畢大鵬++張肖肖

[摘要]目的 探討肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）聯(lián)合索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌的臨床效果。方法 選擇2009年1月～2011年4月鞍山市腫瘤醫(yī)院收治的中晚期原發(fā)性肝癌患者114例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各57例。試驗(yàn)組采用TACE聯(lián)合索拉菲尼治療，對(duì)照組單純采用TACE治療。觀察兩組的治療效果、甲胎蛋白水平以及卡氏評(píng)分改善情況；觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況、皮膚反應(yīng)以及5年內(nèi)生存率。結(jié)果 試驗(yàn)組總有效率（73.68%）顯著高于對(duì)照組（49.12%）（P<0.01）。治療后，兩組患者甲胎蛋白濃度變化和卡氏評(píng)分均較治療前顯著改善（P<0.05），且試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。治療期間，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，試驗(yàn)組皮膚反應(yīng)發(fā)生率（64.9%）明顯高于對(duì)照組（10.5%）（P<0.01）。試驗(yàn)組患者5年內(nèi)的生存率均顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。結(jié)論 采用肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌可以取得顯著的近期療效，可明顯改善患者的甲胎蛋白濃度變化和卡氏評(píng)分，不良反應(yīng)較輕微，遠(yuǎn)期療效滿意，值得在臨床上大力推廣。

[關(guān)鍵詞]肝動(dòng)脈栓塞化療；索拉菲尼；原發(fā)性肝癌；臨床療效

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）11（a）-0077-03

Clinical study of transcatheter arterial chemoembolization combined with Sorafenib in the treatment of primary hepatic carcinoma

BI Da-peng1 ZHANG Xiao-xiao2

1.The Sixth Ward，Tumor Hospital of Anshan City，Liaoning Province，Anshan 114036，China；2.The 12th Ward，Tumor Hospital of Anshan City，Liaoning Province，Anshan 114036，China

[Abstract]Objective To evaluate the clinical efficacy of transcatheter arterial chemoembolization （TACE） combined with Sorafenib in the treatment of primary hepatic carcinoma.Methods One hundred and fourteen patients with advanced primary hepatic carcinoma admitted in Tumor Hospital of Anshan City from January 2009 to April 2011 were randomly divided into experimental group and control group，57 cases in each group.Patients of the experimental group were treated with TACE combined with Sorafenib，and patients of the control group were treated with TACE alone.The therapeutic effect，concentration of AFP，and Karnofsky score of the two groups were observed；adverse reaction，skin reaction and 5-year survival rate were observed.Results The total effective rate in the experimental group （73.68%） was significantly higher than that in the control group （49.12%） （P<0.01）.After treatment，the AFP concentration and Karnofsky score of the two groups were significantly improved compared with before treatment，and the experimental group was better than the control group （P<0.01）.During the treatment，there was no serious adverse reactions were observed in the two groups.The incidence of skin reaction in the experimental group（64.9%） was significantly higher than that in the control group（10.5%） （P<0.01）.The 5 years survival rate of the patients in the trial group was higher than that in the control group （P<0.01）.Conclusion The treatment of primary hepatic carcinoma with hepatic arterial chemoembolization combined with Sorafenib can achieve significant short-term effect.The changes of AFP concentration and Karnofsky score after treatment are improved significantly.The adverse effect is mild，long-term outcomes is satisfactory，is worthy of clinical promotion vigorously.

[Key words]Transarterial chemoembolization；Solafenib；Primary hepatic carcinoma；Clinical effect

