(jìn)一步研究和闡明，但是利用基因電路實(shí)現(xiàn)了高通量篩選SAM高產(chǎn)菌株，使SAM菌株的理性化育種向前邁進(jìn)了一大步。

圖1 高通量篩選SAM高產(chǎn)菌株的與門基因電路

2 微生物發(fā)酵過程優(yōu)化提高SAM產(chǎn)率的研究

SAM是胞內(nèi)代謝產(chǎn)物，發(fā)酵培養(yǎng)獲得的細(xì)胞濃度直接關(guān)系到SAM產(chǎn)量，高密度發(fā)酵培養(yǎng)可以大大提高SAM的體積產(chǎn)量，研究者們在通過優(yōu)化發(fā)酵條件提升SAM產(chǎn)量上做了很多有意義的工作。

2.1 高密度培養(yǎng)畢赤酵母發(fā)酵條件的優(yōu)化

因?yàn)楫叧嘟湍笓碛袕?qiáng)大的外源基因表達(dá)體系以及成熟的高密度發(fā)酵技術(shù)，學(xué)者們也做了很多優(yōu)化重組畢赤酵母發(fā)酵培養(yǎng)條件來生產(chǎn)SAM的研究，其中Hu等［8］在發(fā)酵重組SAM合成酶的畢赤酵母時(shí)采用的流加策略具有指導(dǎo)意義。他們將發(fā)酵培養(yǎng)的誘導(dǎo)時(shí)期分為數(shù)個(gè)間隔，每個(gè)間隔為10 h，期間前6 h流加甲醇，后4 h流加甘油。相比傳統(tǒng)發(fā)酵，這種新型的流加模式一方面保持了甲醇的誘導(dǎo)，使胞內(nèi)SAM合成酶大量合成；另一方面甘油的流加使菌體內(nèi)ATP含量充沛，滿足SAM合成的底物需求。通過這一發(fā)酵策略實(shí)現(xiàn)了13.24 g/L的SAM產(chǎn)量，比原來的9.86 g/L提高了34.3%。而Hu等［9］比較了L-蛋氨酸的不同添加方式對發(fā)酵重組酵母時(shí)生產(chǎn)SAM的影響。研究發(fā)現(xiàn)，恒速流加速率過低［0.1 g/（L·h）］，作為底物的L-蛋氨酸不足，SAM合成減少；而流加速率過高［0.5 g/（L·h）］，畢赤酵母的三羧酸循環(huán)和糖酵解途徑均受抑制，另一底物ATP的合成減少，SAM的合成也減少了。只有適中速率恒速流加L-蛋氨酸時(shí)［流加速率為0.2 g/（L·h）］，SAM產(chǎn)量最高，可達(dá)8.46 g/L。

2.2 高密度培養(yǎng)釀酒酵母發(fā)酵條件的優(yōu)化

釀酒酵母容易在培養(yǎng)基中葡萄糖濃度過高時(shí)產(chǎn)生大量的乙醇，一方面乙醇的積累對釀酒酵母的生長有抑制作用，并且不利于SAM的合成；另一方面使得細(xì)胞對碳源的得率系數(shù)很低，造成原料的浪費(fèi)。因而在高密度發(fā)酵培養(yǎng)釀酒酵母的時(shí)候，尤其要注意控制好葡萄糖等碳源的流加。Lin 等［10］在高密度發(fā)酵培養(yǎng)釀酒酵母共生產(chǎn)SAM和谷胱甘肽時(shí)，在對數(shù)生長期根據(jù)指數(shù)流加模型設(shè)定了不同比生長速率來調(diào)控葡萄糖的流加。研究發(fā)現(xiàn)，比生長速率μ=0.13 h-1時(shí)，發(fā)酵液中乙醇含量控制在較低水平，而生物量增長控制在較高速度，最終得到了105 g/L的細(xì)胞干重、8.77 g/L的SAM產(chǎn)量和0.81 g/L的GSH產(chǎn)量。國內(nèi)王杰鵬、譚天偉［11］考察了6種L-蛋氨酸補(bǔ)加策略對釀酒酵母高密度發(fā)酵生產(chǎn)SAM的影響，并最終確定了蛋氨酸的加入時(shí)機(jī)為30 h左右，當(dāng)菌體干重達(dá)到100 g/L時(shí)，補(bǔ)加量為每罐40 g蛋氨酸（5 L發(fā)酵罐）。最終，發(fā)酵58 h左右達(dá)到最高生物量干重168 g/L，SAM產(chǎn)量達(dá)到14.48 g/L，為目前國內(nèi)報(bào)導(dǎo)最高水平。

