章盈婧， 黃 琴， 黃 可， 校振萌， 洪 飛， 萬 璐， 劉 潔， 石春薇△

1華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院病原生物學系，武漢 4300302華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院康復科，武漢 430022

綜 述

缺氧誘導因子Hif-1在慢性感染中作用機制的研究進展

章盈婧1， 黃 琴2， 黃 可1， 校振萌1， 洪 飛1， 萬 璐1， 劉 潔1， 石春薇1△

1華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院病原生物學系，武漢 4300302華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院康復科，武漢 430022

Hif-1； 慢性感染； 細菌； 病毒； 寄生蟲

缺氧誘導因子1(hypoxia induced factor 1，Hif-1)是介導細胞對缺氧微環(huán)境進行適應性反應的關鍵轉錄調控因子，在血管新生、能量代謝、細胞增殖、免疫應答、組織纖維化和修復等方面起重要作用。Hif-1是1992年Semenza等[1]在低氧處理肝癌細胞株Hep3B時發(fā)現(xiàn)的，第一個被證實的靶基因是人促紅細胞生成素(human erythropoietin，EPO)，在細胞適應低氧環(huán)境和腫瘤發(fā)展的過程中，Hif-1扮演著重要的角色。作為低氧環(huán)境下發(fā)揮作用的代表分子，Hif-1在癌細胞中的表達顯著增強，如人膀胱癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和腎癌[2]，在癌癥細胞中參與多條信號通路，調控癌細胞增殖、轉化、生存、衰老、遷移、入侵等，對于低氧含量和血供不足的微環(huán)境中癌細胞的生長和轉移至關重要。

近來的多項研究表明，Hif-1在感染和炎癥性疾病中也起著重要的作用[3]。Hif-1的活化在細菌、病毒、真菌和寄生蟲感染的病理過程中較為普遍。關于Hif-1在各種生理和病理機制中作用的研究取得了較大進展，但Hif-1在慢性感染中的具體作用仍不清楚。我們將就Hif-1在細菌、病毒和寄生蟲等慢性感染中的作用及其機制的相關研究進展進行綜述。

1 Hif-1的分子結構和生物學功能

1.1 Hif-1的分子結構

Hif-1是一種在哺乳動物體內分布和作用十分廣泛的核轉錄因子，能介導細胞適應缺氧微環(huán)境。Hif-1是由氧調節(jié)的α亞基和組成性表達的β亞基構成的異二聚體轉錄因子。其中，Hif-1β在生物體內持續(xù)表達，Hif-1的轉錄活性主要由細胞內Hif-1α的水平決定[4]。Hif-1α亞基是感受氧和介導生理性/病理性缺氧反應的關鍵因子，在常氧時，氧依賴的Hif-1脯氨酸羥化酶(PHD)可以羥化Hif-1α亞基中的特異性脯氨酰殘基，羥化后的Hif-1α亞基被腫瘤抑制蛋白VHL(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL)識別和泛素化，并被蛋白酶迅速降解。在缺氧時，Hif-1α的羥化被抑制而保持穩(wěn)定，并轉移至細胞核，與Hif-1β和轉錄共刺激因子P300-CBP形成活化的轉錄復合物Hif-1，作用于相關靶基因，與靶基因啟動子的缺氧反應元件(hypoxia response elements，HREs)結合，形成轉錄起始復合物，引起細胞的缺氧適應性反應[5-6]。

1.2 Hif-1的生物學功能

Hif-1作為低氧條件下最重要的調控因子，參與細胞多種缺氧反應，包括誘導血管新生和紅細胞生成而促進攝氧、宿主細胞代謝方式由氧化磷酸化轉為糖酵解從而減少氧耗等[7]。Hif-1調節(jié)血管新生(angiogenesis)和紅細胞生成的作用主要由血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和人促紅細胞生成素(human erythropoietin,EPO)的合成起主導作用，它們的編碼基因vegf和epo啟動子區(qū)域已被證實均含有HRE，是受Hif-1調控的靶基因[8-9]。此外，Hif-1在炎癥相關的固有免疫應答中起重要作用。正常情況下，免疫細胞內Hif-1表達維持在較低水平。但是，在應對低氧或感染和炎癥反應時，在病原微生物表面分子或宿主細胞因子作用下，Hif-1水平迅速升高，固有免疫細胞如巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞對微生物的抵抗作用增強[10]。在組織纖維化進程中，慢性低氧環(huán)境越來越多地被認為是重要的決定性因素，Hif-1已被證實在一定程度上推動組織纖維化的發(fā)生和發(fā)展[11]。Hif-1在細胞代謝調節(jié)、組織修復和炎癥反應等方面也起到重要作用。

