韋 星 袁小闖 楊帥凱 蘇巍巍 王炳皓 滕軍放(通訊作者)

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052 2)河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

以神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)癥狀的干燥綜合征3例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

韋 星1，2)袁小闖1，2)楊帥凱1，2)蘇巍巍1，2)王炳皓1，2)滕軍放1，2)(通訊作者)

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052 2)河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

目的 探討干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療方法。方法 報(bào)告3例以神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)表現(xiàn)的干燥綜合征病例，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果 3例患者中2例為中樞神經(jīng)病變(其中1例合并周圍神經(jīng)病變)，1例為周圍神經(jīng)病變。經(jīng)丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療后，患者癥狀均得到不同程度改善。 結(jié)論 干燥綜合征為自身免疫性疾病，因累及部位的不同，合并神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床癥狀也呈多樣性，早期臨床癥狀常缺乏典型性，應(yīng)詳細(xì)詢問病史并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、影像學(xué)及唇腺活檢等檢查，減少誤診。

干燥綜合征；中樞神經(jīng)病變；周圍神經(jīng)病變

干燥綜合征是一種自身免疫性疾病，累及全身各個(gè)臟器，臨床表現(xiàn)各異[1]，現(xiàn)報(bào)告我科3例以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的干燥綜合征病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)如下。

1 病例資料

例1患者黃某，女，53歲。4個(gè)月前干農(nóng)活時(shí)突發(fā)頭暈，昏沉感，無視物旋轉(zhuǎn)，無惡心嘔吐，休息后緩解；20 d前無明顯誘因出現(xiàn)肢體無力，強(qiáng)笑，頭暈癥狀加重；3 d前不能走路。體格檢查：神志清，精神差，強(qiáng)笑病容，右側(cè)中樞性面癱。四肢肌力Ⅲ級(jí)；雙側(cè)膝反射(+++)，右下肢Babinski征(+)；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)不準(zhǔn)，快復(fù)輪替試驗(yàn)不配合，雙側(cè)跟-膝-脛試驗(yàn)不準(zhǔn)；輔助檢查：頭顱MRI平掃+增強(qiáng)(圖1)示：(1)雙側(cè)額頂葉及側(cè)腦室旁病變、彌散受限、局部強(qiáng)化；(2)左側(cè)腦室旁、右側(cè)額葉可見異常信號(hào)影，考慮軟化灶。腦脊液：免疫球蛋白IgG 122.00 mg/L，血清免疫球蛋白35.70g/L，腦脊液白蛋白360.8 mg/L，血清白蛋白33.6 g/l，ALB商值10.74，24 h CSF IgG合成率36.42。四肢肌電圖+誘發(fā)電位示：右腓腸肌、左拇對(duì)掌肌未見自發(fā)電位發(fā)放，MUP發(fā)放密度減少，左上肢錐體束傳導(dǎo)未引出。追問病史，患者訴近半年口干，進(jìn)食困難，立即完善風(fēng)濕免疫檢查：抗核抗體ANA4.1 s/co，抗SSA(+)，抗SSB(+)，抗Ro52(+)，抗Sd-70(±)。抗鏈“O”ASO 326.88IU/mL；唇腺活檢示(圖2)：唇腺小葉內(nèi)可見淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，有淋巴細(xì)胞灶形成。結(jié)合國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于原發(fā)性干燥綜合征診斷的修訂標(biāo)準(zhǔn)[2]，診斷為干燥綜合征，給予丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素并輔以改善循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及其他藥物治療后，患者頭暈癥狀明顯好轉(zhuǎn)，可自行行走。

圖1 頭顱MRI示：A雙側(cè)額頂葉及側(cè)腦室旁病變，彌散受限、局部強(qiáng)化；B左側(cè)腦室旁、右側(cè)額葉可見異常信號(hào)

圖2 唇腺活檢 唇腺小葉內(nèi)可見淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，有淋巴細(xì)胞灶形成

