李文甜， 涂 計(jì)， 楊 聞

1武漢生物制品研究所病毒性疫苗研究二室，武漢 430200華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 2骨科 3麻醉科，武漢 430022

PD-L1/PD-1信號(hào)通路在膿毒血癥的免疫機(jī)制中的研究進(jìn)展*

李文甜1， 涂 計(jì)2， 楊 聞3△

1武漢生物制品研究所病毒性疫苗研究二室，武漢 430200華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院2骨科3麻醉科，武漢 430022

膿毒血癥； 免疫抑制； PD-1； PD-L1； 共刺激因子

膿毒血癥是各種微生物和免疫物質(zhì)引起的全身炎癥反應(yīng)和宿主自身免疫性損傷，是嚴(yán)重創(chuàng)傷、損傷、外科大手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，是危重患者死亡的主要原因[1-2]。膿毒血癥的主要病理生理機(jī)制是宿主免疫功能受損導(dǎo)致失去消滅入侵病原體的能力，增加了繼發(fā)感染的易感性。過(guò)去10年間的基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證實(shí)膿毒血癥不僅會(huì)造成嚴(yán)重的感染，而且會(huì)使得適應(yīng)性的免疫系統(tǒng)障礙和機(jī)體抗菌能力受損[3]。越來(lái)越多研究表明，免疫功能失調(diào)在膿毒血癥導(dǎo)致器官功能衰竭的發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[4-5]。近年來(lái)，程序性死亡配體-1/程序性死亡受體-1通路(PD-L1/PD-1通路)在膿毒血癥引起的免疫負(fù)調(diào)控機(jī)制中的作用日益受到學(xué)者的關(guān)注[6]。膿毒血癥可能與PDL1-PD1共刺激信號(hào)隨著機(jī)體的炎癥程度、免疫狀態(tài)和遺傳背景不同而激活或抑制，以及參與T細(xì)胞的中樞及外周免疫耐受等機(jī)制有關(guān)。因此，能否通過(guò)PDL1-PD1信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)自身免疫狀態(tài)，從而治療相關(guān)疾病，成為人們研究的熱點(diǎn)。本綜述回顧PD-L1/PD-1信號(hào)通路在膿毒血癥的免疫機(jī)制研究中的進(jìn)展，以期為膿毒癥的預(yù)防與治療提供新的線索。

以前認(rèn)為嚴(yán)重的感染后炎癥反應(yīng)是膿毒血癥患者死亡的主要原因，然而抗炎藥物，如抗腫瘤壞死因子-α抗體和可溶性白介素-1抗體，并沒(méi)有顯示出對(duì)膿毒癥有益的效果[6]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，通過(guò)使用包括機(jī)械通氣和連續(xù)腎臟替代療法，使得大多數(shù)因膿毒血癥所致肺衰竭或腎衰竭患者的生存率得以改善。但是目前普遍認(rèn)為，難以控制的原發(fā)性或繼發(fā)性感染所造成免疫系統(tǒng)失調(diào)實(shí)則是導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥患者死亡的主要原因。

1 膿毒血癥的定義及產(chǎn)生

膿毒血癥是美國(guó)危重患者死亡的主要原因。在美國(guó)每年約有25萬(wàn)例因膿毒血癥死亡的病例[7-8]。1991年，北美共識(shí)會(huì)議將膿毒血癥定義為在已知(或強(qiáng)烈懷疑)感染存在下的損傷或感染刺激的宿主免疫應(yīng)答(全身炎癥反應(yīng)綜合征，SIRS)[9]。膿毒血癥是指宿主對(duì)來(lái)自腹部、皮膚、肺或泌尿道的細(xì)菌、病毒或真菌感染的免疫應(yīng)答。膿毒血癥被認(rèn)為是由兩個(gè)不同階段組成：促炎階段和抗炎階段。通常，促炎階段首先占優(yōu)勢(shì)，其中先天性免疫系統(tǒng)釋放細(xì)胞因子以動(dòng)員宿主抵抗感染的能力，同時(shí)募集適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的成員以產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答?？寡纂A段，稱為CARS(代償性抗炎反應(yīng)綜合征)[10]，通常被定義為機(jī)體不能對(duì)確定的抗原或感染性攻擊作出反應(yīng)。雖然這些階段被認(rèn)為是不同階段的病理過(guò)程，但大多數(shù)實(shí)驗(yàn)療法最初主要是針對(duì)促炎階段。這些初始治療方法僅基于這樣的前提：當(dāng)受到膿毒性或感染性刺激時(shí)，產(chǎn)生的高濃度的促炎介質(zhì)可在實(shí)驗(yàn)中或者在臨床環(huán)境中引起明顯的器官損傷，從而產(chǎn)生危重病情。然而，集中在促炎階段的治療方法并沒(méi)有特異性地解決膿毒血癥誘導(dǎo)的免疫抑制效應(yīng)。目前，與傳統(tǒng)的針對(duì)炎癥反應(yīng)的治療方法相反，應(yīng)用細(xì)胞因子和共抑制分子拮抗劑改善危重患者的免疫反應(yīng)成為新的治療膿毒血癥的方法。

