王仙　王正洪　商杰

[摘要]異戊酸血癥是常見(jiàn)的遺傳代謝性疾病之一，在某些代謝壓力下，可以急性發(fā)作，病情迅速惡化甚至猝死。隨著代謝病診斷水平的提高，特別是開(kāi)展了血氨基酸、尿有機(jī)酸分析以來(lái)，早期采取及時(shí)正確的治療措施，可以使大多患者度過(guò)危險(xiǎn)期而避免死亡或傷殘的發(fā)生，明顯改善預(yù)后。本文回顧性分析異戊酸血癥病例1例，結(jié)合病史、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及相關(guān)文獻(xiàn)探討幼兒異戊酸血癥的特點(diǎn)。本案例成功的關(guān)鍵是盡早考慮到了遺傳代謝性疾病的可能性，完善相關(guān)輔助檢查，以最快的速度明確診斷，給予了相應(yīng)的處理。幼兒異戊酸血癥易被誤診、漏診，治療該疾病最好的辦法就是早診斷、早治療，以改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]幼兒異戊酸血癥；血小板減少；異戊酸鋪酶A脫氫酶；漏診

[中圖分類號(hào)] R725.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）11（a）-0101-03

[Abstract]Isovaleric acidaemia （IVA） is one of the common inherited metabolic diseases.It can attack acutely，rapidly deteriorate and even suddenly die under certain metabolic stress.With the improvement of the diagnostic level of metabolic diseases，especially the analysis of blood amino acids and the analysis of urinary organic acids，early and correct treatment can make most patients through the risk of death or disability to avoid the occurrence of significant improvement in the prognosis.One case of IVA was given retrospective analysis，combined history，clinical features，laboratory tests and related literature to discuss the characteristics of children with IVA，the key to the success of this case was the first consideration of the possibility of genetic metabolic disease，gave the relevant auxiliary examination and a clear diagnosis by fastest speed.IVA of Children is easy to be misdiagnosed，missed diagnosis，the best way to cure the disease is early diagnosis and early treatment，to improve the prognosis.

[Key words]IVA of Children；Thrombocytopenia；isova leryleryl-CoA dehydrogenase；Missed diagnosis

異戊酸血癥（isovaleric acidaemia，IVA）是指由于先天缺乏亮氨酸代謝酶（異戊酰輔酶A脫氫酶）致血中異戊酸量增加或從尿中大量排出異戊酸甘氨酸。劇烈嘔吐，重癥的有酮體酸中毒并伴有間歇性嗜眠昏睡的發(fā)作是其主要臨床表現(xiàn)?；颊哂捎诋愇焖嵝罘e，呼氣時(shí)及體表均有惡臭。該疾病雖然發(fā)病率低，但隨著臨床檢測(cè)技術(shù)的提高，也加深了臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，診斷率也逐漸提高。

1臨床資料

患兒，男，2歲零9個(gè)月，漢族。G1P1，足月、順產(chǎn)，生產(chǎn)史無(wú)異常，父母體健，非近親結(jié)婚，家族中無(wú)遺傳代謝病史，母孕期無(wú)疾病史，患兒有1姐，健康。生后有反復(fù)嘔吐病史，曾在40日齡時(shí)行幽門(mén)松解術(shù)，術(shù)后嘔吐無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，近1年來(lái)，每月嘔吐發(fā)作1次，每次持續(xù)5～6 d。發(fā)作時(shí)口腔有反腐氣味，伴酸中毒，尿酮體、尿酸升高，血白細(xì)胞及血小板下降，低鈉、低鉀血癥，無(wú)多飲、多尿。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予止吐、糾酸、補(bǔ)液等治療后癥狀可緩解。平素厭食蛋白質(zhì)，喜食素菜及谷類，目前智力相當(dāng)于1歲正常小兒。