例2患者王某，女，24歲。7個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)左上肢麻木感，無頭痛、頭暈及肢體無力，自服藥物無明顯好轉(zhuǎn)。3個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢膝關(guān)節(jié)以下麻木感，伴左下肢行走無力，下樓時(shí)加重，自覺左下肢不受支配，該癥狀進(jìn)行性加重。既往口干、吞咽困難1 a余；6個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)全身斑丘糠疹，給予紫外線光療2個(gè)月后好轉(zhuǎn)。體格檢查：神志清，精神可，左下肢肌力Ⅴ-級(jí)，雙側(cè)膝、踝反射(+++)，雙側(cè)巴賓斯基征陽(yáng)性，左手尺側(cè)淺感覺減退，左下肢膝部以下深、淺感覺減退。雙側(cè)跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，走“一”字不穩(wěn)。輔助檢查：四肢肌電圖+誘發(fā)電位：雙尺神經(jīng)末梢感覺誘發(fā)電位未見引出；錐體束傳導(dǎo)檢查：雙下肢及右上肢傳導(dǎo)延遲，左上肢傳導(dǎo)未見引出；深感覺傳導(dǎo)檢查：雙上肢深感覺傳導(dǎo)路N20傳導(dǎo)延遲；雙下肢深感覺傳導(dǎo)路P40傳導(dǎo)未引出。頸部、胸部MRI(圖3)：頸-胸椎體水平髓內(nèi)異常信號(hào)，考慮炎癥或脫髓鞘?？规湣癘”ASO 484.15 IU/mL，類風(fēng)濕因子54.56 IU/mL，抗核抗體ANA3.2 s/co，抗SSA(+)，抗SSB(±)，抗Ro52(+)。結(jié)合患者1 a來口干，6個(gè)月前出現(xiàn)全身玫瑰糠疹，行唇腺活檢示(圖4)：唇腺小葉內(nèi)見較多以淋巴和漿細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，并有淋巴細(xì)胞灶形成，考慮干燥綜合征唇腺表現(xiàn)，診斷為干燥綜合征，對(duì)癥處理患者口干癥狀，并用人免疫球蛋白、甲強(qiáng)龍治療患者脊髓病變及干燥綜合征，患者左側(cè)肢體麻木感好轉(zhuǎn)，左下肢肌力、深淺感覺較前恢復(fù)。

圖3 頸、胸椎MRI：頸3-胸3椎體髓內(nèi)異常信號(hào)

圖4 唇腺活檢 唇腺小葉內(nèi)見較多以淋巴和漿細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，并有淋巴細(xì)胞灶形成

例3患者李某，男性，48歲。10 d前無明顯誘因下出現(xiàn)四肢無力，手掌、足底麻木冰冷感，伴頭痛，后癥狀加重，不能行走，言語(yǔ)不清，飲水嗆咳，伴排尿困難。既往3周前有“感冒”病史，伴發(fā)熱，最高T 38.0℃。體格檢查：神志清，精神可，雙側(cè)額紋消失、閉眼不全，鼓腮漏氣，咽反射消失。四肢肌力Ⅳ-，肌張力稍低，腱反射消失，雙側(cè)巴賓斯基征陰性，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)以下淺感覺減退。輔助檢查：腦脊液：蛋白2 100 mg /L，細(xì)胞數(shù)2×106/L，氯化物112 mmol /L，糖3.3 mmol /L，潘氏實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。四肢肌電圖：提示四肢周圍神經(jīng)病變。結(jié)合患者病史、體征、檢查結(jié)果，初步診斷為：吉蘭-巴雷綜合征，給予丙種球蛋白沖擊治療，治療過程中患者病情較前好轉(zhuǎn)，但丙球治療結(jié)束后1周患者病情無改善，患者免疫指標(biāo)：血抗核抗體陽(yáng)性，抗SSA/RO60、SSA/RO52陽(yáng)性，RF-IgM 79.2U/L，訴近4個(gè)月口干，進(jìn)一步唇腺活檢(見圖5)：提示間質(zhì)慢性炎癥，有較多淋巴細(xì)胞灶形成，符合干燥綜合征唇腺表現(xiàn)，診斷為：干燥綜合征。治療上除了給予糖皮質(zhì)激素以外，輔以B族維生素及其他營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類的藥物，患者癥狀較前減輕。

