張靜，鄧存良

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，四川 瀘州 646000)

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白與肝纖維化的研究進(jìn)展

張靜，鄧存良

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，四川 瀘州 646000)

肝纖維化是對(duì)在不同病因作用下的慢性肝損傷后的修復(fù)反應(yīng)，隨著肝纖維化的不斷發(fā)展，最終可發(fā)展為肝硬化，甚至是肝癌。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)是一組具有同源結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、粘附、凋亡、血管生成、腫瘤發(fā)生等多種功能。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)IGFBPs與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。本文就近年來IGFBPs與肝纖維化相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述。

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白；功能；肝纖維化

肝纖維化是對(duì)在不同病因作用下的慢性肝損傷后的修復(fù)反應(yīng)，隨著肝纖維化的不斷發(fā)展，最終可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭，甚至是肝癌[1]。肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)與肝纖維化關(guān)系密切。肝纖維化的核心過程是靜息狀態(tài)的HSC轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)的肌成纖維樣細(xì)胞(MFB)，MFB合成和分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，并且合成大于降解。目前多種細(xì)胞因子及信號(hào)通路參與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)。TGF-β1是最重要的促纖維化細(xì)胞因子，與肝纖維化程度正相關(guān)[2]。TGF-β1與相應(yīng)的特異性受體結(jié)合后，可激活HSC并促進(jìn)HSC增殖?；罨腍SC產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)且合成大于降解，過多的細(xì)胞外基質(zhì)最終在周圍肝竇細(xì)胞層的Diss間隙沉積[3]。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)是一組具有同源結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IGFBPs與HSC活化、TGF-β1、MMP之間關(guān)系密切，形成復(fù)雜的信號(hào)通路，參與肝纖維化發(fā)生和發(fā)展[4-6]。現(xiàn)就近年來在胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白與肝纖維化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IGFBPs系統(tǒng)簡(jiǎn)介

1.1 IGFBPs定義及分類 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白是一組與胰島素同源的多肽分子，其通過非共價(jià)鍵方式選擇性的與胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)相結(jié)合，參與IGF生物學(xué)活性的調(diào)控。IGFBPs包括傳統(tǒng)的IGFBP-1至IGFBP-6和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白(insulin-like growth factor binding protein related protein，IGFBP-rP)。目前發(fā)現(xiàn)九種IGFBP-rP，分別命名為IGFBPrP1至IGFBPrP9，即IGFBP-7至IGFBP-15，屬IGFBPs超家族的成員。IGFBP-1至IGFBP-6與IGF具有較高的結(jié)合能力，而IGFBP-7至IGFBP-15與IGF結(jié)合能力較低。

1.2 IGFBPs的結(jié)構(gòu)與功能 IGFBPs都具有高度保守的蛋白結(jié)構(gòu)，其可分為三個(gè)大小近似相等的不同的結(jié)構(gòu)域，包括保守的氨基(N)和羧基(C)端結(jié)構(gòu)域以及有明顯特異性的L域。IGFBPs廣泛存在于血液和組織液，肝臟和全身各組織均能合成IGFBPs，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、粘附、遷移、凋亡、血管生成、腫瘤發(fā)生，在生長(zhǎng)發(fā)育、代謝性疾病、腫瘤等方面有重要作用，還可刺激成纖維細(xì)胞增殖，增加前膠原I的mRNA水平，從而參與多種纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展，如特發(fā)性肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、系統(tǒng)性硬化、皮膚纖維化和瘢痕等。IGFBPs與循環(huán)中99%的IGFs具有高度親和力，影響循環(huán)中IGFs的半衰期以及其組織通透性。IGFBPs能調(diào)節(jié)IGFs的功能，在體外，IGFBPs通常抑制IGFs激活受體，而在體內(nèi)，IGFBPs也可能增強(qiáng)IGFs介導(dǎo)的活動(dòng)[7]。