2.3 乳酸克魯維酵母發(fā)酵條件的優(yōu)化

Mincheva等［12，13］篩選到一株積累SAM的乳酸克魯維酵母，他們先優(yōu)化了培養(yǎng)基組分，并確定在低蛋白乳清培養(yǎng)基基礎(chǔ)上硫酸銨添加量為3.1 g/L、玉米浸出液為12.7 g/L、L-蛋氨酸為4.6 g/L時(shí)，SAM的胞含量最高，可達(dá)90 mg/g DCW。隨后，他們又對批次發(fā)酵過程中溫度、pH以及攪拌速度進(jìn)行了優(yōu)化，并確定當(dāng)溫度為28.5℃、pH為5.3、攪拌速度為270 r/min的時(shí)候，SAM的產(chǎn)量最高，可達(dá)1.55 g/L。這是為數(shù)不多的沒有利用釀酒酵母或畢赤酵母來生產(chǎn)SAM的報(bào)道，他們的工作為SAM的生產(chǎn)開辟了新的方向和思路。

3 代謝工程改造菌種提高SAM發(fā)酵產(chǎn)率的研究

近年來，隨著基因工程、代謝工程的蓬勃發(fā)展，在酵母、大腸桿菌等遺傳背景清楚的宿主菌中，經(jīng)過代謝網(wǎng)絡(luò)分析、主觀改造宿主代謝途徑來提高菌株工業(yè)生產(chǎn)性能的方式已經(jīng)逐步取代傳統(tǒng)的誘變育種。酵母中與SAM合成相關(guān)的代謝網(wǎng)絡(luò)如圖2所示，本文報(bào)導(dǎo)的代謝途徑改造來研究SAM生產(chǎn)所涉及的基因均以紅色標(biāo)注。

3.1 畢赤酵母的改造

SAM合成酶可在胞內(nèi)催化L-蛋氨酸和ATP生成SAM，在酵母體內(nèi)強(qiáng)化表達(dá)SAM合成酶可大幅度提高胞內(nèi)SAM含量，國內(nèi)外學(xué)者對此進(jìn)行了大量的研究。SAM合成酶來源很多，但來自釀酒酵母的SAM2因?yàn)闆]有產(chǎn)物抑制效應(yīng)而被廣泛克隆使用。Hu等［14］采用DNA Shuffling技術(shù)，將來自大腸桿菌、釀酒酵母、鏈霉菌3種微生物的SAM合成酶進(jìn)行DNA重排，構(gòu)建重排文庫。通過轉(zhuǎn)化到畢赤酵母中來比較SAM合成酶活力，他們篩選到一株SAM合成酶酶活提高201%、SAM產(chǎn)量提高103%的重組菌株。經(jīng)過500 L發(fā)酵罐發(fā)酵測試，SAM生產(chǎn)力可達(dá)到6.14 g/L。Kant 等［15］將SAM合成酶基因SAM2、蛋氨酸通透酶基因MUP1以及腺苷激酶ADK1在畢赤酵母中過表達(dá)，探究對SAM胞內(nèi)合成的影響。研究結(jié)果表明，3個(gè)基因同時(shí)在同一菌株內(nèi)過表達(dá)時(shí)，三者的協(xié)同效應(yīng)極大提高了宿主菌的SAM積累能力，比單獨(dú)過表達(dá)SAM2的菌株都提高了77%。最終經(jīng)過發(fā)酵條件優(yōu)化，3個(gè)基因都過表達(dá)的菌株的SAM產(chǎn)量達(dá)到了9.73 g/L。此外，He等［16］在畢赤酵母中過量表達(dá)SAM2的同時(shí)還敲除了胱硫醚-β合成酶基因（CYS4），該基因的敲除切斷了高半胱氨酸流向合成半胱氨酸的通路，從而使得更多高半胱氨酸流向蛋氨酸合成通路。他們發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)代謝途徑的改造對SAM的積累有協(xié)同作用，SAM產(chǎn)量比原始菌株提高了100多倍，最終在5 L發(fā)酵罐中產(chǎn)量達(dá)到13.5 g/L。

