李 雪，肖佳超，胡春弟，吳 詩

(湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100)

藥物是能影響機(jī)體生理、生化和病理過程，用以預(yù)防、診斷、治療疾病和計(jì)劃生育的化學(xué)物質(zhì)。掌握活性藥物的吸收、分布、代謝和消除(ADME)特征需要對(duì)候選藥物物理化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)行為進(jìn)行全面理解[1]，包括類藥性的ADME 性質(zhì)預(yù)測的綜合評(píng)價(jià)。設(shè)計(jì)的藥物應(yīng)具有良好的滲透性并能被吸收進(jìn)入血液循環(huán)(吸收)，準(zhǔn)確地達(dá)到他們的有效部位(分布)，在體內(nèi)中保持相對(duì)穩(wěn)定(代謝)，并在合理的時(shí)間內(nèi)消除(排泄)。即通過一個(gè)或多個(gè)方法設(shè)計(jì)可以使藥物獲得最佳的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。前藥是藥物分子的生物可逆衍生物，它在體內(nèi)經(jīng)酶和(或)化學(xué)轉(zhuǎn)化釋放出有活性的母體藥物，從而發(fā)揮預(yù)期的藥理作用[2]。前藥屬于結(jié)構(gòu)類型已知， 療效優(yōu)于或近于現(xiàn)有同類藥物的創(chuàng)新藥物類型[3]。前藥原理在藥物設(shè)計(jì)中應(yīng)用廣泛，本文主要對(duì)羧基、羥基、胺、磷酸酯、膦酸酯和羰基等官能團(tuán)可用于不同的化學(xué)修飾促進(jìn)其在前藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述，此外還總結(jié)了前藥設(shè)計(jì)的主要應(yīng)用，包括促進(jìn)吸收，增加藥物的代謝穩(wěn)定性，降低毒性等，并對(duì)前藥設(shè)計(jì)的發(fā)展進(jìn)行了展望。

1 前藥設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)修飾類型

1.1 酯前藥

酯前體藥物用于增強(qiáng)親脂性，通過屏蔽極性官能團(tuán)的電荷和烷基鏈的長度和構(gòu)型來提高膜的滲透性[4]。例如，阿昔洛韋脂肪族酯前藥通過羥基的酯化與親脂性酸酐或酰氯基團(tuán)制備。增加烷基鏈的長度會(huì)導(dǎo)致相對(duì)應(yīng)的酯鍵的裂解，因此，改進(jìn)結(jié)合羧酸酯酶的疏水性的袋子結(jié)構(gòu)可以通過增加酯烷基鏈的長度來實(shí)現(xiàn)，同時(shí)使烷基鏈分支由于位阻引起的水解減少[4]。許多血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑可以作為酯前體藥物用于治療高血壓。

1.2 酰胺前藥

利用前藥的方法提高藥物的穩(wěn)定性，提供有針對(duì)性的藥物輸送，這類前藥可以提高藥物穩(wěn)定性并改變一些藥物的親油性[5]。有的羧酸或胺基可以轉(zhuǎn)化成酰胺前體藥物的藥物，通常情況下，由于體內(nèi)高穩(wěn)定性在使用時(shí)受局限。然而，已經(jīng)利用簡單分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的前藥來克服這個(gè)障礙。

一些兩活性藥物的前體藥物類似于酯前體藥物，它們是通過酰胺鍵連接在一起，如阿托伐他汀和氨氯地平在體內(nèi)酰胺水解提供相應(yīng)的活性母體藥物。酰胺前體藥物可以通過非特異性的酰胺酶或特定酶的激活回到母體藥物，如腎γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)化。多巴胺前體藥物γ-谷氨酰多巴胺經(jīng)過腎γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶特定活化，與左旋多巴相比多巴胺水平增加了5倍。因此，它可用于口服、腎臟和心血管疾病的治療。當(dāng)通過口服途徑攝取時(shí)，由于COMT和MAO的多巴胺失活，多巴胺前體藥物被開發(fā)[6]。

