劉宇，王君，鄒黎黎，2

(1.三峽大學(xué)人民醫(yī)院 三峽大學(xué)神經(jīng)再生研究所，湖北宜昌 443002；2.三峽大學(xué)細(xì)胞治療所腫瘤微環(huán)境與免疫治療湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002；3.湖北省公安縣人民醫(yī)院，湖北 荊州 434300)

·綜 述·

神經(jīng)生長因子及其受體作為乳腺惡性腫瘤分子標(biāo)記物的可行性

劉宇1，2，3，王君1，鄒黎黎1，2

(1.三峽大學(xué)人民醫(yī)院 三峽大學(xué)神經(jīng)再生研究所，湖北宜昌 443002；2.三峽大學(xué)細(xì)胞治療所腫瘤微環(huán)境與免疫治療湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002；3.湖北省公安縣人民醫(yī)院，湖北 荊州 434300)

神經(jīng)生長因子(NGF)為最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)素家族成員，是一種多肽生長因子，主要作用在于促進(jìn)神經(jīng)元生長、存活和分化。近年來研究發(fā)現(xiàn)，NGF還影響著惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。NGF可與低親和力膜受體p75NTR和高親和力酪氨酸蛋白激酶受體TrKA結(jié)合，除具有神經(jīng)營養(yǎng)作用外，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮重要作用，包括腫瘤的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、血管、神經(jīng)新生等。NGF及其受體在乳腺癌中的作用逐漸被關(guān)注，對(duì)區(qū)分易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌，幫助判斷預(yù)后情況有重要作用，可為惡性腫瘤的診斷、治療提供新的切入點(diǎn)及靶標(biāo)。本文就NGF及其受體作為乳腺惡性腫瘤分子標(biāo)記物的可行性進(jìn)行綜述。

乳腺惡性腫瘤；神經(jīng)生長因子；神經(jīng)生長因子受體；分子標(biāo)記物

乳腺癌是臨床常見的女性惡性腫瘤，發(fā)病率在全球范圍呈逐年上升趨勢(shì)[1]。2015年我國女性乳腺癌總發(fā)病率為268.6/1 000，總死亡率為69.5/1 000，嚴(yán)重威脅女性身心健康，已成為我國一大公共衛(wèi)生問題[2]。患者確診為乳腺癌后，雖可通過手術(shù)進(jìn)行治療，但部分患者在手術(shù)后微小亞臨床轉(zhuǎn)移癌灶仍未被完全清除，則會(huì)引發(fā)癌灶的轉(zhuǎn)移，影響機(jī)體其他重要器官，如骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等，導(dǎo)致不可逆的惡性結(jié)果。因此，需要找尋一種有效的指標(biāo)來區(qū)分易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌病例，以幫助判斷其預(yù)后情況，進(jìn)而選取最佳的治療方案。目前，對(duì)乳腺癌惡性程度的主要診斷手段是影像及手術(shù)病檢，并配合血清中的腫瘤標(biāo)志物作為參考指標(biāo)。迄今為止用于臨床輔助的這些生物標(biāo)記物特異性仍然偏低，急切需要進(jìn)一步找尋高效特異的指標(biāo)。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)是一種多肽生長因子，在神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、再生和軸突形成過程中發(fā)揮著重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其除了具有神經(jīng)營養(yǎng)作用外，也在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[3-4]。NGF與神經(jīng)生長因子受體(nerve growth factor receptor，NGFR)結(jié)合后引發(fā)的瀑布式連鎖反應(yīng)是各腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、浸潤的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，其與乳腺癌的關(guān)系也逐漸受到各學(xué)者的關(guān)注。NGF及NGFR對(duì)區(qū)分易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，幫助判斷預(yù)后情況有重要作用，可為惡性腫瘤的診斷、治療提供新的切入點(diǎn)及靶標(biāo)。本文即對(duì)NGF及NGFR作為乳腺癌分子標(biāo)記物的可行性進(jìn)行綜述。

1 NGF/NGFR的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 NGF的結(jié)構(gòu)及分布特點(diǎn) 神經(jīng)生長因子屬于神經(jīng)營養(yǎng)素因子家族，是一種多聚體，共包含3種亞基，分別是α、β和γ(α2βγ2)，其中，β亞基具有神經(jīng)生長因子所有的生物學(xué)活性。NGF以前體形式(proNGF)由人體內(nèi)多種細(xì)胞(神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)合成，然后裂解成有生理活性的成熟的NGF分子發(fā)揮作用[5]，成熟的NGF大小約26 kDa。NGF主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)中，分布范圍包括大腦皮層、中隔、海馬區(qū)，甚至在外周，如頜下腺、心臟、輸精管等亦有少量分布。