圖2 與SAM合成相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)圖

3.2 釀酒酵母的改造

Zhao等［17］利用rDNA位點(diǎn)在基因組上的重復(fù)性，將SAM2多拷貝整合在高產(chǎn)SAM的釀酒酵母工業(yè)菌株基因組上，獲得的重組菌株SAM產(chǎn)量高達(dá)8.81 g/L，比原始菌株提高了27.1%。Lee等［18］則在釀酒酵母中強(qiáng)化表達(dá)SAM2的同時(shí)過量表達(dá)ERC1基因，他們因此得到的代謝改造菌株的SAM胞含量竟高達(dá)細(xì)胞干重的一半，而SAM的搖瓶產(chǎn)量也達(dá)到2 g/L。

在釀酒酵母細(xì)胞內(nèi)，5-甲基-四氫葉酸還原酶（MTHFR）是L-蛋氨酸合成途徑的關(guān)鍵酶，它是NADPH依賴型蛋白，活性卻受到SAM的反饋抑制。而擬南芥植物的MTHFR是NADP依賴型，卻對SAM不敏感，不受SAM的反饋抑制。Roje等［19］將釀酒酵母MTHFR的C端用擬南芥植物的MTHFR置換，而N端保持原來序列，這樣生成的嵌合體一方面保持了NADPH依賴型；另一方面消除SAM的反饋抑制。嵌合體蛋白在釀酒酵母中表達(dá)后，宿主菌保內(nèi)蛋氨酸含量提高了7倍，而SAM含量卻提高了140倍。雖然當(dāng)時(shí)他們做這個(gè)工作只是為了探究釀酒酵母胞內(nèi)一碳代謝網(wǎng)絡(luò)，但是其研究結(jié)果卻給工業(yè)化生產(chǎn)SAM提供了新的視角。如果能利用代謝工程加強(qiáng)菌株胞內(nèi)L-蛋氨酸的合成，減少甚至省去生產(chǎn)過程中外源L-蛋氨酸的添加，那將為SAM的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)節(jié)省不小的成本。

3.3 大腸桿菌的改造

大腸桿菌積累SAM的能力不強(qiáng)，但因?yàn)榇竽c桿菌基因工程技術(shù)成熟、容易培養(yǎng)，用作研究SAM代謝調(diào)控的模式菌株也是非常有意義的。NADPH是細(xì)胞內(nèi)合成L-蛋氨酸的關(guān)鍵因子，而ATP是細(xì)胞合成SAM的底物，Chen等［20，21］在大腸桿菌中利用反義RNA技術(shù)先后調(diào)控了大腸桿菌胞內(nèi)NADPH以及ATP含量，探究了NADPH以及ATP胞內(nèi)含量對SAM合成的影響。研究發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)NADPH含量以及ATP含量的增加都能提升大腸桿菌的SAM合成能力（表1）。雖然他們構(gòu)建的重組大腸桿菌SAM產(chǎn)量還很低，但他們利用的反義RNA干擾技術(shù)，以及對NADPH、ATP調(diào)控策略都能為今后SAM生產(chǎn)的研究工作提供很好的借鑒。

