石軼　李靜　范波

摘要：目的 比較吉西他濱、絲裂霉素、羥喜樹堿、吡柔比星膀胱灌注化療對老年患者經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后輔助治療的安全性。方法 75例非肌層浸潤性膀胱癌，年齡均大于65周歲，分為三組，均采取經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療，術(shù)后24 h內(nèi)即刻開始分別予吉西他濱、絲裂霉素、羥喜樹堿、吡柔比星膀胱內(nèi)灌注化療，灌注1年。隨訪四組患者術(shù)后不良反應情況。結(jié)果 3年間出現(xiàn)局部復發(fā)病例7例，未出現(xiàn)死亡、轉(zhuǎn)移病例，吡柔比星術(shù)后不良反應發(fā)生率較其他三種藥物低。結(jié)論 吉西他濱、絲裂霉素、羥喜樹堿，不良反應較少，老年患者使用更安全。

關(guān)鍵詞：膀胱腫瘤；化學療法；安全性

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占我國泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率的第一位。膀胱癌確診時中位年齡為73歲。隨診我國老齡化情況加劇，老齡化膀胱腫瘤病例將愈發(fā)增多。其中非肌層浸潤性膀胱癌（nonuscle-invasiveladderancer，NMIBC）占初發(fā)膀胱腫瘤的70%，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBt）是非肌層浸潤性膀胱癌主要治療手段。目前臨床常用膀胱灌注化療藥物包括：吉西他濱（GEM）、絲裂霉素（MMC）、羥喜樹堿（HCPT）、吡柔比星（THP）等。老年患者本身身體機能下降，發(fā)病后膀胱組織修復困難，灌注后出現(xiàn)易尿路感染、肝功能異常、骨髓抑制等并發(fā)癥。同時治療并發(fā)癥效果也不如年輕人，更有可能出現(xiàn)病情加重導致器官功能障礙等嚴重后果。筆者對上述臨床常用化療藥物的有效性及安全性進行統(tǒng)計比較，了解其差異，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料 自2012年6月～2014年6月間我院收治初發(fā)膀胱癌患者，術(shù)前通過B超、CT、膀胱鏡檢查明確膀胱腫瘤診斷并初步考慮NMIBC，選取其中年齡大于等于65歲患者共75例。經(jīng)充分術(shù)前準備評估后，全部患者術(shù)前均排除嚴重泌尿系感染或嚴重肝腎功能、血液指標異常。所有全部行TURBt術(shù)，術(shù)后病理均為非肌層浸潤性膀胱癌（淺表性膀胱癌）。其中男性56例，女性19例，年齡65～92歲，單發(fā)腫瘤44例，多發(fā)31例。臨床分期Ta期39例，T1期36例，術(shù)后病理GⅠ36例，GⅡ37例，GⅢ2例。上述患者分為a、b、c、d三組，隨機選取藥物行膀胱灌注，其中a組術(shù)后行吉西他濱灌注治療，b組行絲裂霉素灌注治療，c組行羥喜樹堿灌注治療，d組行吡柔比星灌注治療。

1.2治療方法 門診灌注操作按照標準導尿操作，用Fr8紅橡膠導尿管，藥物灌注保留2 h（吡柔比星1 h），左、右、仰、俯臥4個體位各30 min。患者TURBt術(shù)后24 h行首次膀胱灌注。按照1次/w，連續(xù)灌注8次；8次后每月灌注1次，連續(xù)10次。藥物配置：a組以吉西他濱1.0 g溶于40 ml生理鹽水，b組以絲裂霉素20 mg溶于40 ml生理鹽水，c組以羥喜樹堿20 mg溶于40 ml生理鹽水，d組以吡柔比星40 mg溶于40ml 5%葡萄糖液。

1.3療效觀察 按療程行膀胱灌注的患者第1年每隔3～6個月行膀胱鏡及B超檢查，第2年每隔6個月～1年膀胱鏡及B超檢查，發(fā)現(xiàn)有腫瘤復發(fā)的情況，取活檢待病理結(jié)果明確診斷，必要時行泌尿系CTU檢查，觀察腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移情況，隨訪中同時注意患者灌注后的不良反應。不良反應主要包括：灌注后肝功能改變（術(shù)前正常者術(shù)后ALT>40 IU/L，術(shù)前異常者術(shù)后較術(shù)前升高，ALT>80 IU/L為嚴重肝功能不全），骨髓抑制（術(shù)后低于正常值、術(shù)后較術(shù)前進一步降低，按分級表分0～4度，3～4度為嚴重骨髓抑制），血尿（尿紅細胞>3/HP，出現(xiàn)肉眼血尿或尿紅細胞>2+/HP為嚴重血尿），尿路感染（尿白細胞>5/HP，尿白細胞>2+/HP為嚴重尿路感染），實驗室檢查項目在灌藥后3～7 d檢查，尿道狹窄出現(xiàn)與否，尿急、尿頻及尿痛等膀胱刺激癥狀（觀察灌藥后3 d內(nèi)）出現(xiàn)與否。，隨訪時間2～3年，1例灌注羥喜樹堿患者術(shù)后10個月時復發(fā)，術(shù)后改用吉西他濱繼續(xù)灌注。另有2例灌注吡柔比星患者因局部刺激明顯，無法保留藥液45 min以上，2例反復血尿，對癥處理后無明顯效果，灌注數(shù)次次后換藥將其移出研究，其余75患者均順利按計劃完成膀胱關(guān)注化療。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以百分率表示（%），采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗，P值<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1隨訪2～3年，隨訪患者年齡（75.1±7.8）歲，四組患者相關(guān)基本數(shù)據(jù)見下表，各組數(shù)據(jù)間無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05），見表1。