此次因“反復(fù)嘔吐4 d，意識(shí)不清3 d”于2015年12月收入院。體檢：T 36.2℃，P 100次/min，R 24次/min，體重12 kg，頭圍46 cm，嗜睡、反應(yīng)差，面色蠟黃，全身皮膚及黏膜無(wú)淤點(diǎn)。雙側(cè)瞳孔等大等圓、直徑約0.25 ㎝，對(duì)光反射存在。頸部無(wú)抵抗，口周無(wú)發(fā)紺，兩肺呼吸音清，無(wú)啰音，心音略低鈍，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹部平軟，腹肌無(wú)緊張，肝脾肋下及劍下均未觸及，腸鳴音4次/min，膝反射亢進(jìn)，左側(cè)踝陣攣陽(yáng)性，Gordon征陽(yáng)性。輔助檢查：腦電圖為中度異常，腦脊液、顱腦MRI無(wú)異常，骨髓涂片提示有核細(xì)胞增生減低、幼紅細(xì)胞減少、巨核細(xì)胞減少。血常規(guī)：WBC 1.3×109/L，N% 58.4%，RBC 4.0×109/L，HGB 105 g/L，PLT 45×109/L。尿常規(guī)：pH值7.373，比重1.015，RBC（-），上皮細(xì)胞（-），酮體（++++）；血?dú)夥治觯何胙鯘舛? L/min，T 37℃，pH值7.37，PCO2 25.8 mmHg，PO2 74.9 mmHg，HCO3- 17.6 mmol/L，BE- 9.6 mmol/L，血乳酸0.70 mmol/L，血糖6.0 mmol/L，血氨26 μmol/L，鈉145 mmol/L，鉀3.1 mmol/L，氯101 mmol/L，ECO2 8 mmol/L，BUN 5.5 mmol/L，Cr 22.8 mmol/L，尿酸（uric acid，UA）785.4 mmol/L，血清鈣、鎂、磷、肝功能、心肌酶、血漿蛋白、CRP及免疫功能均正常。腹部彩超未見(jiàn)異常。入院診斷：①意識(shí)不清待查（有機(jī)酸血癥？代謝性腦病？）；②代謝性酸中毒。入院后給予抗病毒、甘露醇脫水，及糾酸、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，入院第2天，患兒未再嘔吐，仍意識(shí)不清。第3天出現(xiàn)口舌刻板運(yùn)動(dòng)，給予魯米那鎮(zhèn)靜，刻板運(yùn)動(dòng)稍減少。鑒于患兒長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)嘔吐，每次均伴酸中毒，智力發(fā)育落后。疑有有機(jī)酸血癥，采血尿標(biāo)本送上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所遺傳代謝病研究室進(jìn)行檢測(cè)。入院第7天，血濾紙串聯(lián)質(zhì)譜分析：異戊?；鈮A（C5）3.77 μmol/L（參考值0.04～0.30 μmol/L），乙?；鈮A（C2-1）4.78 μmol/L（參考值6～30 μmol/L），丙?；鈮A（C3-1）0.08 μmol/L（參考值0.5～4.0 μmol/L），丁?；鈮A（C4-1）0.04 μmol/L（參考值0.06～0.50 μmol/L），C5/C2值0.79（參考值0.02），3-羥基丁酰肉堿（C4-OH）0.91 μmol/L（參考值0.35 μmol/L），辛二酰甘氨酸4.86 μmol/L（參考值0 μmol/L），丙氨酸57.94 μmol/L（參考值60～300 μmol/L），纈氨酸64.91 μmol/L（參考值80～300 μmol/L）。尿氣相質(zhì)譜分析：異戊酰甘氨酸-1，125.67 （參考值范圍0～0.4）；異戊酰甘氨酸-2，576.18l（參考值0），均顯著升高。血、尿串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果均顯示丙氨酸和纈氨酸等必需氨基酸均明顯降低，異戊?；鈮A明顯升高，其他肉堿降低提示異戊酸血癥，最后確診為“異戊酸血癥”，給予左旋肉堿、甘氨酸及無(wú)亮氨酸奶粉治療。入院第10天，患兒意識(shí)清醒，刻板動(dòng)作消失，白細(xì)胞、血小板升至正常，出院。

2討論

遺傳代謝性疾病是由于代謝途徑缺陷造成的代謝性疾病和毒性中間產(chǎn)物積聚的遺傳和表型高度異質(zhì)性疾病[1-2]。IVA即異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，是新生兒期常見(jiàn)的遺產(chǎn)代謝性疾病之一，發(fā)病率約1/5萬(wàn)，為常染色體隱性遺傳，父母表型正常[3]。由于亮氨酸代謝途徑中異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏，導(dǎo)致亮氨酸代謝中斷，從而使上游物質(zhì)異戊酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，引起代謝性酸中毒及腦、肝、腎、骨髓等臟器的功能損害[4]。異戊酸可以抑制線粒體的氧化磷酸化，致使異戊酸主要的代謝產(chǎn)物異戊酰甘氨酸等在顱內(nèi)堆積，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成持續(xù)損傷，臨床表現(xiàn)為蒼白球和中腦髓質(zhì)的損傷，是昏迷和腦電圖改變的基礎(chǔ)[4]。IVA有兩種不同的臨床類型[5-6]：第一種為急性型，大多數(shù)患兒出生后進(jìn)行性喂養(yǎng)困難，四肢肌張力降低，開(kāi)奶后出現(xiàn)拒乳、嘔吐、脫水、反應(yīng)差和嗜睡等。患兒的體液出現(xiàn)“汗腳樣”氣味，因此又名“汗腳”綜合征，這種氣味是短鏈脂肪酸所致[7]，繼而出現(xiàn)腦出血造成震顫或抽搐、驚厥，病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝危象，病死率極高[8]。如果能度過(guò)則第二種為慢性型，僅表現(xiàn)為非特異性空腹不耐受或發(fā)育落后，患兒僅有輕微的生化異常而臨床無(wú)持續(xù)癥狀，第1次臨床發(fā)作通常在<1歲，常因感染或高蛋白飲食后發(fā)生，主要表現(xiàn)為嘔吐、代謝性酸中毒[9]。