2 膿毒血癥所導(dǎo)致的免疫抑制

Hotchkiss等[11-12]認(rèn)為機(jī)體對(duì)膿毒血癥的反應(yīng)是多個(gè)方面的，一些患者在感染初期體內(nèi)產(chǎn)生了前炎性細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，另一些患者則僅僅是減少了細(xì)胞因子的分泌或者抗感染的免疫應(yīng)答。雖然很多患者在膿毒血癥的早期便不治身亡，然而通過(guò)利用針對(duì)免疫抑制階段的治療方式，卻可以挽救大部分的患者[13]。Abraham[14]和Holthoff[15]等通過(guò)大量的臨床前期研究和臨床研究證實(shí)多器官衰竭是膿毒血癥的普遍歸宿。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫抑制是膿毒血癥所導(dǎo)致患者死亡的主要原因[16-17]。Hotchkiss等[18]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制是膿毒血癥早期重要的病理生理變化，其對(duì)膿毒血癥患者的預(yù)后有著至關(guān)重要的影響。由膿毒血癥引起的免疫抑制主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：① CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞升高[19]；② T細(xì)胞功能失調(diào)；③T細(xì)胞增殖能力下降；④ Th1反應(yīng)的抑制(IFN-γ分泌減少)[20]。膿毒血癥通過(guò)提高機(jī)體內(nèi)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量，抑制Th1細(xì)胞的增殖并降低炎性因子TNF-α的分泌，增強(qiáng)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的凋亡，同時(shí)降低中性粒細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6和IL-8。許多研究也發(fā)現(xiàn)多種免疫負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子在膿毒癥病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[21-22]。腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白-8樣分子-2熱休克蛋白和鋅指蛋白A20在炎癥組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，在膿毒血癥機(jī)體內(nèi)與多種配體結(jié)合從而發(fā)揮負(fù)調(diào)控效應(yīng)，從而影響膿毒血癥小鼠的生存。膿毒血癥時(shí)STAT途徑參與機(jī)體免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)過(guò)程，從而有效地維持機(jī)體的免疫自穩(wěn)狀態(tài)[23]。Toll樣受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過(guò)多水平調(diào)節(jié)也介導(dǎo)免疫負(fù)調(diào)控功能。近年來(lái)，PD-L1/PD-1通路在膿毒癥引起的免疫負(fù)調(diào)控機(jī)制中的作用日益受到學(xué)者的關(guān)注[24]。膿毒癥中淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的PD-1與其配體PD-L1結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的增殖，促使T細(xì)胞發(fā)生凋亡或失能，并減少T細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的分泌，并最終影響膿毒血癥小鼠的生存率[20]。