1.3 碳酸鹽和氨基甲酸酯類前藥

碳酸酯和氨基甲酸酯比酯類穩(wěn)定但不如酰胺穩(wěn)定。氨基甲酸酯和碳酸酯沒有特異性酶的水解反應(yīng)，他們是被酯酶給予相應(yīng)的活性母體藥物降解[7]。例如：苯丙胺的聯(lián)苯基羧甲基酯是氨基甲酸酯前體藥物，它可以通過水解酯酶產(chǎn)生苯丙胺。

雌二醇是氨基甲酸酯前藥，它是由連接磷酸化甾體得到。氮芥，一種烷化劑，通過氨基甲酸酯鍵從而產(chǎn)生雌氮芥前藥，后者用于前列腺癌的治療。甾體具有抗雄激素作用，前藥主要作用于前列腺并在前列腺發(fā)生水解，可以發(fā)揮氮芥治療效果。氨基甲酸酯類前體藥物，也可以用來增加頭孢菌素類藥物的溶解性。此外，氨基甲酸酯類前體藥物已在ADEPT的靶向治療應(yīng)用，氨基甲酸酯基團(tuán)易受酪氨酸酶活化出現(xiàn)黑色素瘤，這種方法通常用于癌癥靶向治療。

1.4 N-曼尼希堿、烯胺酮、希夫堿(亞胺)

N-曼尼希堿的形成可提高藥物的溶解度。通過曼尼希反應(yīng)制備曼尼希堿，包括NH酸性化合物、醛和胺在乙醇中的反應(yīng)。羅利環(huán)素是四環(huán)素的曼尼希衍生物，它是唯一可用于靜脈給藥的藥物。烯胺(α，β-不飽和胺)在pH低時(shí)不穩(wěn)定，導(dǎo)致在口服中受到限制?；谙┌分蹦c使用的前體藥物氨芐青霉素，和其活性母體藥物相比具有增加吸收的作用[8]。烯胺酮是β-二羰基烯胺的化合物，進(jìn)行烯胺互變異構(gòu)平衡，這為化合物提供了穩(wěn)定性。烯胺酮通常比它們的母體藥物更具親脂性，他們有一個(gè)改進(jìn)的口服吸收。烯胺酮有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，其作為潛在藥物使用是有限的，預(yù)計(jì)來自酮和內(nèi)酯酮的烯胺酮可能受到酶降解。因此，可以得到更好轉(zhuǎn)化率的活性藥物。

1.5 磷酸鹽和磷酸酯前藥

磷酸化可增加母體藥物的水溶性。潑尼松龍磷酸鈉是潑尼松龍的水溶性前藥，其水溶性是它的活性形式潑尼松龍的30倍[9]。另一個(gè)常見的磷酸鹽前體藥物是福沙那韋。類似于潑尼松龍，在福沙那韋的磷酸鹽基團(tuán)鏈接到一個(gè)自由羥基，前藥是安潑那韋水溶性的10倍，當(dāng)用抗病毒藥物時(shí)，可以增強(qiáng)患者的依從性。在腸道中通過堿性磷酸酶的作用，磷酸鹽前體藥物被分解到其對(duì)應(yīng)的活性藥物再吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)[9]。

1.6 偶氮化合物

結(jié)腸細(xì)菌通過偶氮還原酶的作用作為前藥活化的手段，這種方法適用于有針對(duì)性的靶向藥物。柳氮磺胺吡啶用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，是5-氨基水楊酸和磺胺吡啶的前藥，在到達(dá)結(jié)腸時(shí)，柳氮磺胺吡啶偶氮鍵斷裂釋放活性母體藥物。奧沙拉嗪、5-氨基水楊酸的二聚體、巴柳氮和伊普柳氮、5-氨基水楊酸基團(tuán)分別和4-苯甲酰胺-β-丙氨酸和4-苯甲酰胺氨酸結(jié)合，通過偶氮還原酶活化其他前體藥物。