1.2 NGFR的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及分布 NGF的膜受體共有兩種，分別是低親和力受體p75NTR和高親和力酪氨酸蛋白激酶受體TrkA(tyrosine kinase A)，分子量分別為75 kDa和140 kDa。p75NTR屬于腫瘤壞死因子受體超家族(tumor necrosis factor receptor，TNFR)，為NGF的輔助性受體，是一個(gè)單鏈跨膜糖蛋白，包括半胱氨酸的膜外區(qū)、一次性跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三個(gè)區(qū)域，不含有細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)，它與NGF的親和力較低，結(jié)合后可迅速解離，又稱快受體或者Ⅱ型受體。p75NTR分布于多種正常組織、胚胎組織及其來源的良惡性腫瘤組織。TrkA屬于酪氨酸蛋白激酶家族，是具有酪氨酸激酶活性的Ⅰ型跨膜蛋白,由辨別并結(jié)合NGF的細(xì)胞外部、跨膜部、酪氨酸激酶的胞質(zhì)部這三部分組成。TrkA主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)NGF的效應(yīng)細(xì)胞，如交感神經(jīng)元、外周感覺神經(jīng)元及基底前腦等中樞膽堿能神經(jīng)元。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其在某些非神經(jīng)系統(tǒng)中亦有少量分布。TrkA是NGF的功能性受體，與NGF具有較高的親和力，但與NGF結(jié)合后，其解離速度緩慢，又稱慢受體或Ⅰ型受體。p75NTR與TrkA作為神經(jīng)生長因子受體，兩者可相互作用，具有協(xié)同作用[6]。TrkA一般介導(dǎo)“正性”信號(hào)，主要起到促進(jìn)神經(jīng)元生長、存活和分化的作用，p75NTR則可進(jìn)一步促進(jìn)TrkA與神經(jīng)生長因子的結(jié)合力。

1.3 NGF/NGFR的作用 在神經(jīng)系統(tǒng)中，NGF是具有神經(jīng)元營養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)軸突生長雙重生物學(xué)功能的神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生及功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用[7]。NGF在神經(jīng)系統(tǒng)主要是通過與TrkA結(jié)合來發(fā)揮作用的，主要作用機(jī)制在于激活促分裂原活化蛋白激酶級(jí)聯(lián)效應(yīng)，主要效應(yīng)細(xì)胞包括神經(jīng)元細(xì)胞、非神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)嵴來源的組織細(xì)胞。

NGF除在神經(jīng)系統(tǒng)中起到重要作用外，還具有其他生物學(xué)活性。如余建杰等[8]研究發(fā)現(xiàn)，NGF具有抗炎、促炎的雙重作用，可中斷腸神經(jīng)系統(tǒng)損傷進(jìn)程，糾正免疫異常，可為潰瘍性結(jié)腸炎的治療提供新的思路。其次，NGF及其受體與惡性腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，NGF/NGFR的異常表達(dá)參與了惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[4]。如神經(jīng)母細(xì)胞瘤[9]，乳腺癌[10]、胃癌、食管癌、喉癌[11]、胰腺癌[12]、肝癌、卵巢癌[13]、前列腺癌、肺癌[14]等。如Diao等[12]研究發(fā)現(xiàn)NGF介導(dǎo)TrKA能促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲。因此，NGF在神經(jīng)及非神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的作用將越來越備受關(guān)注。

