謝棟

【摘 要】 目的 探討臨床藥師參與肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者抗感染治療的作用。方法 臨床藥師參與1例自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的抗感染治療，臨床藥師與臨床醫(yī)師共同討論制訂抗感染治療方案并根據(jù)患者病情進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果與結(jié)論 患者病情好轉(zhuǎn)予以出院。臨床藥師在促進(jìn)抗菌藥物合理用藥，提高藥物治療療效等方面起到了積極重要的作用。

【關(guān)鍵詞】 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 臨床藥師 抗感染治療

【Abstract】 Objective To discuss the roles of the clinical pharmacists in the antimicrobial agent treatment.Methods The clinical pharmacist participated in the treatment of a spontaneous bacterial peritonitis patient ， for analyzing and modifing the treatment protocol with clinicians.Results and conclusion Clinical pharmacist with pharmaceutical professional skills has played a positive role in improving the clinical efficacy and rational drug use.

【Key words】 spontaneous bacterial peritonitis；clinical pharmacist；anti-infection treatment

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是由致病菌經(jīng)腸道、血液或淋巴系統(tǒng)引起，在腹腔內(nèi)鄰近器官無直接細(xì)菌感染來源（如腹腔膿腫、急性胰腺炎、膽囊炎及腸穿孔等）的情況下發(fā)生于腹腔的感染，是肝硬化腹水患者常見的并發(fā)癥之一[1]。由于肝硬化腹水并發(fā)SBP的臨床表現(xiàn)常不典型且多樣化，容易誤診、漏診而延誤治療，而及時診斷和有效的抗感染治療可改善SBP患者預(yù)后[2]。臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者癥狀及實驗室檢查指標(biāo)協(xié)助醫(yī)生及時明確SBP診斷，并確定經(jīng)驗性抗感染治療方案以及根據(jù)患者感染情況和肝腎功能等的變化進(jìn)行調(diào)整。本文就臨床藥師在實際工作中參與的1例肝硬化失代償期合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的抗感染治療方案進(jìn)行討論，為SBP合理抗感染治療提供思路。

1 病例資料

患者男性，47歲，3月前無明顯誘因出現(xiàn)黑便、嘔血，查胃鏡提示食管靜脈曲張（重度）、十二指腸球部潰瘍，診斷為肝硬化食管靜脈曲張性出血，給予保肝、止血等治療后病情好轉(zhuǎn)。1周前患者自覺腹脹、腹痛并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5℃，入院查體患者面色晦暗，可見肝掌及蜘蛛痣，腹部飽滿，移動性濁音陽性，雙下肢輕度水腫，診斷為“肝硬化失代償期合并腹水”。入院后查血常規(guī)示白細(xì)胞12.90×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.847，腹水常規(guī)示白細(xì)胞總數(shù)1054×106/L，分類中性粒細(xì)胞0.21，給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4.5g q8h抗感染治療，治療3天后患者腹腔感染較前有所加重，換用美羅培南1g q8h抗感染治療后治療效果不佳，第5天加用替考拉寧400mg q12h×3+400mg qd抗感染治療，第8天患者繼續(xù)發(fā)熱，腹水白細(xì)胞較前升高，停用美羅培南，換用大劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g q6h抗感染治療，第14天患者體溫正常，感染指標(biāo)基本恢復(fù)正常，抗感染治療至第18天停用抗感染藥物。

2 主要診療與用藥過程

2.1 SBP的診斷

本例患者腹水常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)1054×106/L，分類中性粒細(xì)胞0.21，未達(dá)到腹水中性粒細(xì)胞（PMN）計數(shù)≥250/mm3的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此患者診斷自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎尚需腹水培養(yǎng)結(jié)果有助于進(jìn)一步明確。臨床藥師告知護(hù)士患者腹水培養(yǎng)方法應(yīng)采用床旁無菌抽取較多量的腹水標(biāo)本（至少10ml）立即注入血液瓶內(nèi)培養(yǎng)，與原始的常規(guī)方法比較，可使PMN>0.25×109/L的腹水標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陽性率由41-62%提高到63-93%。美國肝病協(xié)會（AASLD）指南提示，當(dāng)患者PMN<250/mm3并且存在腹膜炎的癥狀和體征時可以給予經(jīng)驗性抗感染治療。歐洲肝病協(xié)會（EASL）指南則指出，患者PMN<250/mm3時，如果出現(xiàn)全身炎癥表現(xiàn)則給予抗感染治療，如果無任何癥狀而腹水培養(yǎng)陽性則須再次腹腔穿刺行腹水檢查，對于PMN≥250/mm3的患者，按照SBP治療，其它患者（如PMN<250mm3）應(yīng)隨訪。該患者存在腹膜炎癥狀并且體溫及血象升高，存在全身炎癥表現(xiàn)，臨床藥師考慮自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎病死率高的特點，建議醫(yī)生進(jìn)行經(jīng)驗性抗感染治療。