1.7 聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)物

聚乙二醇可以與藥物結(jié)合來增加藥物的溶解度或延長藥物血漿半衰期。氨基甲酸酯、碳酸酯或酰胺(隔離物)連接藥物到聚乙二醇，通過隔板酶的分解，生成的酯或氨基甲酸酯類藥物可通過1,4或1,6-苯基消除釋放。例如：柔紅霉素與聚乙二醇發(fā)生結(jié)合。聚乙二醇和苯酚基團(tuán)結(jié)合通過隔離物打開內(nèi)酯，可以通過操縱芳香環(huán)上的取代基來控制自由釋放藥物的速率。

1.8 分子內(nèi)機(jī)制(酶模型)用于潛在的前藥設(shè)計(jì)

據(jù)Bruice[10]研究，人們對(duì)酶催化生化轉(zhuǎn)化的模式和范圍有更深入的了解。 酶的催化是基于官能團(tuán)和分子間的反應(yīng)，通過替代途徑的底物結(jié)合結(jié)構(gòu)活性中心的催化能力的綜合影響。

大多數(shù)酶反應(yīng)的速率超過不涉及酶作用的雙分子酶的1010～1018倍。例如，酶親環(huán)蛋白的催化反應(yīng)加快105，乳清酸核苷單磷酸脫羧酶提高1017。

1.9 基于Kirby的N-馬來酰胺烷酸的氨甲環(huán)酸藥物

這種小分子是一種合成的賴氨酸氨基酸衍生物，最初是為了預(yù)防和減少血友病患者的過度出血，減少拔牙和拔牙期間更換治療的必要性。然而，使用的氨甲環(huán)酸已超過較少血友病患者數(shù)量，40個(gè)國家的274家醫(yī)院的20211成人創(chuàng)傷患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證明氨甲環(huán)酸可以安全降低創(chuàng)傷出血患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。

氨甲環(huán)酸還能在出血時(shí)發(fā)揮作用。產(chǎn)后出血是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因，每年約有100000左右孕產(chǎn)婦死亡。臨床試驗(yàn)正在評(píng)估氨甲環(huán)酸對(duì)產(chǎn)后出血和子宮切除女性死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響，初步表明這種藥物可減少產(chǎn)后出血。此外，經(jīng)過創(chuàng)傷和手術(shù)后相似性組織損傷,建立了一個(gè)新的氨甲環(huán)酸抗纖溶治療模型。

1.10 基于Kirby的N-馬來酰胺烷酸酶模型的阿昔洛韋前體藥物

阿昔洛韋是一種合成的無環(huán)嘌呤核苷類似物，用于預(yù)防和治療由單純皰疹(HSV)、水痘、帶狀皰疹引起的病毒感染。阿昔洛韋的水溶性很差，口服生物利用度小于20%，必要時(shí)需要給予高劑量。

口服治療有一些缺點(diǎn)，如高度可變的吸收和低生物利用度(10%～20%)?？梢詮囊韵聨讉€(gè)方面提高阿昔洛韋口服生物利用度：①Luengo等用阿昔洛韋與β-環(huán)糊精的不同制劑來提高其溶解度和生物利用度，然而，β-環(huán)糊精對(duì)口服藥物生物利用度的影響不顯著。將阿昔洛韋制備成親酯性泡狀結(jié)構(gòu)可增強(qiáng)口服吸收和延長藥物的作用時(shí)間。②Yadav等將阿昔洛韋制備成微球，結(jié)果表明可增加藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間和生物利用度。③有效的前體藥物搜索將提供給阿昔洛韋高生物利用度，促進(jìn)大量脂肪族和氨基酸阿昔洛韋酸酯合成。

1.11 基于Bruice酶模型的阿托伐醌(ATQ)前藥

瘧疾是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，影響3億臨床病例，每年大約有200萬人死亡。如氯喹、青蒿素、抗葉酸劑等藥物的單獨(dú)或聯(lián)合使用被認(rèn)為是治療瘧疾的主要手段，如何讓病原蟲對(duì)藥物不產(chǎn)生耐藥性已經(jīng)成為研究的主要熱點(diǎn)[11]。因此，急需新的藥物上市特別是在結(jié)構(gòu)上不同于現(xiàn)有的抗瘧藥和具有新的作用機(jī)制的藥物。