由于原發(fā)性肝癌的臨床癥狀比較隱匿，大部分患者在就診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，常伴有肝硬化，基本喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[1-2]。肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床上治療不可手術(shù)切除的肝癌患者的常用方法之一[3-4]。索拉菲尼是一種多激酶抑制劑，可以抑制腫瘤血管的生成以及細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡[5]。本研究采用TACE聯(lián)合索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌的效果，以鞍山市腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的114例中晚期原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2009年1月～2011年4月于我院治療的中晚期原發(fā)性肝癌患者114例為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)影像學(xué)和病理檢查確診。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署了知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①未接受過系統(tǒng)治療者；②按照巴塞羅那（BCLC）肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)確定為中晚期原發(fā)性肝癌者；③肝功能Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受過TACE和索拉菲尼以外的聯(lián)合治療者；②用藥后產(chǎn)生難以耐受的不良反應(yīng)以及由于其他原因?qū)е峦７?gt;1個(gè)月者；③TACE治療禁忌者。將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各57例。其中試驗(yàn)組男33例，女24例；年齡48～72歲，平均年齡（58.7±6.6）歲；肝細(xì)胞癌39例，膽管細(xì)胞癌12例，其他類型6例。對(duì)照組男35例，女22例；年齡49～76歲，平均年齡（58.9±6.5）歲；肝細(xì)胞癌37例，膽管細(xì)胞癌15例，其他類型5例。兩組患者性別、年齡及病理分型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組：采用TACE術(shù)進(jìn)行治療：患者采取局部麻醉，行股動(dòng)脈穿刺，將5F導(dǎo)管置于腸系膜上動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈以及肝固有動(dòng)脈進(jìn)行造影，將導(dǎo)管遠(yuǎn)端用超滑導(dǎo)絲置于腫瘤的供血?jiǎng)用}中，采用羥基喜樹堿、阿霉素類以及超液化碘油乳劑栓塞腫瘤的供血血管。

試驗(yàn)組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用索拉菲尼治療。于TACE術(shù)后第3～7天給予索拉菲尼片口服（德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司，批號(hào)：BXGB5G3）治療，400 mg/次，2次/d，每6周為1個(gè)治療周期，直至病情進(jìn)展或患者出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。兩組患者均采用常規(guī)對(duì)癥、支持治療。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）：病灶完全消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小>30.0%；病情穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑總和縮小程度未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，或有所增加且未達(dá)到病情進(jìn)展（PD）標(biāo)準(zhǔn)；PD：基線病灶長徑總和增加>20%，或出現(xiàn)新的病灶?？傆行剩≧R）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者甲胎蛋白水平以及卡氏評(píng)分[6]改善情況。③根據(jù)美國國立癌癥協(xié)會(huì)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC3.0版評(píng)價(jià)兩組的藥物不良反應(yīng)和皮膚反應(yīng)發(fā)生情況。④通過電話隨訪的方式分別統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后1～5年的生存率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期治療效果

試驗(yàn)組總有效率為73.68%，顯著高于對(duì)照組的49.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表1）。

2.2兩組治療前后甲胎蛋白濃度和卡氏評(píng)分

治療前兩組的甲胎蛋白濃度和卡氏評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者甲胎蛋白濃度和卡氏評(píng)分均較治療前顯著改善（P<0.05），且試驗(yàn)組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）（表2）。

2.3兩組不良反應(yīng)和皮膚反應(yīng)發(fā)生情況

兩組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮膚反應(yīng)以及肝功異常，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀均得到明顯緩解，對(duì)后續(xù)治療無影響。試驗(yàn)組皮膚反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（P<0.01），而兩組惡心嘔吐、腹痛和腹瀉、白細(xì)胞下降、肝功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.4 5年內(nèi)生存率統(tǒng)計(jì)情況

試驗(yàn)組患者治療后1、2、3、4、5年生存率均明顯高于對(duì)照組（P<0.01）（表4）。

3討論

TACE是將化療藥物和栓塞劑通過肝動(dòng)脈注入后，利用區(qū)域化療和動(dòng)脈栓塞的雙重作用，使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)缺血壞死，栓塞劑攜帶的化療藥物可以持續(xù)、緩慢地釋放，達(dá)到長時(shí)間化療的目的[7-8]。然而，多項(xiàng)研究證實(shí)[9-10]，TACE后可以導(dǎo)致栓塞組織周圍的缺氧細(xì)胞分泌多種生長因子，從而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致病情加重和進(jìn)展。因此，如果能在TACE術(shù)后給予一種抗血管生成藥物，則有可能使得肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)明顯減少，從而延長患者的生存期。