2.2 初始經(jīng)驗性抗感染治療的藥物選擇及分析

由于SBP多由腸道細(xì)菌移位引起，最常見的致病菌是腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性需氧菌（如大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌等），歐洲指南推薦一線抗感染藥物是三代頭孢菌素，備選藥物包括β-內(nèi)酰胺酶類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑和氟喹諾酮類藥物，但氟喹諾酮類藥物不能用于已使用該類藥物預(yù)防SBP的患者，氟喹諾酮類藥物耐藥高的地區(qū)以及院內(nèi)感染的SBP。美國指南也推薦第三代頭孢菌素如頭孢噻肟或頭孢曲松等作為社區(qū)感染并且近期無β-內(nèi)酰胺類抗感染藥物使用史的SBP患者的首選藥物，而醫(yī)院內(nèi)感染并且近期有/無β-內(nèi)酰胺類抗感染藥物使用史的患者，美國指南推薦應(yīng)基于當(dāng)?shù)馗斡不颊叩募?xì)菌藥敏試驗接受經(jīng)驗性抗感染治療。臨床藥師分析，雖然指南推薦三代頭孢菌素作為SBP經(jīng)驗性治療的首選，但通過對近幾年我院腹水細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果分析，目前產(chǎn)ESBLs細(xì)菌明顯增多，對三代頭孢菌素耐藥率較高，并且現(xiàn)已有多項資料顯示，大腸埃希菌中產(chǎn)ESBLs比例>30% [3]，如2013年全國耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，住院患者中大腸埃希菌和克雷伯菌屬ESBLs檢出率分別為54.0%和31.8%，而我院2015年大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs率分別為57.03%和23.82%。Fernandez等[4]進(jìn)行的一項前瞻性臨床研究顯示細(xì)菌產(chǎn)ESBLs是肝硬化SBP患者抗感染藥物耐藥的主要機(jī)制，且致病菌對經(jīng)驗性應(yīng)用的三代頭孢菌素并不敏感。Bhat等[5]研究顯示經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢曲松對SBP有效率僅為50%。而聶為民等[7]研究顯示治療頭孢哌酮/舒巴坦治療肝硬化合并SBP的有效率為96.88%，哌拉西林/他唑巴坦為84.85%，頭孢美唑為91.18%。由此可見覆蓋產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的抗感染藥物可達(dá)到較好的療效。此外Novovic等[6]回顧性分析顯示SBP的病原菌中革蘭陽性球菌占45.9%，腸桿菌科細(xì)菌占31.7%，而大腸埃希菌僅占16.6%。革蘭陽性菌比例有所增加，可能也是致使傳統(tǒng)推薦的三代頭孢菌素治療有效率下降的原因。

臨床藥師建議，由于腸桿菌科細(xì)菌目前仍是SBP的主要致病菌，而產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細(xì)菌所占比例有逐漸增多的趨勢，在SBP經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇方面，應(yīng)考慮三代頭孢菌素可能導(dǎo)致的治療失敗，而經(jīng)驗性治療選擇并不敏感的抗感染藥物會導(dǎo)致病死率明顯升高，因此經(jīng)驗性給予頭霉素類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑或碳青酶烯類等可覆蓋產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的藥物可提高有效率，如上述抗感染藥物治療效果仍然不佳，需考慮革蘭陽性菌感染的可能，及時換用或加用萬古霉素或替考拉寧等糖肽類藥物。本例患者在與臨床醫(yī)生討論后考慮哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可覆蓋SBP常見致病菌包括產(chǎn)ESBLs細(xì)菌，并且許多相關(guān)研究報道了哌拉西林/他唑巴坦治療SBP具有較高的安全性、有效率和療效成本比。哌拉西林/他唑巴坦屬于時間依賴型抗感染藥物，PAE較短，其PK/PD參數(shù)為T%>MIC，因此每日多次給藥可提高療效，說明書中提示肝硬化患者哌拉西林和他唑巴坦的半衰期分別延長25%和18%，但肝硬化患者并不需要因此調(diào)整劑量，因此患者給予常規(guī)劑量4.5g q8h。