阿托伐醌(ATQ)、羥基萘醌能有效的對(duì)抗瘧原蟲來抑制電子傳遞系統(tǒng)在細(xì)胞色素bc1復(fù)合物的水平。在瘧疾寄生蟲中，線粒體作為從二氫葉酸脫氫酶產(chǎn)生的電子接收器，是嘧啶生物合成的關(guān)鍵酶。通過ATQ抑制電子傳遞導(dǎo)致二氫葉酸脫氫酶的抑制，導(dǎo)致嘧啶合成減少，從而抑制寄生蟲的復(fù)制。

1.12 基于Bruice酶模型的對(duì)乙酰氨基酚前藥

苦味分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)是非常不同的。對(duì)人類來說，苦味的感知是通過hTAS2R基因家族受體的25G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的[12]。通過改變藥物與苦味受體相互作用的能力，可以減輕或消除苦味，這可以通過適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾和苦味化合物的大小來實(shí)現(xiàn)。

對(duì)乙酰氨基酚是一種無味、苦澀的結(jié)晶化合物，廣泛用于止痛和退熱。在服用非那西丁的患者尿液中發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚，發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚是乙酰苯胺的尿代謝物[13]。另一方面，非那西汀缺乏或有輕微的苦味[13]。仔細(xì)檢查對(duì)乙酰氨基酚、非那西汀的結(jié)構(gòu)表明，在結(jié)構(gòu)特征方面唯一的區(qū)別是苯環(huán)對(duì)位基團(tuán)的性質(zhì)，而在對(duì)乙酰氨基酚的情況下，基團(tuán)是羥基，非那西汀是羥乙基。退熱冰化學(xué)結(jié)構(gòu)和乙酰氨基酚、非那西汀相似，但缺少苯環(huán)對(duì)位的基團(tuán)。退熱冰有燃燒的味道，并沒有對(duì)乙酰氨基酚苦味的特點(diǎn)[13]。因此可以得出對(duì)乙酰氨基酚的酚羥基是獲得對(duì)乙酰氨基酚苦味的關(guān)鍵特性。

2 前藥設(shè)計(jì)的應(yīng)用

2.1 促進(jìn)吸收作用

藥物的吸收由藥物的親水親油平衡值決定。極性大的或者強(qiáng)離子化的藥物有一個(gè)相對(duì)較高的親水親油平衡值，但不能有效的通過胃腸道屏障的細(xì)胞膜。雖然藥物通過靜脈注射(I.V.)可以有效通過細(xì)胞屏障，但卻被迅速消除。非極性藥物有一個(gè)相對(duì)較低的親水親油平衡值，難溶于水，難被吸收，作為注射劑給藥，將不能到達(dá)有效部位[2]。

藥物通過改變?nèi)〈鶃砀淖儤O性和/或電離：①通過烷基或?；〈蜆O性官能團(tuán)改變藥物的極性。②不同的N-烷基取代基的pKa變化：具有低pKa值的酸性藥物和高pKa值的堿性藥物傾向于電離，而且透過膜的組織吸收能力較差。③不同芳香取代基的pKa變化：芳香胺或者羧酸的pKa能通過在環(huán)上增加供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)來改變電離常數(shù)。