2 NGF/NGFR在乳腺癌中的作用

2.1 NGF在乳腺癌中的作用 乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，在正常的乳腺組織中，上皮細(xì)胞只能表達(dá)NGFR，無法分泌NGF。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，多種乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB231、T-47D、MCF-7、BT-20)可分泌NGF，在乳腺癌組織中亦可檢測(cè)到NGF的高表達(dá)。NGF在乳腺癌細(xì)胞上結(jié)合的受體與其在神經(jīng)細(xì)胞上的受體高度一致，可通過刺激特異性受體TrKA及p75NTR介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的存活及增殖[15]。Descamps等運(yùn)用RT-PCR技術(shù)對(duì)363例乳腺癌組織中NGFR的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，TrKA與p75NTR這兩種受體在乳腺癌組織中均高表達(dá)，且TrKA及p75NTR呈正相關(guān)，與乳腺癌的腫瘤類型、分級(jí)及預(yù)后相關(guān)[16]。章菊等[17]以118例乳腺疾病患者病灶組織為對(duì)象研究后發(fā)現(xiàn)，NGF在乳腺癌患者中陽性表達(dá)率高于良性腫瘤，但在乳腺原位癌和浸潤癌中NGF的表達(dá)無明顯差異。NGF不僅具有直接促進(jìn)腫瘤血管形成的作用，還可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子間接地促進(jìn)腫瘤血管形成。Romon等[18]研究發(fā)現(xiàn)NGF刺激接種乳腺癌細(xì)胞的免疫缺陷的小鼠可促進(jìn)其乳腺癌組織中的血管生成。Tomellini等[19]研究發(fā)現(xiàn)NGF及其前體proNGF除了促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲外，還可調(diào)節(jié)乳腺癌干細(xì)胞自我更新和分化。因此，NGF可能是治療浸潤性乳腺癌的切入點(diǎn)的分子標(biāo)記物。

2.2 NGF與乳腺癌神經(jīng)新生 乳腺癌神經(jīng)新生屬于腫瘤相關(guān)神經(jīng)新生(cancer-related neurogenesis)范疇，自從2008年Ayala等[20]首次描述了人前列腺癌中的神經(jīng)新生現(xiàn)象及其與腫瘤之間的關(guān)系，并首次提出了腫瘤相關(guān)神經(jīng)新生的概念以來，這一生物學(xué)現(xiàn)象引起越來越多的關(guān)注。Huang等[21]從病理學(xué)角度觀察到了乳腺癌中新生神經(jīng)的存在，且證實(shí)了神經(jīng)元標(biāo)志物PGP9.5的陽性率與腫瘤的惡化程度呈正相關(guān)。神經(jīng)新生是一個(gè)多因子參與的復(fù)雜的過程，其中，神經(jīng)軸突生長是其中一個(gè)重要環(huán)節(jié)[22]，新生的神經(jīng)軸突需要神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)其生長，再由神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子指導(dǎo)其向特定區(qū)域延伸[23]。而NGF具有神經(jīng)元營養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)軸突生長雙重生物學(xué)功能。已有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞不僅可通過自分泌NGF作用于自身，還可通過旁分泌NGF發(fā)揮神經(jīng)生物學(xué)活性。Dolle L等[24]收集乳腺癌細(xì)胞的培養(yǎng)上清與雞胚交感神經(jīng)節(jié)共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞分泌的NGF能高效誘導(dǎo)胚胎神經(jīng)前體細(xì)胞的分化。雖然前人研究已經(jīng)證實(shí)NGF可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生及進(jìn)展，但NGF是否參與了乳腺惡性腫瘤中的神經(jīng)新生過程及機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2.3 p75NTR在乳腺癌中的作用 p75NTR是一種跨膜蛋白受體，在惡性腫瘤的作用中起到雙重調(diào)節(jié)的作用，不僅可促進(jìn)癌癥細(xì)胞的生長、增殖、轉(zhuǎn)移，也可抑制腫瘤因子，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[25]。p75NTR主要通過JUK (Jun K-terminal kinase)和NF-κB這兩條途徑介導(dǎo)信號(hào)傳遞，一方面是通過激活核因子NF-κB延長細(xì)胞的生存周期，另一面通過JNK基因激活程序性細(xì)胞死亡。鄧曉芳等[26]利用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)186例乳腺癌組織發(fā)現(xiàn)p75NTR的表達(dá)與患者的腫瘤大小、是否絕經(jīng)無關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、病理分型、腫瘤惡性程度等有關(guān)。p75NTR可能在乳腺癌細(xì)胞的凋亡中產(chǎn)生重要作用，但由于p75NTR在乳腺癌細(xì)胞中的蛋白表達(dá)有限，且大部分乳腺惡性上皮病變通常查不到肌上皮細(xì)胞，因此，p75NTR在乳腺癌細(xì)胞的凋亡中產(chǎn)生的作用可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，基于以上理論基礎(chǔ)，章菊等[17]以118例乳腺癌患者為觀察對(duì)象，結(jié)果顯示，p75NTR在乳腺癌患者中陽性表達(dá)率低于良性腫瘤，說明p75NTR可作為乳腺癌惡性程度的分子標(biāo)志物。p75NTR在乳腺癌中的作用包括抑制細(xì)胞凋亡、介導(dǎo)細(xì)胞自我更新、促進(jìn)腫瘤增殖等，從而起到影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后的作用[27]。因此，p75NTR是一個(gè)理想的可作為衡量乳腺癌惡性程度的分子標(biāo)志物。