2.3 治療過程中藥物調(diào)整及分析

歐洲指南提示SBP抗感染治療48小時后，再次腹腔穿刺有助于闡明抗感染治療療效。如臨床癥狀與體征惡化，和/或腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)較診斷時無明顯減少或反而增加，應(yīng)疑是抗感染藥物治療失敗?？垢腥舅幬镏委熓⊥ǔＪ怯捎诩?xì)菌耐藥，應(yīng)根據(jù)體外分離的細(xì)菌藥敏實驗結(jié)果調(diào)整抗感染藥物，或改為備選的經(jīng)驗性廣譜抗感染藥物。

本例患者治療第3日仍有發(fā)熱，體溫最高38.2℃，腹部壓痛，查腹水常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)1850x106/L、分類中性粒細(xì)胞0.31，明確診斷自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，腹水中性粒細(xì)胞較前有升高，表明抗感染治療效果不佳，并且患者肌酐升高，尿量少，考慮為感染所致，由于腹水培養(yǎng)結(jié)果陰性，因此經(jīng)驗性換用美羅培南加強(qiáng)抗感染，美羅培南抗菌譜廣，對革蘭陽性菌，革蘭陰性菌和厭氧菌均具有很強(qiáng)的抗菌活性，并且對腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生的絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶包括ESBLs和AmpC酶具有高度穩(wěn)定性，可作為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療無效后的替代藥物，該藥同樣為時間依賴型抗感染藥物，PAE較短，說明書中推薦腹膜炎給藥劑量為1g q8h，該藥對于肌酐清除率小于50ml/min的嚴(yán)重腎功能障礙的患者應(yīng)采取減少給藥劑量和延長給藥間隔等措施調(diào)整給藥劑量，對于肝功能不全的患者無需調(diào)整劑量?；颊呒◆?37umol/L，計算肌酐清除率為60.01ml/min，因此美羅培南未調(diào)整劑量。

抗感染治療第5天，患者仍有發(fā)熱，體溫最高40℃，血常規(guī)白細(xì)胞18.30×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.876，均較前有升高，臨床藥師建議需考慮革蘭陽性球菌（MRSA，腸球菌等）感染可能，因此加用替考拉寧抗感染治療，臨床藥師提示替考拉寧的殺菌曲線為相對緩慢的時間依賴型，并具有明顯的PAE，因此AUC0～24h/MIC是與療效密切相關(guān)的PK/PD參數(shù)。治療一般感染時AUC0～24h/MIC≥125，可達(dá)到較好療效，治療重癥感染時則需要AUC0～24h/MIC≥345，血藥谷濃度可反映給藥間隔期間藥物暴露量是否高于細(xì)菌的MIC與持續(xù)時間，能夠確保治療MRSA感染早期療效的替考拉寧最佳劑量為谷濃度>10mg/L。由于替考拉寧具有血漿蛋白結(jié)合率較高，游離濃度低的特點，起始負(fù)荷劑量（6mg/kg相當(dāng)于400mg q12h×3次）能使患者快速達(dá)到治療相關(guān)谷濃度，并且較高的負(fù)荷劑量（12mg/kg q12h×3次）可以縮短達(dá)到穩(wěn)態(tài)谷濃度的時間，因此臨床藥師提示醫(yī)生替考拉寧起始需負(fù)荷劑量給藥400mg q12h×3+400mg qd。根據(jù)替考拉寧說明書，肌酐清除率在40-60ml/min的患者，第4天開始劑量應(yīng)減半，目前患者肌酐清除率為60.01ml/min，未調(diào)整給藥劑量。

治療第8天，查腹水常規(guī)顯示李瓦它試驗陽性、白細(xì)胞總數(shù)2235x106/L、分類中性粒細(xì)胞0.28?；颊呷杂邪l(fā)熱，體溫最高38.5℃，血象較高，多次腹水培養(yǎng)均為陰性，考慮目前抗感染效果不佳，臨床藥師和醫(yī)生討論目前抗感染藥物可覆蓋的抗菌譜后考慮存在不動桿菌屬尤其是鮑曼不動桿菌感染可能。因此停用美羅培南，改用大劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉6g q12h抗感染，根據(jù)說明書（頭孢哌酮2g+舒巴坦1g）最大劑量可給予每日12g，舒巴坦每日最大劑量為4g。臨床藥師提示頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為時間依賴型抗感染藥物，PAE較短，%T>MIC達(dá)到給藥間期40-50%，預(yù)期可達(dá)到理想的臨床療效，%T>MIC達(dá)到給藥間期60-70%，預(yù)期可達(dá)到最佳的細(xì)菌學(xué)療效，辛棟軼等[8]研究顯示給藥總劑量相同情況下增加頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉給藥次數(shù)可獲得更大的%T>MIC值，3g q6h給藥時%T>MIC值明顯大于6g q12h，因此頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g q6h給藥較6g q12h治療效果可能更佳?！吨袊U曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中也推薦頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉常用劑量為3g（頭孢哌酮2g+舒巴坦1g）1次/8h或1次/6h?；颊呒◆?21umol/L，計算肌酐清除率為68ml/min，根據(jù)說明書無需調(diào)整頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉劑量，因此臨床藥師建議將頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉給藥方案調(diào)整為3g q6h。由于頭孢哌酮可導(dǎo)致低凝血酶原血癥或出血，患者目前凝血功能異常，臨床藥師建議合用維生素K1 10mg qd預(yù)防出血，臨床醫(yī)生采納。