3 PD-L1/PD-1信號(hào)通路

PD-1是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)免疫細(xì)胞抑制性共刺激分子，其配體PD-L1和PD-L2是B7家族成員。PD-L1/PD-1信號(hào)途徑在保護(hù)機(jī)體避免自身免疫損傷并維持免疫穩(wěn)態(tài)中有重要意義。其在免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵性的作用，并在慢性病毒、細(xì)菌感染、膿毒血癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色，近年來(lái)受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。PD-1屬CD28家族成員，是一個(gè)55 kD的Ⅰ型跨膜表面受體蛋白，表達(dá)于CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞表面，其最顯著的特征是胞質(zhì)區(qū)包含了2個(gè)酪氨酸信號(hào)結(jié)構(gòu)域。其中ITBS(immunoreptor tyrosine-based switch motif)結(jié)構(gòu)域的第2個(gè)酪氨酸磷酸化后，招募酪氨酸磷酸化酶SHP2和SHP1到PD1的胞內(nèi)區(qū)。這些磷酸酶對(duì)膜區(qū)附近的TCR受體相關(guān)信號(hào)分子ZAP7θ、PKCθ和CD3ξ去磷酸化，從而抑制TCR/CD28信號(hào)傳導(dǎo)，在介導(dǎo)免疫負(fù)性調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[25]。與其他CD28超家族成員相比，PD-1信號(hào)通路發(fā)揮著更廣泛和復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用，與自身免疫病、腫瘤、慢性感染及炎癥密切相關(guān)。PD-1的反應(yīng)配體有2種：PD-L1和PD-L2。Fife等[26]發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)則非常廣泛，T/B細(xì)胞、DC細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、多種間質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞、胰島細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、胎盤組織均可被誘導(dǎo)表達(dá)PD-L1，提示PD-1/PD-L1信號(hào)通路在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮廣泛的作用。而PD-L2的表達(dá)相對(duì)較局限，主要表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞上，如活化的巨噬細(xì)胞和DC[27]。

4 PD-L1/PD-1通路在膿毒血癥所導(dǎo)致的免疫抑制中的作用

為了研究PD-L1/PD-1途徑對(duì)淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的作用，Patil等[3]通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)PD-L1/PD-1途徑在體外進(jìn)行阻斷，研究T細(xì)胞凋亡及單核細(xì)胞功能的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示用抗PD-L1抗體阻斷PD-L1/PD-1途徑后能夠在TNF-α、TCR兩條凋亡途徑中降低T淋巴細(xì)胞的凋亡率。同時(shí)，阻斷PD-L1/PD-1途徑后還能夠提高單核細(xì)胞的功能，使細(xì)胞在LPS刺激后分泌細(xì)胞促炎因子的水平增加，抗炎因子的水平降低。Zhang[28]和Chang等[29]發(fā)現(xiàn)對(duì)患有膿毒血癥的小鼠使用抗PD-1或PD-L1抗體來(lái)阻止淋巴細(xì)胞耗竭和轉(zhuǎn)化，可增強(qiáng)小鼠的細(xì)菌清除率。Dai等[30]通過(guò)研究表明了PD-L1/PD-1信號(hào)通路的具體的機(jī)制：PD-L1/PD-1結(jié)合通常導(dǎo)致基于PD-1內(nèi)部免疫受體酪氨酸的抑制(ITIM)或開(kāi)關(guān)基序(ITSM)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致磷酸酶的募集，例如Src同源區(qū)域2結(jié)構(gòu)域磷酸酶SHP-1/SHP-2，使TCR-CD3分子和下游的ZAP70發(fā)生去磷酸化；此外，通過(guò)阻斷細(xì)胞抗凋亡因子Bcl-XL的表達(dá)，進(jìn)一步阻斷PI3K的活化，下調(diào)IL-2表達(dá)和葡萄糖代謝。而IL-2的表達(dá)下調(diào)又進(jìn)一步誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞處于功能失活狀態(tài)，導(dǎo)致抑制信號(hào)的T細(xì)胞和負(fù)調(diào)節(jié)激活，起到免疫負(fù)調(diào)控作用。與之相似，PD-Ls與B細(xì)胞上的PD-1結(jié)合后，PD-1胞質(zhì)區(qū)ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，募集SHP-2磷酸酶，使信號(hào)分子Igα/β和Syk發(fā)生去磷酸化，進(jìn)一步減弱下游分子PLCγ2，PI3K，vav，以及ERK1/2的活化，從而傳遞免疫抑制信號(hào)。

由于在病毒感染和癌癥中，CD4+和CD8+T細(xì)胞上的PD-1的表達(dá)是上調(diào)的，因此我們通常認(rèn)為PD-1的表達(dá)與“T細(xì)胞衰竭”現(xiàn)象相關(guān)，并認(rèn)為這是T細(xì)胞持續(xù)與病毒抗原或腫瘤細(xì)胞接觸的結(jié)果[31-32]?？筆D-1和抗PD-L1抗體治療在針對(duì)癌癥的臨床試驗(yàn)中顯示出顯著的效果，我們可以認(rèn)為它們?cè)谀摱狙Y患者中也可能具有類似的有益效果。FDA最近已經(jīng)批準(zhǔn)了PD-1單克隆抗體用來(lái)治療癌癥，這極大地鼓舞了膿毒血癥的治療領(lǐng)域，因?yàn)閾?jù)觀察膿毒血癥和癌癥在免疫缺陷方面有很多的相似之處，并且治療癌癥的相關(guān)藥物也能夠提高膿毒血癥小鼠模型的存活率[12，33-36]。

