林慶華

摘要：本文對(duì)臨床常用藥物頭孢丙烯的常用劑型的制備方法作了綜述，包括頭孢丙烯片劑、頭孢丙烯膠囊、頭孢丙烯分散片、頭孢丙烯干混懸劑等4種劑型的制備方法，輔料的組成。文中還提到技術(shù)人員應(yīng)該多研究專利文獻(xiàn)，但應(yīng)該注意專利侵權(quán)的問(wèn)題和應(yīng)對(duì)方法。

關(guān)鍵詞：頭孢丙烯；制劑技術(shù)；研究進(jìn)展

頭孢丙烯是第二代頭孢菌素類藥物，具有廣譜抗菌作用。頭孢丙烯的殺菌作用是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。體外試驗(yàn)證明，頭孢丙烯對(duì)革蘭氏陽(yáng)性需氧菌中的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌作用明顯，對(duì)革蘭氏陰性需氧菌的嗜血流感桿菌，卡他莫拉菌等高度敏感；可治療上述敏感菌所致的上、下呼吸道感染，皮膚和軟組織感染等具有良好療效，副作用小，價(jià)格合理，值得推廣應(yīng)用。由于頭孢丙烯對(duì)濕、熱不穩(wěn)定，所以需要研究制備成長(zhǎng)期穩(wěn)定的藥物制劑，采用適當(dāng)?shù)妮o料和工藝，既能方便制備，又能保證產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定可靠。本文綜述了頭孢丙烯的四種常見(jiàn)劑型的制劑技術(shù)的一些研究進(jìn)展。

1頭孢丙烯片劑研究進(jìn)展

楊鵬輝[1]針對(duì)頭孢丙烯對(duì)熱和濕不穩(wěn)定法的缺點(diǎn)，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行微丸包裹從而增加其穩(wěn)定性、提高可壓性而提供的一種頭孢丙烯片，采用原輔料的質(zhì)量配比為：頭孢丙烯∶聚乙烯吡咯烷酮，乙基纖維素，羥丙甲基纖維素或聚乙二醇∶檸檬酸，酒石酸或己二酸=1∶0.03～0.2∶1～3。還采用冷加工干法制粒工藝進(jìn)行制粒，在擠壓過(guò)程中通過(guò)水循環(huán)對(duì)壓輪進(jìn)行降溫，使物料在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中不接觸到水份及高溫，保證了頭孢丙烯藥品的穩(wěn)定性及療效[1]。程彥超、曹柳、李俊德等[2]將頭孢丙烯與纖維素乳糖復(fù)合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，將粉末通過(guò)適當(dāng)?shù)膲毫浩?、包衣，制得包括片芯和薄膜衣層的頭孢丙烯片，片芯以頭孢丙烯為藥物活性成份和可藥用輔料組成，輔料為纖維素-乳糖復(fù)合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂[2]。

2頭孢丙烯膠囊研究進(jìn)展

羅炳鋒等采用頭孢丙烯為主藥，加入所提供的崩解劑制得的頭孢丙烯膠囊，控制粒徑范圍為50 μm≤d50≤120 μm，75 μm≤d90≤200 μm，d100≤300 μm，制得膠囊流動(dòng)性好、溶出效果好、同時(shí)大大節(jié)約輔料，制備方法工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量易于控制，節(jié)能減耗，易滿足大生產(chǎn)的需求[3]。

3頭孢丙烯分散片研究進(jìn)展

符永峰等[4]以治療劑量的頭孢丙烯為主要藥物活性成份，將微粉化的頭孢丙烯粉末（粒徑為60 μm～150 μm）加上適宜的附加劑以干法制粒后直接壓制成片得到頭孢丙烯片分散片[4]。杜狄崢等[5]將頭孢丙烯、微晶纖維素、崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂和矯味劑按比例混合，再將所得的混合物壓片制得頭孢丙烯分散片，重量為320 mg，380 mg或450 mg[5]。任青，等[6]制備了含有頭孢丙烯納米微囊和藥用輔料的固體制劑，頭孢丙烯納米微囊由頭孢丙烯和載體材料以重量份數(shù)比6～11：1制成，載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物，其中黃原膠、絲素蛋白、微粉硅膠的重量份數(shù)比為1.5～4.5：1：1，所述藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑及助流劑[6]。

4頭孢丙烯干混懸劑研究進(jìn)展

陳增修等[7]采取羥丙甲基纖維素、甲基纖維等輔料對(duì)干混懸劑的影響，通過(guò)比較粉體流動(dòng)學(xué)、沉降體積，觀察實(shí)驗(yàn)下粒子形態(tài)的穩(wěn)定性，優(yōu)選制劑處方。吳傳凡等[8]對(duì)建立的頭孢丙烯干混懸劑溶出度測(cè)定方法進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，通過(guò)試驗(yàn)考察樣品溶液的線性、穩(wěn)定性、精密度以及回收率等均符合規(guī)定，表明該方法適用于頭孢丙烯干混懸劑的溶出度測(cè)定，可以很好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。