圖5 唇腺活檢：間質(zhì)慢性炎癥，較多淋巴細(xì)胞灶形成

2 討論

干燥綜合征(sjogren syndrome，SS)是由Sjogren's于上世紀(jì)90年代首先報(bào)道，是以外分泌腺體的慢性炎癥為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。病理研究發(fā)現(xiàn)，該病主要累及患者的外分泌腺體的上皮細(xì)胞，故又稱為自身免疫性外分泌病。臨床表現(xiàn)以涎腺和淚腺受損出現(xiàn)口干、眼干等癥狀最為常見，除此之外可出現(xiàn)其他外分泌腺及腺體外器官的多系統(tǒng)損害的癥狀，如皮膚肌肉、泌尿、呼吸、神經(jīng)、血液、消化等系統(tǒng)的受累[3]。該病起病隱匿，可有多種多樣的臨床表現(xiàn)形式，患者出現(xiàn)口干、眼干癥狀時(shí)多未予重視，而常以其他系統(tǒng)受累入院，因此在診斷過程中極易漏診誤診[4]。

干燥綜合征在我國(guó)的患病率為0.3%～0.7%，可見于各年齡段人群，40～50歲為高發(fā)年齡。本病女性多見，男女比例為1：9[5]。據(jù)報(bào)道10%～20%的干燥綜合征患者可出現(xiàn)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn)，以周圍神經(jīng)受累較常見。部分學(xué)者根據(jù)患者臨床表現(xiàn)的不同，將干燥綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)損害分為7 種主要類型：多發(fā)硬化型、周圍神經(jīng)型、偏癱型、偏盲型、精神障礙型、腦神經(jīng)病變型和癲癇型，以上各類型可重疊出現(xiàn)，具有多灶性、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)[2]。

周圍神經(jīng)損害在干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)損害中較常見[6]。根據(jù)受累位置不同，周圍神經(jīng)損害可以分為多種類型如：感覺共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病、多發(fā)單神經(jīng)病、多發(fā)神經(jīng)病、無感覺共濟(jì)失調(diào)痛性感覺神經(jīng)病、神經(jīng)根神經(jīng)病、自主神經(jīng)病及腦神經(jīng)病等[7]，而患者出現(xiàn)肢體麻木或灼燒樣疼痛，而肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常的，要考慮干燥綜合征引起的小纖維神經(jīng)病可能性[8]。感覺共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病在這些不同類型的周圍神經(jīng)病中最常見。感覺共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病通常以手指或足趾麻木為首發(fā)癥狀，隨病情進(jìn)展，麻木感可逐漸擴(kuò)展至四肢、軀干和面部；可伴深感覺障礙及四肢腱反射減低，患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)一般不受累或受累很輕。例3中患者以吉蘭-巴雷綜合征為首發(fā)癥狀，使用丙球沖擊治療結(jié)束后的一段時(shí)間里病情并無明顯改善，最終查明該患者是干燥綜合征并周圍神經(jīng)病變，給予糖皮質(zhì)激素后患者病情較前好轉(zhuǎn)。在臨床上遇到周圍神經(jīng)病變尤其是中青年女性患者時(shí)，要注意檢查其風(fēng)濕免疫指標(biāo)及外分泌腺功能、唇腺活檢，以排除干燥綜合征。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病率報(bào)道不一致，有學(xué)者認(rèn)為這可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的定義、干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同及種族因素有關(guān)[9]。干燥綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變具有多灶性、臨床表現(xiàn)多樣的特點(diǎn)。患者多起病隱匿，少數(shù)呈急性或亞急性起病，可累及大腦和脊髓，部分合并周圍神經(jīng)損害。累及顱內(nèi)可表現(xiàn)為失語(yǔ)、癲癇樣發(fā)作、偏頭痛樣發(fā)作、多發(fā)性硬化、認(rèn)知功能障礙等，其中最易與多發(fā)性硬化相混淆[10]，例1在臨床表現(xiàn)與影像學(xué)上均與多發(fā)性硬化相似；脊髓損害多表現(xiàn)為急性橫斷性脊髓炎、慢性進(jìn)行性脊髓病和神經(jīng)源性膀胱。亦可出現(xiàn)視神經(jīng)損害表現(xiàn)，常與脊髓損害共同出現(xiàn)。腦脊液及磁共振為伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的干燥綜合征的重要檢查，可為診斷提供一定的依據(jù)。有超過50%的患者腦脊液中IgG 指數(shù)出現(xiàn)升高[11]，本文中例1與例2 IgG指數(shù)均升高。頭部磁共振70%的患者可見白質(zhì)病變，40%符合多發(fā)性硬化的影像學(xué)的表現(xiàn)，少數(shù)患者可見皮層、小腦萎縮或腦室擴(kuò)張。合并脊髓病變的患者約80%可見脊髓內(nèi)長(zhǎng)T2信號(hào)，常連續(xù)多個(gè)脊髓節(jié)段受累，范圍較大，與相關(guān)報(bào)道[12]的縱性脊髓炎相符，本文中病例2存在較長(zhǎng)節(jié)段脊髓損害。因此，臨床中如發(fā)現(xiàn)患者的癥狀和體征與中樞系統(tǒng)的影像學(xué)表現(xiàn)不相符時(shí)，需考慮干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的可能，完善自身免疫抗體、涎腺和淚腺功能及唇腺活檢等方面的檢測(cè)，以明確診斷。