值得注意的是，在某些病原體感染以及某些生理或病理條件下，宿主細胞內Hif-1α的羥化和降解受到抑制、分子保持穩(wěn)定繼而引起細胞代謝方式的改變，這一系列事件通常都發(fā)生于常氧微環(huán)境，這類宿主細胞多為增殖能力較為旺盛的細胞[12-14]。此外，Hif-1在不同病原體引起的感染性疾病的發(fā)病機制中，發(fā)揮的作用不盡相同，反映了病原體與宿主相互關系的復雜性和多樣性。

2 Hif-1與細菌感染性疾病

Hif-1在固有免疫系統(tǒng)中對細菌感染的應答扮演著重要角色，其作用效果與病原體類型、免疫細胞靶點、微環(huán)境等因素有關。最早由Cramer等科學家在B型鏈球菌(group BStreptococcus，GBS)感染中發(fā)現(xiàn)，Hif-1α在生物體中的穩(wěn)定表達對髓樣細胞的浸潤和激活必不可少，在巨噬細胞糖酵解和葡萄糖代謝的調節(jié)中也是必需的。Hif-1通路的活化加強了細胞殺滅微生物的能力[3，15]。在此之后的多項研究也表明Hif-1在髓樣細胞應對細菌感染、清除病原體的過程中具有重要作用。

2.1 Hif-1在分枝桿菌感染中的作用

由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，M.tb)感染引發(fā)的肺結核(pulmonary tuberculosis，TB)是重要的世界性衛(wèi)生問題，是傳染病研究的前沿熱點。多重耐藥結核病流行率的上升急切需要新型的宿主靶向治療來補充現(xiàn)有的抗生素療法。結核病的發(fā)病機制與組織缺氧密切相關。在人體肺臟，結核肉芽腫形成于低氧環(huán)境中，研究顯示，肉芽腫病灶局部的相對缺氧可導致結核分枝桿菌潛伏感染表型形成，并與結核菌對宿主免疫殺傷和藥物殺菌的耐受有關[16-17]。低氧環(huán)境中免疫細胞的殺菌作用主要通過Hif-1α的穩(wěn)定表達及Hif-1信號傳導機制發(fā)揮作用，選擇性敲除巨噬細胞Hif-1α的小鼠不能限制和清除分枝桿菌感染，肉芽腫在感染早期即出現(xiàn)壞死[18]。

Elks等[19]以海魚分枝桿菌(Mycobacteriummarinum，Mm)感染斑馬魚胚胎建立了成熟的Mm分枝桿菌斑馬魚感染模型，通過控制Hif-1α信號通路研究宿主對分枝桿菌感染的抵抗能力。研究發(fā)現(xiàn)，Hif-1α信號機制的活化能提高感染早期中性粒細胞中活性氮(RNS)的水平，并能夠減少幼魚體內分枝桿菌感染負荷。在感染早期，中性粒細胞在Hif-1α活化后能吞噬Mm并提高iNOS水平，增強殺菌活性并顯著降低荷菌量，有助于宿主抵抗早期的Mm感染。

另一項研究表明，結核分枝桿菌感染巨噬細胞引起IFN-γ表達增多時，Hif-1α蛋白水平同步提高，且Hif-1α表達增加對巨噬細胞抗感染功能至關重要。當巨噬細胞缺乏Hif-1α時，依賴IFN-γ的抗感染作用會出現(xiàn)缺陷，導致NO、PGE2、炎癥反應因子和細胞因子等抗感染因子產生不足。RNA測序發(fā)現(xiàn)，在M.tb感染過程中，近一半與IFN-γ有關的轉錄反應需要Hif-1參與調節(jié)。IFN-γ活化的巨噬細胞在Hif-1調控下代謝方式轉變?yōu)橛醒跆墙徒?aerobic glycolysis)，Hif-1和糖酵解之間的正反饋回路能增強IFN-γ介導的巨噬細胞活化并控制結核分枝桿菌感染[20]。