4 展望

隨著研究的深入，SAM的更多醫(yī)療功效被發(fā)現(xiàn)，由于其無任何副作用的特性，獲得廣大肝病、抑郁癥患者的青睞，市場前景十分廣闊。雖然生產(chǎn)SAM的研究已經(jīng)取得了很多進(jìn)展，但是微生物強(qiáng)大的SAM積累能力并未充分發(fā)掘，SAM的工業(yè)化生產(chǎn)還存在一些問題。首先，已報(bào)道的上罐發(fā)酵SAM產(chǎn)量都不高，釀酒酵母以及畢赤酵母最高報(bào)道產(chǎn)量都在15 g/L以下；并且外源蛋氨酸的加入，進(jìn)一步提高了SAM工業(yè)化生產(chǎn)的成本。其次，胞內(nèi)調(diào)控SAM合成與積累的機(jī)制還不是很明朗，最近研究報(bào)道的改造菌株代謝網(wǎng)絡(luò)來提高SAM產(chǎn)量的方法也都只是在某一到兩個(gè)點(diǎn)上的摸索，缺乏整體性的研究。比如，GAL11、ECR1兩個(gè)基因?qū)AM積累的促進(jìn)作用已被證實(shí)，但它們促進(jìn)SAM積累的機(jī)理卻并不清楚。再次，菌株理性化育種中涉及的很多篩選方法有比較大的局限性，雖然與門基因電路在釀酒酵母YTU225中實(shí)現(xiàn)了高通量篩選，但其在工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用和推廣還有待進(jìn)一步研究與考證。在未來研究微生物高效合成SAM時(shí)，我們應(yīng)加強(qiáng)胞內(nèi)SAM合成與積累調(diào)控機(jī)制的研究，進(jìn)一步利用代謝工程優(yōu)化宿主菌生產(chǎn)SAM的代謝網(wǎng)絡(luò)；開拓基因電路等高通量篩選方法，實(shí)現(xiàn)工業(yè)菌株理性化育種；與此同時(shí)，結(jié)合新型微生物發(fā)酵技術(shù)充分發(fā)掘其SAM生產(chǎn)力。在注重代謝工程優(yōu)化宿主菌生產(chǎn)SAM的代謝網(wǎng)絡(luò)時(shí)，一方面我們可以從提升宿主菌積累SAM能力角度出發(fā)；另一方面我們還可以從提高碳源、蛋氨酸利用率、節(jié)省生產(chǎn)成本的角度出發(fā)。此外，探索新的SAM生產(chǎn)宿主菌或者發(fā)現(xiàn)新的SAM合成與積累途徑也是值得拓展研究的。相信隨著認(rèn)識(shí)的深入和技術(shù)的發(fā)展，利用微生物工業(yè)化生產(chǎn)SAM的生產(chǎn)效率還會(huì)取得更進(jìn)一步的提高。

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

Research Progress on the Synthesis of S-adenosyl-L-methionine in Microorganism

ZHAO Wei-jun HUANG Lei XU Zhi-nan
（College of Chemical and Biological Engineering，Zhejiang University，Hangzhou 310027）

S-adenosyl-L-methionine（SAM）as an important metabolite exists in all cell types of living organisms，presents promising effects on liver diseases and depressive syndromes without any side effects，thus，it is greatly demanded in medical market. Recently，broad studies on biosynthesis of SAM have been conducted by scholars in the world. On the one hand，fermentation strategies based on traditionally producing SAM were further improved；on the other hand，different rational breeding programs were developed，such as fine tuning host’s metabolic network or screening strains by synthetic gene circuit. In this paper，progress in the research of S-adenosyl-L-methionine production is summarized，and the significances and issues while efficiently producing SAM by microorganism are discussed，aiming at providing the guides for improving SAM productivity at an industrial scale.

S-adenosyl-L-methionine；yeast；synthetic gene circuit；fermentation；metabolic engineering

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2017.01.010

2016-05-03

趙偉軍，男，博士，研究方向：釀酒酵母代謝工程、發(fā)酵工程；E-mail：zwj57757743@zju.edu.cn