干燥綜合征引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病機(jī)制目前尚未十分清楚[13]，病理學(xué)的檢查提示T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的血管和組織的炎性反應(yīng)及非血管性神經(jīng)損傷，這被認(rèn)為是干燥綜合征引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要發(fā)病機(jī)制[14]。也有學(xué)者認(rèn)為血管炎可能是本病神經(jīng)系統(tǒng)損害的病理基礎(chǔ)[15]，因?yàn)樵搶W(xué)說可解釋神經(jīng)系統(tǒng)的多部位損害及臨床表現(xiàn)的多樣性。血管炎主要累及小血管，以中、小靜脈受累為主，也可累及小動(dòng)脈，皮質(zhì)下白質(zhì)和腦室周圍的血管最易受累，頭部磁共振常表現(xiàn)為位于皮質(zhì)下和腦室旁白質(zhì)的多發(fā)長(zhǎng)T2信號(hào)。而灰質(zhì)病變通常在白質(zhì)病變基礎(chǔ)上出現(xiàn)。

目前，干燥綜合征早期的治療主要是對(duì)癥支持治療[16]，如出現(xiàn)眼干時(shí)給予人工淚液，口干時(shí)多飲水或用人工唾液改善，并保持皮膚、鼻腔的濕潤(rùn)，減輕干燥帶來的不適感。當(dāng)晚期并發(fā)其他系統(tǒng)損害時(shí)可給予丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素[17]治療，本文報(bào)道的 3例患者均在使用丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素治療后癥狀得到不同程度的緩解，如患者病情進(jìn)展迅速時(shí)可加用免疫抑制劑。干燥綜合征常隱匿起病，早期不易被發(fā)現(xiàn)或因癥狀輕微未得到患者的足夠重視，發(fā)展至后期合并其他系統(tǒng)損害時(shí)造成患者病情加重，增加了治療難度。因此，為取得較好的臨床收益，干燥綜合征需早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。對(duì)可疑干燥綜合征的患者要及時(shí)行自身免疫、腺體功能、影像學(xué)等檢查，必要時(shí)唇腺活檢，從而早期確診及治療，改善患者的預(yù)后。

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(收稿2016-09-17)

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