近年來，在探究生物能量學通路和免疫細胞特定功能之間的聯(lián)系方面，研究取得了較大進展。在抗感染免疫應答中，宿主細胞固有免疫和適應性免疫細胞活化中伴隨著氧化磷酸化到糖酵解的代謝方式的轉變，這種代謝重構被稱為Warburg效應。Warburg效應最早是德國生理學家Warburg在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)的，指腫瘤細胞在有氧狀況下仍然以糖酵解為主要的能量獲取模式。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，結核分枝桿菌感染形成的低氧微環(huán)境也可誘導宿主細胞發(fā)生Warburg效應以轉變能量代謝模式，這種代謝重構可增強宿主細胞免疫殺傷作用，以此來抵抗M.tb的感染。大量研究表明，在Warburg效應中，Hif-1α表達增加，PHDs表達減少，Hif-1α蛋白能獲得穩(wěn)定而免受蛋白酶體降解，細胞內Hif-1α蛋白含量升高，進一步介導Warburg效應[21]。免疫細胞通過整合引起Hif-1α誘導和相關的Warburg效應級聯(lián)的多種機制，成立協(xié)同分子信號通路，以放大對M.tb的免疫應答。在M.tb感染中，因炎癥反應引起肉芽腫微環(huán)境中氧分壓降低和三羧酸循環(huán)中間產物，如琥珀酸鹽等的堆積，能使PHDs失去活性，從而穩(wěn)定Hif-1α水平[22]。此外，NF-κB家族成員在巨噬細胞以及M.tb感染肺部肉芽腫組織中表達增加[22-23]，而NF-κB家族成員是調控Hif-1α基因表達的主要因子[24]。在活化的巨噬細胞和T淋巴細胞中，Hif-1誘導糖酵解酶以及葡萄糖攝取和乳酸輸出的轉運體產生[25-26]，這一機制在結核肉芽腫組織中也獲得證實，即伴隨著Hif-1α的mRNA和蛋白水平的增高，巨噬細胞和T淋巴細胞糖酵解關鍵酶的表達增加[22]。此外，研究表明Hif-1調控的宿主細胞Warburg效應和抗結核感染能力與丙酮酸激酶M2(PKM2)有關，PKM2協(xié)同增強Hif-1介導的Warburg效應和抗結核感染，提示Hif-1通過調節(jié)宿主細胞代謝而使宿主細胞進入抗結核感染狀態(tài)。

2.2 Hif-1在肺炎克雷伯菌感染中的作用

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)是引起如肺炎、尿路感染、菌血癥、敗血癥等多種感染的革蘭陰性桿菌。肺炎克雷伯菌耐藥性正在日趨嚴重，已成為臨床難以治療的感染性病原體。Holden等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌在感染時通過分泌鐵載體(Siderophores)，破壞宿主細胞的鐵平衡，導致宿主對肺炎克雷伯菌的免疫應答發(fā)生改變，造成侵入組織損傷、系統(tǒng)播散，并威脅到宿主生存。鐵載體直接影響宿主細胞誘導炎癥反應因子的產生并幫助細菌播散，而Hif-1α信號機制在肺炎克雷伯菌感染中與鐵載體的作用互相協(xié)同。研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌分泌的鐵載體能穩(wěn)定生物體內Hif-1α水平，且細菌向脾臟播散的過程需要肺泡上皮細胞內Hif-1α的參與。肺炎克雷伯菌通過激活Hif-1α以促進鐵載體依賴的細菌播散過程。雖然在大量研究中表明Hif-1調控宿主免疫殺菌能力的增強，發(fā)揮抗感染作用，但在肺炎克雷伯菌感染中Hif-1卻表現(xiàn)出利于細菌感染擴散的相反作用，機制可能與細菌產生的鐵載體對Hif-1α的影響有關。