2 IGFBPs系統(tǒng)與肝纖維化

IGFBPs系統(tǒng)與肝纖維化關(guān)系密切，血液循環(huán)中IGFBPs主要是由肝臟合成。Ellen等[8]發(fā)現(xiàn)IGFBPs表達(dá)有顯著的細(xì)胞特異性，IGFBP-1只在肝細(xì)胞中合成，IGFBP-3主要由肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，Kupffer細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞能高分泌IGFBP-2蛋白。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，IGFBPs通過多種信號(hào)通路和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)參與肝細(xì)胞損傷和HSC的活化，而且發(fā)現(xiàn)一些IGFBP成員可被TGF-β1誘導(dǎo)表達(dá)，對(duì)肝纖維化的發(fā)生機(jī)制研究有重要意義[4，6，9-12]。

2.1 IGFBP-1與肝纖維化 IGFBP-1能調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)、組織再生，在炎癥期間血清中IGFBP-1表達(dá)水平升高。血清IGFBP-1可以依賴或非依賴IGF-I方式參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡、新陳代謝等生理病理過程，是調(diào)節(jié)IGF-I活性的關(guān)鍵因子。有研究表明IGF-1水平與肝纖維程度呈負(fù)相關(guān)，IGF-1可通過腸黏膜屏障抑制內(nèi)毒素入血，減少Kuppfer細(xì)胞和HSC激活等發(fā)揮抗纖維化作用，但具體作用網(wǎng)絡(luò)不太明確，IGFBP-1磷酸化能降低IGF-I生物利用度[13]。IGFBP-l可不依賴于IGFs而引起細(xì)胞粘附與轉(zhuǎn)移。戴斌等[14]研究Notch信號(hào)時(shí)發(fā)現(xiàn)IGFBP-1是Notch信號(hào)的下游信號(hào)，ERK1/2信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)降解和促進(jìn)新生血管生成，促進(jìn)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，是MMP-2、MMP-9的上游通路，IGFBP-1可以通過ERK1/2信號(hào)通路調(diào)控MMP-2、MMP-9的活性影響細(xì)胞轉(zhuǎn)移。推測(cè)IGFBP-1可能通過對(duì)IGF-1調(diào)節(jié)和ERK1/2信號(hào)通路參與肝纖維化過程[13-14]。胰島素能直接抑制肝產(chǎn)生IGFBP-1[15]。胰島素是IGF-I的第二重要的調(diào)節(jié)者，通過多種機(jī)制刺激IGF-I功能，在體外IGFBP-1能下調(diào)具有生物活性的IGF-I[16]。

2.2 IGFBP-2與肝纖維化 IGFBP-2是循環(huán)中第二豐富的IGFBP。IGFBP-2與糖尿病胰島素抵抗、肥胖癥、代謝綜合征、消化道腫瘤、肝纖維化等有關(guān)。劉立新等[17]使用免疫組化半定量分析肝組織的IGFBPs表達(dá)和分布，發(fā)現(xiàn)IGFBP-2與肝組織纖維化程度、肝組織膠原纖維、TGF-β1、TGFR1、CD14的表達(dá)呈正相關(guān)，推測(cè)IGFBP-2可能通過TGF-β1等參與肝纖維化的發(fā)展。正常生理情況下ECM的合成和降解保持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，ECM降解受MMPs和纖溶酶的調(diào)節(jié)。石新民等[5]發(fā)現(xiàn)隨肝纖維化程度的加重，IGF-2及IGFBP-2水平逐漸升高，且IGFBP-2與TIMP-2、MMP-2/ TIMP-2呈顯著相關(guān)，而MMP-2可引起細(xì)胞外基質(zhì)平衡紊亂而導(dǎo)致肝纖維化，提示IGFBP-2與細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)相關(guān)，可能反映肝纖維化進(jìn)展。IGFBP-2還可通過調(diào)節(jié)IGF-I參與肝纖維化[18]。IGFBP-2可能對(duì)減輕肝損傷有重要作用，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC）能抑制HSC激活，釋放MSC分泌的抗凋亡細(xì)胞因子IL-6、IGFBP-2和抗炎細(xì)胞因子IL-1Ra，能有效抗肝纖維化[19]。