2.2不良反應 用Fisher確切概率法檢驗四組患者總體不良反應，肝功能異常、骨髓抑制、尿路感染及尿道狹窄的差異并不大（P>0.05），膀胱刺激癥及血尿比較有統(tǒng)計學差異P≤0.05。進一步進行組間比較，a組（GEM）與d組（THP）相比a組血尿發(fā)生率較低（P=0.10），嚴重血尿的發(fā)生率也較低（P=0.01）；b組（MMC）與d組（THP）比較b組嚴重血尿的發(fā)生率更低（P=0.04）；另外，a組（GEM）和b組（MMC）較d組（THP）膀胱刺激癥發(fā)生率更低（P=0.01、P=0.02），其余各組之間檢測指未見明顯差異（P>0.05），見表2。

3討論

是泌尿外科最常見的惡性腫瘤，而在我國男性膀胱癌發(fā)病率居全身惡性腫瘤的第7位[1]，全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，膀胱癌患者確診時中位年齡為73歲，其中非肌層浸潤性膀胱癌約占70%。老年患者機體組織形態(tài)與臟器功能發(fā)生退行性改變，機體器官儲備能力和代償功能進行性減退，導致罹患疾病幾率增加，治療后出現(xiàn)并發(fā)癥可能性增大，年齡因素成為膀胱腫瘤復發(fā)的高危因素[2]。最新的泌尿外科疾病指南中提到慢性炎癥膀胱癌的發(fā)病的危險因素。對于非肌層浸潤性膀胱癌的治療，指南中明確，建議行TURBt，并在術(shù)后立即性膀胱灌注化療。目前臨床常用的膀胱灌注藥物比較多，包括：BCG、MMC、THP、HCPT、GEM等。如何選擇化療藥物，保證達到治療效果，同時盡量減少并發(fā)癥對于老年膀胱癌尤為重要。

本研究選取指南推薦常用四種藥物，均為指南推薦用藥。研究著重觀察其對老年患者術(shù)后灌注化療不良反應。隨訪發(fā)現(xiàn)上述四類藥物在療效上無明顯差別。膀胱腫瘤復發(fā)率6%～25%。相對胡明球[3]等人報道的復發(fā)率低，考慮本研究中患者術(shù)后即刻進行膀胱灌注化療導致是促成這一結(jié)果的有利因素[4]。在本研究中總共隨訪到7例復發(fā)，5例為多發(fā)腫瘤，4例分級為G2，2例G3，平均年齡在（79.3±9.8）歲，提示年齡、分期等因素可能為復發(fā)高危因素。另外其中4例出現(xiàn)反復尿路感染，3例有膀胱刺激癥，不能排除感染因素對腫瘤復發(fā)的影響。

四種藥物灌注后并發(fā)癥最常見的是膀胱刺激癥、尿路感染與血尿等局部不良反應，11.1%～62.5%。肝功能異常、骨髓抑制等全身反應相對發(fā)生率不高，0%～25%。四組藥物中吉西他濱灌注后并發(fā)癥最少，絲裂霉素灌注后并發(fā)癥也較少，吡柔比星灌注后不良反應發(fā)生情況最多。根據(jù)臨床診療規(guī)范對相關(guān)肝功能異常、骨髓抑制、血尿、尿路感染的定義及分析，進一步比較嚴重并發(fā)癥在所有不良反應中的比例，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生上述嚴重不良反應的幾率較高，最高約80%。一定程度上也反映出老年患者機體儲備功能下降，組織防御能力底下。對于出現(xiàn)不良反應的患者，我們采取對癥治療，包括針對應用吡柔比星出現(xiàn)尿路刺激癥患者予利多卡因膀胱灌注[5]、對于嚴重感染或血尿患者抗感染止血輸液治療，骨髓抑制患者注射刺激因子等。治療有一定作用，但是仍有患者出現(xiàn)明顯膀胱刺激反應及肉眼血尿?qū)е鹿嘧r間延后或調(diào)整膀胱灌注藥物，最終只能將其從研究中剔除。

總上所述，在本研究中，四種不同藥物均對老年膀胱癌復發(fā)有明顯預防治療作用，術(shù)后灌注產(chǎn)生不良反應卻現(xiàn)明顯差異。吡柔比星雖然療效良好，但術(shù)后局部不良反應較明顯，且相應對癥治療效果一般，影響正常灌注治療頻率，不推薦老年患者應用。其他三藥不良反應少，臨床可選擇應用。本研究著重研究了近年來我科老年患者灌注化療情況，研究數(shù)據(jù)有限，樣本量偏少，相關(guān)結(jié)論還期待多中心、前瞻性的研究進一步加以證實。

參考文獻：

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[4]Daniele Minardi， Giulio Milanese， Gianni Parri， et al.Non-muscle invasive high grade urothelial carcinoma of the bladder. Which factors can in？uence understaging at the time of radical cystectomy[J].Arch Ital Urol Androl，2016，88（1）：13-16.

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編輯/申磊