2.2 增加藥物代謝穩(wěn)定性

改善藥物代謝的方法有很多：①立體屏蔽效應(yīng)：一些官能團(tuán)更容易受到化學(xué)和酶的降解。例如，酯類和酰胺類比其他如氨基甲酸酯類或肟類更易水解。增加這些藥物的立體屏蔽效應(yīng)可以增強(qiáng)它們的穩(wěn)定性。立體屏蔽效應(yīng)作為阻礙對(duì)酶敏感基團(tuán)親核試劑或親核中心的方法，這通常涉及到一個(gè)龐大的烷基如叔丁基官能團(tuán)的引入。②生物電子等排體的電子效應(yīng):通過電子穩(wěn)定性來保護(hù)不穩(wěn)定的功能基團(tuán)。例如，用胺基取代酯基的甲基酯可以得到比母體酯更穩(wěn)定的氨基甲酸酯官能團(tuán)。胺類基團(tuán)和甲基基團(tuán)有相同的大小和化合價(jià)，雖然胺類基團(tuán)沒有立體效應(yīng)，但它有完全不同的電子特性，能通過誘導(dǎo)效應(yīng)進(jìn)入羰基基團(tuán)貢獻(xiàn)電子降低羰基碳的親電性和穩(wěn)定它的水解。這是因?yàn)樗梢蕴峁╇娮油ㄟ^其誘導(dǎo)效應(yīng)降低羰基碳的親電性，使水解穩(wěn)定。③代謝阻斷劑:藥物通過在骨架的特定位置引進(jìn)極性官能團(tuán)來進(jìn)行代謝。④去除易感代謝基團(tuán)：某些化學(xué)成分對(duì)代謝酶特別敏感。例如，芳香環(huán)上的甲基基團(tuán)被氧化為羧酸，從而導(dǎo)致藥物迅速從體內(nèi)排出。其他常見代謝反應(yīng)包括脂肪族和芳香族的羥基化作用，氧和硫的脫烷作用等。

加快藥物的代謝：對(duì)于代謝極為穩(wěn)定且緩慢消除的藥物因?yàn)榇x的問題引起毒性和副作用的增加，因此可通過藥物的設(shè)計(jì)方法來改善藥物的代謝穩(wěn)定性。①引入易代謝基團(tuán)縮短藥物半衰期：甲基經(jīng)過極性醇和羧酸的氧化被代謝,可通過引入甲基來縮短藥物的周期；②“A self-destruct drug”[3]在一些環(huán)境中能保持穩(wěn)定性，在另外一種環(huán)境中會(huì)變得不穩(wěn)定?！癆 self-destruct drug”的優(yōu)點(diǎn)是失活不依賴于代謝酶的活性。阿曲庫銨是一類神經(jīng)肌肉阻斷劑藥物，在酸性條件下穩(wěn)定，當(dāng)暴露于血液的微堿性條件下(pH 7.4)會(huì)變得不穩(wěn)定。一些藥物能快速被代謝，臨床通過連續(xù)地靜脈滴注控制藥物的血液濃度。

2.3 降低毒性作用

藥物由于毒副作用而不能用于臨床。藥物被代謝時(shí)會(huì)產(chǎn)生有毒產(chǎn)物，如芳香族硝化甘油基團(tuán)，芳香族胺類，溴代芳烴等，可以通過其它取代基的代替來降低或消除毒副作用。

研究表明，不良的藥代動(dòng)力學(xué)特性和毒性相關(guān)問題是藥物開發(fā)過程中引起高消耗率的主要原因。解決候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)仍然是藥物開發(fā)人員的關(guān)鍵挑戰(zhàn)?？朔@些消極藥物特性最有效的方法是前藥方法。前體藥物使用背后的基本原理是優(yōu)化ADME性質(zhì)，增加藥物對(duì)他們目標(biāo)的選擇性。

3 結(jié) 語

前藥是一種很有用的藥物設(shè)計(jì)方法，廣泛應(yīng)用于多種藥物分子的給藥途徑和劑型設(shè)計(jì)中。要做到合理的前藥設(shè)計(jì)，認(rèn)真分析原藥的性質(zhì)和屏障本身的識(shí)別體系是非常重要的[14]。更好的理解有機(jī)機(jī)制，有利于更多類型的前體藥物的發(fā)展。了解分子內(nèi)過程的有機(jī)反應(yīng)機(jī)制將是這一領(lǐng)域的下一個(gè)重要里程碑?？梢灶A(yù)見，前藥設(shè)計(jì)擁有產(chǎn)生安全有效的廣泛活性小分子和生物療法能力的未來。

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