2.3 IGFBP-3與肝纖維化 IGFBP-3是血循環(huán)中含量最高的IGFBP，血中IGFs可與IGFBP-3及一種對(duì)酸不穩(wěn)定的亞單位(ALS）結(jié)合，形成一種分子量為150 000的三聚體復(fù)合物，該復(fù)合物占循環(huán)中總IGF的75%～90%，能有效延長(zhǎng)IGFs的半衰期，大大加強(qiáng)了ICFBP-3對(duì)ICFs生物活性的抑制作用[20]。目前研究發(fā)現(xiàn)IGFBP3與肝纖維化、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌的發(fā)展有關(guān)。IGFBP-3可能促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。Mannaerts等[21]在研究HSC早期活化過程的關(guān)鍵因子時(shí)發(fā)現(xiàn)，HSC活化過程中IGFBP-3表達(dá)上調(diào)，IGFBP-3還在HSC的遷移中起重要作用，siRNA介導(dǎo)的IGFBP-3基因沉默的HSC表現(xiàn)出基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9高表達(dá)、ECM分解、細(xì)胞遷移顯著降低，IGFBP-3可作為HSC早期活化的標(biāo)志物，丙戊酸(VPA)可抑制IGFBP-3基因轉(zhuǎn)錄，下調(diào)IGFBP-3水平，但具體的下調(diào)的機(jī)制不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)在慢性丙肝患者中，肝硬化患者的IGFBP-3水平降低，與AFP水平明顯負(fù)相關(guān)，但在肝癌患者中IGFBP-3水平與AFP水平無明顯相關(guān)性，推測(cè)其可能成為預(yù)測(cè)慢性丙肝肝硬化患者肝癌發(fā)展的血清學(xué)標(biāo)記物[22]。

2.4 IGFBP-5與肝纖維化 IGFBP-5是最保守的胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白，IGFBP-5組織中廣泛表達(dá)，在肝、腦、海馬、肺、骨、睪丸、卵巢、子宮和胎盤中都可檢測(cè)到。IGFBP-5有細(xì)胞和組織類型的特異性，在不同的器官和組織，IGFBP-5的表達(dá)和功能有所不同，能以IGF依賴性和IGF非依賴性兩種形式調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡，并與纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。IGFBP-5在上游區(qū)可能激活TGF-β1，參與調(diào)控上皮細(xì)胞凋亡、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換、成纖維細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)分化為纖維母細(xì)胞[23]。IGFBP-5誘導(dǎo)膠原和纖連蛋白生成并與之結(jié)合，抑制其水解，致ECM沉積，引起肺纖維化、系統(tǒng)性硬化等。IGFBP-5能結(jié)合TNFR1抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB活性。IGFBP-5可能在肝纖維化上有雙重作用，能誘導(dǎo)ECM產(chǎn)生和促進(jìn)纖維化，也對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用使HSC活化，在構(gòu)建的ABCB4-/-小鼠的慢性膽道疾病模型中發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞中持續(xù)過表達(dá)的IGFBP-5能降低肝細(xì)胞增殖，減少炎癥和氧化應(yīng)激，減少活化的HSC數(shù)量，抑制肝纖維化的發(fā)展，過表達(dá)的IGFBP-5可能對(duì)肝臟病理學(xué)有保護(hù)作用[24]。

3 IGFBP-rP對(duì)肝纖維化發(fā)展的研究

3.1 IGFBP-rPl與肝纖維化 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白-1(IGFBP-rPl)即IGFBP7，是IGFBP超家族的一種分泌型蛋白。IGFBP-rPl可在活化的肝星狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及纖維間隔周圍的肝細(xì)胞中表達(dá)。IGFBP-rPl的研究主要涉及腫瘤、糖尿病和肝纖維化等方面。有學(xué)者通過肝纖維化基因篩選發(fā)現(xiàn)，IGFBP-rP1基因在HSC轉(zhuǎn)化中期呈高表達(dá)，提示其有可能作為肝纖維化一新的標(biāo)志物。有體外研究發(fā)現(xiàn)IGFBP-rPl與I型膠原生成正相關(guān)，抗IGFBP-rPl抗體可以拮抗活化的HSC產(chǎn)生過多的I型膠原[9]。IGFBP-rP1過表達(dá)誘導(dǎo)產(chǎn)生膠原蛋白、纖連蛋白促進(jìn)肝纖維化，且該過程有TGF-β1參與，IGFBP-rP1基因沉默的siRNA可抑制HSC產(chǎn)生過多的I型膠原，有助于抑制肝纖維化[10]。TGF-β1能引起HSC過表達(dá)IGFBP-rP1，可能與TGFβ1/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)[6]。IGFBP-rP1還可以使肝星狀細(xì)胞中NF-κB P65的DNA結(jié)合活性增強(qiáng)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)IGFBPrP1是肝纖維化的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，可通過ERK1/2通路誘導(dǎo)炎癥、HSC激活、細(xì)胞外基質(zhì)沉積而引發(fā)肝纖維化[12]。