本例患兒為慢性型，新生兒期起病，主要表現(xiàn)為嘔吐、生長(zhǎng)發(fā)育落后，曾因嘔吐行幽門(mén)松解術(shù)。因未能明確診斷，2年來(lái)多次發(fā)作，給予抗感染、糾酸、補(bǔ)液、支持治療后均可緩解。此次發(fā)作出現(xiàn)意識(shí)不清，收入院，鑒于既往史，考慮可能存在遺傳代謝方面疾病，故留取血、尿標(biāo)本送檢，診斷為異戊酸血癥。診斷明確后限制亮氨酸的攝入并給予高糖類補(bǔ)充所需能量，癥狀消失，血常規(guī)恢復(fù)正常。出院3個(gè)月電話隨訪，患兒未再出現(xiàn)既往癥狀。

由于臨床醫(yī)生對(duì)代謝性疾病認(rèn)識(shí)的逐漸深入，該病例長(zhǎng)期反復(fù)的嘔吐及生長(zhǎng)發(fā)育落后，可提示多數(shù)醫(yī)生進(jìn)行遺傳代謝性疾病的篩查。但是該病例有三個(gè)臨床常見(jiàn)的現(xiàn)象：意識(shí)不清、血象的兩系下降和陰離子間隙（anion gap，AG）升高型代謝性酸中毒，容易對(duì)診斷造成干擾。首先，對(duì)意識(shí)障礙患兒，首先考慮神經(jīng)系統(tǒng)疾病和電解質(zhì)紊亂等常見(jiàn)病，相關(guān)的輔助檢查包括頭顱磁共振、腦脊液檢測(cè)、血?dú)?、生化等。這些檢查結(jié)果對(duì)急性期的處理有幫助，也正如該病例曾多次就診，癥狀緩解后即停止治療，未找到根本癥結(jié)所在，延誤了病情診治。其次，兩系減少的現(xiàn)象一般見(jiàn)于血液性疾病及重癥感染性疾病，骨髓細(xì)胞檢查必不可少，對(duì)鑒別診斷有重要意義。這三種現(xiàn)象同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，會(huì)考慮急性病，從而忽略了慢性病的存在，就該病例來(lái)講，其既往史更為重要。目前分析，患兒的所有癥狀都是異戊酸的代謝異常造成的，該病程2余年才被診斷，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及體格發(fā)育已經(jīng)受到影響。腦損傷主要是因?yàn)楫愇焖岬拇x產(chǎn)物異戊酰甘氨酸、3-羥基異戊酸等在顱內(nèi)的堆積，誘導(dǎo)患者體內(nèi)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷；另一方面是抑制Na+-K+-ATP酶的活性，從而抑制大腦皮層的能量代謝[10]。IVA患者通常會(huì)出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制表現(xiàn)，目前研究認(rèn)為是由于堆積的異戊酸CoA抑制了造血祖細(xì)胞有關(guān)，這種抑制發(fā)生在早幼粒階段，表現(xiàn)為粒細(xì)胞生產(chǎn)的障礙。AG升高見(jiàn)于代謝性酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒、尿毒癥等。代謝性酸中毒的原因，主要是因?yàn)镠+產(chǎn)生過(guò)多，常見(jiàn)于急性腹膜炎、休克、高熱等酸性代謝物產(chǎn)生過(guò)多，或長(zhǎng)期不能進(jìn)食，脂肪分解過(guò)多，酮體積累；其次由于排出受阻，見(jiàn)于急性腎功能衰竭，排H+和再吸收HCO3-受阻[11]；還有HCO3-丟失過(guò)多，如腹瀉、腸瘺等，大量HCO3-由消化道中丟失等。該患兒酸中毒的原因是亮氨酸代謝途徑中異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏，導(dǎo)致異戊酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，引起代謝性酸中毒。臨床給予限制亮氨酸的攝入后效果顯著[12]。

目前，我國(guó)大陸遺傳代謝性疾病的發(fā)病率預(yù)計(jì)為6.6%，臨床癥狀各異，僅僅依靠臨床診斷無(wú)法降低治愈率和死亡率。1960年Robert Guthrie為了診斷苯丙酮尿癥引入了氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析與串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)[13]。隨著臨床醫(yī)師對(duì)遺傳代謝性疾病認(rèn)識(shí)的深入和各種檢測(cè)技術(shù)的推廣，如對(duì)新生兒篩查進(jìn)行外顯子和全基因組的測(cè)序，實(shí)現(xiàn)了在分子水平對(duì)遺傳代謝性疾病的診斷[14]，對(duì)于該類疾病的診斷率不斷提高。但是早期發(fā)現(xiàn)率尚低，尤其在基層醫(yī)院，因此有必要加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)生尤其是基層醫(yī)生的培訓(xùn)學(xué)習(xí)，同時(shí)開(kāi)展新生兒35種代謝性疾病的篩檢。

綜上，早診斷、早治療可以有效預(yù)防IVA中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，提高患兒的生存質(zhì)量。

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（收稿日期：2016-08-11 本文編輯：方菊花）