3 Hif-1與寄生蟲性感染性疾病

3.1 Hif-1在利什曼原蟲感染中的作用

利什曼病是由感染利什曼原蟲(Leishmania)的白蛉叮咬人類而引發(fā)的一種慢性感染性疾病，臨床上分為皮膚型、內臟型和黏膜型。皮膚損害和內臟感染都伴有強烈的炎癥反應、微循環(huán)的破壞和組織裂解，其中，細胞代謝需求的增加和組織血管化的提高都標志著低氧微環(huán)境的產生[28-29]。體外實驗表明，人和大鼠的單核巨噬細胞與樹突狀細胞在感染亞馬遜利什曼原蟲(Leishmaniaamazonensis)和杜氏利什曼原蟲(Leishmaniadonovani，L.donovani)前鞭毛體之后，細胞內Hif-1α降解都受到阻遏，Hif-1α合成和表達獲得穩(wěn)定[30-31]。

研究發(fā)現(xiàn)，杜氏利什曼原蟲感染引起的炎癥應答主要由轉錄因子IRF-5介導[32]，IRF-5與多種關鍵促炎因子，如IL-6和TNF的編碼基因的激活有關。Hammami等[33]在研究中指出，在L.donovani的感染中，IRF-5介導的炎癥反應能限制CD8+T細胞的增殖，這種效應由樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)中上調的Hif-1α介導。DCs中Hif-1α表達減少時，大鼠體內CD8+T細胞的增殖會顯著提高；此外，大鼠脾臟中的寄生蟲數(shù)量會顯著降低。這一研究提示，L.donovani感染能誘導脾臟中CD11c+DCs內IRF-5依賴的Hif-1α表達，Hif-1α表達將削弱DCs的抗原提呈等功能、限制CD8+T細胞增殖，CD8+T細胞向抗原特異性效應T細胞分化受阻，而更多被誘導為記憶前體效應細胞，不能有效發(fā)揮抗感染作用[33]。因此，在杜氏利什曼原蟲感染中，宿主細胞Hif-1的活化有利于L.donovani在宿主體內生存和繁殖。

3.2 Hif-1在弓形蟲感染中的作用

剛地弓形蟲(Toxoplasmagondii，T.gondii)在宿主細胞中的存活也需要Hif-1α，當缺乏Hif-1α時，T.gondii的繁殖和細胞器的維護都受到損害[34]。T.gondii感染時可通過抑制Ⅰ型激活素樣受體激酶受體輔氨酰羥化通路(type Ⅰ activin-like receptor kinase receptor signaling)，以增加Hif-1α的穩(wěn)定性[35]。Menendez等[36]在研究中發(fā)現(xiàn)，T.gondii依賴Hif-1促進宿主細胞己糖激酶2(Hexokinase 2，HK2)的轉錄和表達，增加宿主細胞中的糖酵解通量，表明寄生蟲感染可通過Hif-1/HK2重新編碼宿主細胞的代謝而產生有利于寄生蟲在生理氧水平繁殖的環(huán)境，Hif-1/HK2可作為抗胞內病原體感染治療的新靶點。

3.3 Hif-1在血吸蟲感染中的作用

血吸蟲病(Schistosomiasis)是一種慢性寄生蟲病，同時也是很多熱帶和亞熱帶地區(qū)的一項世界性重大公共衛(wèi)生問題。雌雄成蟲在腸系膜靜脈內定居并產生蟲卵，蟲卵陷入肝臟的微血管系統(tǒng)中會引起強烈的肉芽腫反應，進而可能導致宿主的組織纖維化[37]。在肝臟、脾、肺等被感染組織中，炎癥細胞滲透在蟲卵周圍，細胞包繞著肉芽腫，形成低氧微環(huán)境，在蟲卵周圍的炎癥細胞和肉芽腫周圍的肝細胞中可以檢測到Hif-1α表達水平增高，以及Hif-1靶向調控的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達增多[38]。在日本血吸蟲感染小鼠肝纖維化組織中也檢測到Hif-1α和VEGF表達增多[39-40]，提示Hif-1和血管新生可能是血吸蟲感染肉芽腫發(fā)展的參與或影響因素[41-42]。

4 Hif-1與病毒性感染性疾病

4.1 Hif-1在KSHV感染中的作用

卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma，KS)是內皮細胞或內皮前體細胞感染卡波西肉瘤相關性人皰疹病毒或人皰疹病毒8型(KS-associated human herpesvirus/human herpesvirus-8,KSHV/HHV-8)引起的腫瘤，分為經典型、HIV相關型、地方病型和醫(yī)源型[43]。經典型KS病灶組織學上表現(xiàn)為裂縫樣血管和不成熟血管的增生，伴隨紅細胞外滲和組織液滲漏導致的水腫，是KSHV感染后梭形腫瘤細胞血管新生和炎性細胞因子形成的結果[44]。這些分泌的因子通過旁分泌瘤形成的機制對KS病灶的發(fā)展和維持是必需的[44-45]。