治療第14天，患者體溫正常，血常規(guī)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比，血沉，降鈣素原均正常，復(fù)查腹水常規(guī)示白細(xì)胞總數(shù)525x106/L、分類中性粒細(xì)胞0.11，感染較前明顯好轉(zhuǎn)。對于抗感染療程，臨床一般以患者臨床癥狀、體征及腹水PMN計數(shù)、細(xì)菌培養(yǎng)綜合評價，一般需用藥至全身和局部感染癥狀、體征消失，腹水PMN計數(shù)<0.25×109/L，腹水培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰?；颊呖垢腥局委?8天后無感染征象，抗感染藥物治療足療程，停止抗感染治療。臨床藥師隨后監(jiān)測體溫和血常規(guī)等感染指標(biāo)均未提示存在感染，表明患者感染控制。

2.4 SBP的預(yù)防

針對該患者出院后是否需使用抗感染藥物預(yù)防SBP，臨床藥師與醫(yī)生進(jìn)行了討論。早期研究提示，預(yù)防性應(yīng)用諾氟沙星可降低SBP的發(fā)生率。但目前認(rèn)為，預(yù)防性用藥可增加耐藥菌株所致的感染以及改變SBP的病原譜，故不主張對所有肝硬化腹水患者均預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，抗感染藥物的預(yù)防性應(yīng)用僅限于：（1）并發(fā)上消化道出血的患者，由于此類患者不論有無腹水，在出血的最初幾天都有嚴(yán)重細(xì)菌感染的危險性，包括SBP；（2）既往多次發(fā)生SBP者，由于這類患者1年內(nèi)再次發(fā)生SBP的概率是40-70%。多項研究結(jié)果證實，上述患者給予預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物，可減少SBP的發(fā)生率，并改善其預(yù)后。喹諾酮類藥物常作為抗感染藥物預(yù)防性應(yīng)用的首選藥物，如諾氟沙星（400mg/天）、環(huán)丙沙星（750 mg/周），也可選擇復(fù)方磺胺甲噁唑（800mg 磺胺甲噁唑和160mg 甲氧芐啶，每日一次）。本例患者既往有上消化道出血病史，但目前無消化道出血情況，并且為首次出現(xiàn)SBP，治療過程中哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和美羅培南治療效果均不佳，可能存在多重耐藥菌感染情況，患者長期使用抗感染藥物預(yù)防SBP可能有進(jìn)一步增加抗感染藥物耐藥的風(fēng)險，導(dǎo)致再次出現(xiàn)SBP時治療失敗率可能增加，對患者預(yù)防性使用抗感染藥物進(jìn)行總體評估顯示風(fēng)險大于獲益，因此臨床藥師建議不進(jìn)行預(yù)防用藥，醫(yī)生同意。

3 小結(jié)

臨床藥師結(jié)合該病例，從SBP診斷出發(fā)，對初始經(jīng)驗性抗感染治療的選擇等方面給出了依據(jù)，并對患者SBP整個抗感染治療進(jìn)行分析和調(diào)整，及時與醫(yī)生討論共同確定了抗感染治療方案。此外臨床藥師從藥物選擇、劑量、不良反應(yīng)等多方面對患者整個藥物治療過程進(jìn)行監(jiān)護(hù)，對不合理方面提出建議，并且從疾病、生活及用藥等方面對患者進(jìn)行教育。通過參與該患者藥物治療過程，使臨床藥師體會到對治療方案調(diào)整及建議需參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上達(dá)到個體化的原則，并且需加強(qiáng)和利用自身的藥學(xué)知識，才能為臨床提供最佳的治療方案，為臨床醫(yī)生和患者提供高質(zhì)量藥學(xué)服務(wù)，使臨床藥師融入醫(yī)療團(tuán)隊中，發(fā)揮臨床藥師的作用。

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