吳大穎等[9]公開(kāi)了一種無(wú)糖型頭孢丙烯干混懸劑及其制備方法，制備方法為：將聚乙烯吡咯烷酮PVPK30溶于水中制成聚乙烯吡咯烷酮PVPK30水溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮PVPK30占聚乙烯吡咯烷酮PVPK30水溶液的重量百分比為1～10%；篩取80～120目粒徑的頭孢丙烯，篩取60～80目粒徑的無(wú)糖型稀釋劑、助懸劑和崩解劑，混合均勻后加入到聚乙烯吡咯烷酮PVPK30水溶液，攪拌均勻制成適宜的軟材；將軟材用14～40目篩制顆粒，置于干燥設(shè)備中進(jìn)行烘干，控制干燥溫度在40～60℃，將烘干后的顆粒用14～40目篩整粒；按處方量稱取水果味香精加入干顆粒中混合均勻，即可制備成無(wú)糖型頭孢丙烯干混懸劑[9]。

閆志剛等[10]提出一種干混懸劑制備方法，制備步驟：篩取30～65目粒徑的賦形劑蔗糖、甘露醇、乳糖、微晶纖維素中的任一種或二種以上烘干，按重量比將助懸劑0.05%～36.4%、致孔劑0～35.0%、崩解劑0～12.0%、常規(guī)劑量的緩沖鹽，置于適量水中，攪拌1～4 h至均勻，得到助懸介質(zhì)；將藥物活性成分0.1%～35.0%加入助懸介質(zhì)中，攪拌均勻，即得藥物混懸液；按重量比將賦形劑29.0%～99.3%置于流化床內(nèi)，噴霧藥物混懸液在其上，上藥完畢將顆粒干燥[10]。劉全國(guó)等[11]提出另一種頭孢丙烯干混懸劑制備方法。取填充劑和羥丙甲纖維素、羥甲纖維素鈉置于混合機(jī)中混合均勻，再加入潤(rùn)滑劑、60%乙醇、置于混合濕法制粒機(jī)中混合均勻，低溫干燥，置于混合機(jī)中混合均勻，加甜味劑、芳香劑及頭孢丙烯，充分混合均勻，分裝即得頭孢丙烯干混懸劑[11]。

5結(jié)論

根據(jù)公開(kāi)的專利和文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)近幾年頭孢丙烯片劑、膠囊、分散片和懸混劑等劑型的制備工藝都取得了較快進(jìn)展，輔料在填充劑，助懸劑，粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑及助流劑等方面進(jìn)行了篩選，工藝技術(shù)中多采用干法制粒，少量采用濕法制粒，技術(shù)人員可以參考專利技術(shù)，但應(yīng)該查詢專利的法律狀態(tài)和保護(hù)范圍，進(jìn)行侵權(quán)分析，產(chǎn)品采用的技術(shù)不應(yīng)落入有效狀態(tài)的授權(quán)專利權(quán)利要求書(shū)范圍中。如果發(fā)現(xiàn)授權(quán)專利存在瑕疵，可以向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)提出專利無(wú)效宣告，或者在專利權(quán)人提出侵權(quán)訴訟時(shí)，用現(xiàn)有技術(shù)作為證據(jù)，提出不侵權(quán)抗辯。同時(shí)，有了多樣化的劑型，使醫(yī)生可以根據(jù)患者情況進(jìn)行選擇，比如：頭孢丙烯干混懸劑方便攜帶，運(yùn)輸方便，穩(wěn)定性好等，又有液體制劑的優(yōu)勢(shì)（方便服用，適合于吞咽有困難的患者，如兒童、老人）；頭孢丙烯分散片在水中能迅速崩解并均勻分散，服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點(diǎn)。它具有制備簡(jiǎn)單、服用方便，能降低藥物的不良反應(yīng)、提高藥物生物利用度。

參考文獻(xiàn)：

[1]楊鵬輝.一種頭孢丙烯片及其制法[P]：中國(guó)，201110176199.X.2013-01-02.

[2]程彥超.頭孢丙烯片及其制備方法[P]：中國(guó)，201110195488.4.2011-11-30.

[3]羅炳鋒.一種頭孢丙烯膠囊及其制備方法[P]：中國(guó)，201310261333.5.2013-10-02.

[4]符永峰.一種頭孢丙烯分散片及其制備方法[P]：中國(guó)，201210583508.X.2013-05-22.

[5]杜狄崢.頭孢丙烯分散片及其制備方法[P]：中國(guó)，200610024464.1.2007-09-12.

[6]任青.一種頭孢丙烯固體制劑及其制備方法[P]：中國(guó)，201010518154.1.2011-01-26.

[7]陳增修.頭孢丙烯干混懸劑的處方篩選和實(shí)驗(yàn)研究[J].淮海醫(yī)藥，2014，32（4）：395.

[8]孔令春.吲哚美辛的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].海峽藥學(xué)，2006，18（2）：116-118.

[9]吳大穎.一種無(wú)糖型頭孢丙烯干混懸劑及其制備方法[P]：中國(guó)，201010606202.2.2011-05-04.

[10]閆志剛.干混懸劑的處方組成及其制備方法[P]：中國(guó).200710073213.7.2007-08-08.

[11]劉全國(guó)，陳克領(lǐng).頭孢丙烯干混懸劑及其制備方法[P]：中國(guó).201310313952.2013-12-11.

編輯/丁一