有研究表明，缺氧誘導因子參與調控KS的異常新生血管形成和旁分泌機制，內皮細胞感染KSHV上調Hif-1和Hif-2的α亞基的表達，導致常氧條件下Hif-1和Hif-2轉錄活性增加[46-48]。LANA1、vIRF3和vGPCR等KSHV蛋白，能上調細胞中Hif-1的表達，導致Hif-1靶向調控的血管生成因子和細胞因子如VEGF、PDGF、TGF-α、TGF-β、ANGPT2和ANGPTL4水平升高[46，49]。這些因子在內皮細胞中結合各自受體，通過激活mTOR(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路上調Hif-1表達來放大Hif-1信號[46]。通過這些自分泌和旁分泌機制，Hif-1介導的血管生成效應有助于KS腫瘤生長。

Hif-1還可以通過上調促進乳酸產生增加和線粒體氧化磷酸化減少的代謝效應器的轉錄，促進有氧糖酵解，這是腫瘤細胞獲得ATP和生物合成中間產物以維持生長的代謝途徑(Warburg效應)[50-51]。丙酮酸激酶2(pyruvate kinase 2，PKM2)是Hif-1代謝的效應器，在Ma等[52]的研究中發(fā)現(xiàn)，PKM2在內皮細胞感染KSHV后上調，以維持有氧糖酵解。PKM2作為Hif-1的共激活劑，能提高Hif-1下游信號分子如血管生成因子VEGF的水平，從而調控KS血管生成表型。抑制PKM2表達能阻止內皮細胞的遷移與分化及KSHV感染細胞血管再生的潛能。PKM2與Hif-1存在相互作用，PKM2受到Hif-1的轉錄調節(jié)，繼而以反饋機制結合和增加Hif-1活性，反式激活Hif-1調控的靶基因[53]。KSHV感染導致Hif-1和PKM2表達增加，促進Warburg效應，引發(fā)KS的血管生成異常[52]。

4.2 Hif-1在HBV感染中的作用

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)能誘導急性和慢性肝炎，與肝細胞癌的發(fā)生密切相關。在HBV基因編碼的4種蛋白中，HBx(Hepatitis B viral X protein)與肝癌發(fā)生關系最密切。HBx誘導的惡性轉化與細胞的異常增殖有關，需要大量的額外氧耗量產生的ATP和近端細胞產生的能量，需Hif-1等低氧應答分子在此環(huán)境下介導。HBx可通過不同機制特異性誘導Hif-1α基因的表達。HBx可直接與Hif-1α的nHLH/PAS結構域結合，阻止pVHL與Hif-1α結合以及Hif-1α蛋白的降解，進一步表達與腫瘤轉移相關的增殖、分化、細胞粘附和血管再生的分子[54]。HBx在肝癌組織中會發(fā)生變異，其C末端區(qū)變異與Hif-1α表達相關，且HBx C末端區(qū)不同區(qū)域的變異對Hif-1α的作用也不同[55]。HBx C 末端區(qū)第119-140位氨基酸區(qū)域的變異對Hif-1α的穩(wěn)定和反式激活非常重要，K130M/V131I點突變能增強Hif-1α功能，而該區(qū)域如發(fā)生截斷將減弱Hif-1α的功能[56]。