2.4 TrKA在乳腺癌中的作用 TrKA是一種跨膜糖蛋白受體，具有酪氨酸激酶活性。TrKA與NGF結(jié)合后，可通過自我催化酪氨酸殘基磷酸化，并通過激活各種蛋白和酶來起到誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化的作用，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[28]。Davidson等[10]通過檢測(cè)TrkA在乳腺癌患者的原位癌、轉(zhuǎn)移癌和胸腔積液中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)活化的TrkA是乳腺癌從原位癌進(jìn)展到伴有胸腔積液的一個(gè)標(biāo)志。在乳腺癌患者中，TrKA的表達(dá)率明顯高于良性乳腺腫瘤或正常組織。其作用機(jī)制在于TrKA與NGF結(jié)合后可引發(fā)瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。TrKA的表達(dá)還與乳腺癌患者的預(yù)后相關(guān)[29]，研究顯示，當(dāng)患者體內(nèi)不表達(dá)TrKA時(shí)，其預(yù)后相對(duì)較差，腫瘤細(xì)胞趨于不分化，且多半伴有轉(zhuǎn)移，當(dāng)患者體內(nèi)高表達(dá)TrKA時(shí)，則提示預(yù)后相對(duì)良好，在患者病情不重的情況下，腫瘤細(xì)胞多不分化及轉(zhuǎn)移。因此，TrKA是一個(gè)理想的可指示乳腺癌預(yù)后情況的標(biāo)識(shí)物。

3 總結(jié)

乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的腫瘤疾病，其病理改變、免疫表型等均存在明顯的個(gè)體差異。NGF在乳腺癌中的神經(jīng)生物學(xué)作用與p75NTR和TrkA的表達(dá)有關(guān)，兩者可通過自身信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來促進(jìn)細(xì)胞存活或者誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可調(diào)控細(xì)胞存活和凋亡。因此，NGF/NGFR可能是一組較為理想的指示乳腺癌惡性程度及預(yù)后情況的標(biāo)記分子，指導(dǎo)臨床最佳治療方案的制定。此外，鑒于NGF及NGFR在乳腺癌中的重要生理病理學(xué)意義，可通過干預(yù)NGF及其受體的表達(dá)或通過阻礙其相應(yīng)的信號(hào)通路來控制腫瘤細(xì)胞的生長及其他一些生物學(xué)行為，為臨床上乳腺癌的診斷和治療提供新標(biāo)靶。

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Feasibility analysis of nerve growth factor and its receptor as molecular markers of breast malignant tumor.

LIU Yu1,2,3,WANG Jun1,ZOU Li-li1,2.1.People's Hospital of China Three Gorges University,Institute of Nerve Regeneration of China Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA;2.Hubei Provincial Key Laboratory of Tumor Microenvironment and Immune Therapy of Cell Therapy,China Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA;3. Gong’an County People's Hospital,Jingzhou 434300,Hubei,CHINA

Nerve growth factor(NGF),as the first found member of neurotrophin family,was a kind of polypeptide growth factor,which can promote neuronal growth,survival and differentiation.Recent studies have found that NGF also influences the development of malignant tumors.There are two NGF receptors:the low-affinity NGF receptor (p75NTR)and the high-affinity receptor,tyrosine kinase A(TrkA).In addition to nerve nutrition,NGF also plays an important role in the occurrence and development of tumors,including proliferation,apoptosis,invasion,metastasis,angiogenesis and neurogenesis in breast cancer.The roles of NGF and its receptors in breast cancer has been paid much more attention in recent years,due to their ability of distinguishing recurrent or metastatic breast cancer,evaluating prognosis, and serving as a new targets for diagnosis and treatment.In this paper,the feasibility of NGF and its receptors as molecular markers of breast malignant tumor were reviewed.

Breast malignant tumor;Nerve growth factor(NGF);Nerve growth factor receptor;Molecular markers

R737.9

A

1003—6350（2017）03—0443—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.03.033

2016-07-03)

國家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81550028）

鄒黎黎。E-mail:zoulili@ctgu.edu.cn；王君。E-mail:wangj33@mail2.sysu.edu