在膿毒血癥期間，因?yàn)榇嬖趶V泛的白細(xì)胞凋亡，免疫抑制以免疫細(xì)胞失活的形式為主。PD-1及其配體和其它共抑制細(xì)胞表面家族成員已被認(rèn)為是“T細(xì)胞失能”的標(biāo)志物。Laudanski等[37]通過(guò)對(duì)人淋巴細(xì)胞群研究分析顯示，嚴(yán)重創(chuàng)傷后的人體，在淋巴和骨髓細(xì)胞譜系的各種成分上的共抑制受體表達(dá)增加，這一研究結(jié)果將會(huì)鼓勵(lì)我們對(duì)PD-1和其它共抑制劑細(xì)胞表面家族成員在膿毒血癥中所起的作用做進(jìn)一步研究。在膿毒血癥的動(dòng)物模型中，PD-1表達(dá)缺陷的小鼠能夠免于膿毒血癥引起的死亡[38]。當(dāng)這些PD-1表達(dá)缺陷的動(dòng)物感染膿毒血癥時(shí)顯示細(xì)菌負(fù)荷減少，抗菌和抗感染反應(yīng)增加。這項(xiàng)研究認(rèn)為在膿毒血癥感染中，單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞上的PD-1表達(dá)有助于免疫反應(yīng)的抑制。當(dāng)用抗PD-1中和抗體處理膿毒癥動(dòng)物時(shí)，發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果[39]。另一項(xiàng)使用PD-L1阻斷抗體的研究顯示膿毒癥動(dòng)物的存活率提高，淋巴細(xì)胞凋亡減少[28]。重要的是，據(jù)報(bào)道，在膿毒性休克和創(chuàng)傷患者的單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞群上具有增加的PD-1和PD-L1水平[24，27]，這再次表明PD-1和其他共抑制細(xì)胞表面分子不僅是免疫抑制的潛在指示劑，而且也是潛在的治療靶點(diǎn)。

另外，在討論T細(xì)胞耗竭的細(xì)節(jié)時(shí)，我們可以發(fā)現(xiàn)在膿毒血癥中，抑制性受體的表達(dá)，例如T細(xì)胞表面的PD-1以及在抗原提呈細(xì)胞和實(shí)質(zhì)性細(xì)胞表面PD-L1，這些受體的表達(dá)抑制了T細(xì)胞的功能。抗PD-1抗體已經(jīng)在治療感染性疾病的過(guò)程中顯示出巨大的成功。越來(lái)越多科研人員發(fā)現(xiàn)在膿毒血癥的各種病理模型中PD-L1/PD-1通路的阻斷劑能夠有效地恢復(fù)T細(xì)胞效應(yīng)器的功能，增加IFN-γ的分泌量，防止細(xì)胞的凋亡并且提高患者的存活率[28-29，38-40]。

這些方面綜合說(shuō)明在膿毒血癥過(guò)程中，PD-1可能不僅僅是一個(gè)單核-巨噬細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志，還有可能成為一個(gè)治療的靶點(diǎn)，通過(guò)它來(lái)調(diào)節(jié)初始免疫反應(yīng)引起的強(qiáng)烈的機(jī)體炎癥反應(yīng)，以改善膿毒血癥預(yù)后。

5 總結(jié)和展望

對(duì)于膿毒血癥患者，抗PD-1和抗PD-L1抗體能夠改善關(guān)鍵免疫缺陷，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。這2種抗體起著同樣有效的作用。因此，結(jié)合在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)的其他細(xì)胞標(biāo)記以及淋巴細(xì)胞PD-1的表達(dá)，可能有助于識(shí)別膿毒血癥患者。目前的研究結(jié)果表明，T細(xì)胞耗竭導(dǎo)致免疫功能紊亂是膿毒血癥病情進(jìn)展的主要原因，通過(guò)利用抗PD-1和抗PD-L1抗體逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭，將有望為這種高致命性疾病的治療帶來(lái)新的希望。

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(2016-09-05 收稿)

*國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(No.8140080767)

R392.3

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.02.025

李文甜，女，1992年生，碩士研究生，E-mail：lwttangtang@outlook.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：yangwenaya@hotmail.com