索拉菲尼可以抑制RAF-1激酶和B-RAF激酶，通過使細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化受到抑制，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用；另外，該藥物還可以抑制細(xì)胞表面的血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、VEGFR-3以及PDGFR-B等受體的自身磷酸化，使下游酪氨酸激酶的活性受到影響，從而抑制腫瘤新生血管的生成[11-13]。國外較多的研究認(rèn)為，該藥物可以明顯延長原發(fā)性肝癌患者的生存期[14-15]。本研究結(jié)果也顯示，試驗(yàn)組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。試驗(yàn)組患者甲胎蛋白和生活質(zhì)量評(píng)分改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。索拉菲尼引起的最常見的并發(fā)癥是皮膚反應(yīng)，患者主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢等，但多數(shù)患者可自愈[16]。本次結(jié)果也顯示，試驗(yàn)組皮膚反應(yīng)的發(fā)生率較高（P<0.01）。試驗(yàn)組5年內(nèi)的生存率均高于對(duì)照組（P<0.01）。

綜上所述，采用TACE聯(lián)合索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌可以取得顯著的近期療效，患者的生活質(zhì)量與甲胎蛋白指標(biāo)均得到明顯的改善，不良反應(yīng)較輕，治療后5年內(nèi)的生存率明顯提高，值得在臨床上大力推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010[J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：133-134.

[2]周仁貴，周錫建，李相勇，等.索拉非尼聯(lián)合化療栓塞治療晚期原發(fā)性肝癌的療效分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014， 14（13）：2494-2496.

[3]楊明，羅克品，謝岳云，等.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期肝細(xì)胞癌[J].肝膽胰外科雜志，2013，25（4）：265-268.

[4]Kudo M，Imanaka K，Chida N，et al.Phase Ⅲ study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J].Eur J Cancer，2011，47（14）：2117-2127.

[5]馬麗麗，韓忠誠，柳江.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合索拉菲尼治療肝細(xì)胞肝癌的臨床療效與安全性評(píng)價(jià)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（15）：1497-1499.

[6]張玉山，高國生.經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療肝癌的療效及不良反應(yīng)研究[J].中國生化藥物雜志，2014， 34（7）：99-101.

[7]Pinter M，Hucke F，Graziadei I，et al.Advanced-stage hepatocellular carcinoma：transarterial chemoembolization versus sorafenib[J].Radiology，2012，263（2）：590-599.

[8]陳路鋒，蘇洪英，徐克，等.索拉非尼聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效和安全性[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，36（33）：33-36.

[9]謝佳杭，王久惠.索拉菲尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌療效及并發(fā)癥分析[J].腫瘤預(yù)防與治療，2015，28（3）：152-154.

[10]劉文博.索拉菲尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2014，54（44）：101-102.

[11]徐艷霞，高煒，劉潔，等.索拉菲尼聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療對(duì)晚期肝細(xì)胞癌患者的療效[J].腫瘤藥學(xué)，2015，5（5）：372-377.

[12]Dufour JF，Hoppe H，Heim MH，et al.Continuous administration of sorafenib in combination with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma：results of a phase I study[J].Oncologist，2010，15（11）：1198-1204.

[13] 唐大平，林如景，王學(xué)健，等.索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌療效及血清甲胎蛋白水平變化意義分析[J].疑難病雜志，2014，13（5）：451-455.

[14]馮銳，劉芳，白義鳳.索拉菲尼聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療和氬氦刀消融治療晚期肝癌的效果觀察[J].中國綜合臨床，2014，30（7）：739-742.

[15]Kelley RK，Venook AP.Sorafenib in hepatocellular carcinoma：separating the hype from the hope[J].J Clin Oncol，2008，26（36）：5845-5848.

[16]吳金道，韓國勇，陸森，等.肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)聯(lián)合索拉菲尼對(duì)比單純介入術(shù)治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2015，35（12）：1739-1742.

（收稿日期：2016-08-01 本文編輯：任 念）