4.3 Hif-1在牛痘病毒感染中的作用

牛痘病毒(Vaccinia virus，VACV)是痘病毒科(Poxviridae)正痘病毒屬(Orthopoxvirus)的原型成員，也是用于根治天花的活病毒疫苗。VACV是編碼近200個基因的大型雙鏈DNA病毒[57]，在細胞質中進行復制，并且能重新編碼細胞的生化過程以有助于復制。VACV編碼的蛋白能抑制細胞內基因的轉錄和翻譯，抑制固有免疫應答，并利用宿主細胞微管和肌動蛋白運輸體系輔助病毒入侵和播散，破壞細胞原有的代謝過程使之更利于病毒的生存。牛痘病毒蛋白C16(VACV protein C16)是一個細胞毒性因子，它可以在常氧條件下結合細胞氧傳感器PHD2(prolylhydroxylase domain-containing protein 2)，從而阻止Hif-1α的羥基化和降解[58]，有助于Hif-1α蛋白的穩(wěn)定。Mazzon等[59]應用核磁共振和液相色譜法，通過比較感染WT VACV(WT株)和缺乏C16L基因(vΔC16)的衍生病毒的細胞，發(fā)現(xiàn)VACV感染引起核苷酸、葡萄糖中間產物和谷氨酰胺代謝的增加，感染WT VACV的細胞與vΔC16相比谷氨酰胺代謝增強，表明C16蛋白有利于谷氨酰胺代謝的增強。實驗發(fā)現(xiàn)，C16在VACV感染中能重新轉換宿主細胞能量代謝方式，增加谷氨酰胺的利用，從而增加病毒復制時所需的代謝前體物質的合成。雖然在VACA感染中Hif-1α穩(wěn)定與谷氨酰胺利用增加有關，但這種現(xiàn)象不同于Warburg效應中糖酵解的利用，正如最近一些研究指出，除調節(jié)氧化磷酸化到糖酵解代謝模式的轉換外，Hif-1α可能參與更多更復雜的代謝機制，如促進谷氨酰胺代謝模式[60-61]。

4.4 Hif-1在其他病毒感染中的作用

Wakisaka等[62]報道稱，Hif-1的表達在感染EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)的KH-1、KH-2等Ⅱ型和KR-4等Ⅲ型EBV潛伏感染細胞系中增高，這些細胞系中均表達EBV關鍵致癌因子LMP1(EBV latent membraneprotein 1，LMP1)。LMP1能誘導Hif-1與HRE結合以上調Hif-1調控基因如vegf啟動子的轉錄活性，并與其他侵襲性因子和血管生成因子共同介導EBV的致癌作用。

在其他病毒如皰疹性口炎病毒(Vesicularstomatitisvirus，VSV)、呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，RSV)的研究中也發(fā)現(xiàn)有Hif-1的參與。Hwang等[63]報道，Hif-1活性的提高能增強IFN-β和其他抗病毒作用的元件，顯著增強VSV感染的胞內應答，提高細胞對VSV的抵抗力。Haeberle等[64]運用免疫組化的方法觀察感染了RSV的肺泡上皮細胞，發(fā)現(xiàn)RSV感染陽性的細胞內Hif-1α表達增加，表明RSV感染伴隨著Hif-1α的活化，Hif-1調控的基因如vegf、cd73、fn-1、cox-2也相應被誘導，與RSV感染的臨床表現(xiàn)如VEGF增多和氣道水腫相關。

5 結語

綜上所述，在細菌、病毒還有寄生蟲等病原體的感染過程中，多伴隨著Hif-1的活化，且Hif-1扮演著重要的角色，是研究宿主與病原體相互關系的重要切入點。Hif-1誘導免疫細胞的增殖、分化、遷移與轉化，促進血管新生，產生各種炎癥反應因子，將宿主細胞代謝方式由氧化磷酸化向糖酵解轉變。Hif-1調控的結果可表現(xiàn)為宿主細胞對病原體的抵抗能力增強，但在某些病原體如肺炎克雷伯菌感染時，Hif-1的調控有利于細菌在宿主體內的生存和擴散。在寄生蟲感染以及病原體感染相關的腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，Hif-1信號機制的作用則更復雜。此外，相關研究表明Hif-1在自身免疫病如類風濕性關節(jié)炎(RA)、炎癥性腸病(IBD)、銀屑病、系統(tǒng)性硬化病(SSc)和多發(fā)性硬化癥(MS)的發(fā)病機制中也有相關作用。我們對Hif-1在感染時發(fā)生作用的分子機制探究得依舊不夠充分，隨著研究的不斷進展，新的靶點和方法將會不斷提出，并用于某些慢性感染的治療。

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(2017-01-15 收稿)

*國家自然科學基金資助項目(No.81470855)；華中科技大學大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃資助項目(No.2016-0118540283)；湖北省自然科學基金青年項目(No.2015CFB376)

R363.21

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.02.024

章盈婧，女，1995年生，本科在讀，E-mail：zhangyingjing0520@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：chunweishi@hust.edu.cn