3.2 IGFBP8與肝纖維化 IGFBP8即結(jié)締組織成長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF），有多個(gè)別稱，如CCN2、NOV2、HCS24，CTGF的功能作用是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，CTGF參與多種病理生理過程，如免疫系統(tǒng)失衡、氧化應(yīng)激、炎癥、胰島素抵抗、上皮間質(zhì)化、肝肺纖維化、成纖維細(xì)胞活化、瘢痕形成、乳腺癌、白血病等。CTGF基因表達(dá)受表觀遺傳修飾中的DNA甲基化調(diào)節(jié)。CTGF的促肝纖維化作用已得到廣泛認(rèn)可，在肝纖維化、肌成纖維細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞產(chǎn)生CTGF。CTGF是TGF-β1促纖維化的主要的下游介質(zhì)[25-26]，與HSC活化有關(guān)，在TGFβ介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，TGF-βS配體與TGF-β1型和II型受體結(jié)合，形成異四聚體復(fù)合物，啟動(dòng)下游Smad信號(hào)通路，促進(jìn)肝纖維化，清除TGF-βII型受體有助于預(yù)防和治療肝纖維化，具體作用機(jī)制不明。阻斷TGF-β信號(hào)通路和清除CTGF可能作為一個(gè)潛在的抗肝纖維化治療靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化的嚴(yán)重程度與HSC中CTGF基因啟動(dòng)子甲基化水平呈反比，CTGF基因啟動(dòng)子甲基化可能負(fù)調(diào)節(jié)肝纖維化而抑制肝纖維化的進(jìn)展，在HSC中CTGF基因啟動(dòng)子甲基化低水平可能作為評(píng)估肝纖維化疾病進(jìn)展的誘發(fā)因素之一[27]。有研究發(fā)現(xiàn)阻斷CTGF能抑制HSC的增殖活化，減少TIMPs、MMP2、MMP9、膠原I、增加S期細(xì)胞，CTGFsiRNA抑制肝纖維化作用已在動(dòng)物模型上證實(shí)，慢病毒介導(dǎo)CTGFsiRNA能抑制內(nèi)源性CTGF的表達(dá)，可能成為治療肝纖維化的有效方式[28]。

4 展 望

IGFBPs成員眾多，功能廣泛，與多個(gè)系統(tǒng)疾病相關(guān)，近年來在肝纖維化的研究發(fā)現(xiàn)IGFBPs可通過多個(gè)信號(hào)通路影響激活HSC和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，參與肝纖維化發(fā)生發(fā)展，與肝纖維化的關(guān)系及意義也越來越受到重視。IGFBPs參與的多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)和形成的復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，在促進(jìn)和抑制肝纖維化、肝硬化甚至肝癌上發(fā)揮重要作用。目前肝纖維化的治療缺乏明確的靶點(diǎn)，針對(duì)作用于IGFBPs相關(guān)的信號(hào)通路而達(dá)到抑制肝纖維化的藥物相對(duì)較少，相對(duì)缺乏該方面的藥物的研究對(duì)肝纖維化、肝硬化的治療效果、預(yù)后評(píng)估的影響，IGFBPs的信號(hào)通路和阻斷機(jī)制可能成為未來肝纖維化研究的一個(gè)新的方向和熱點(diǎn)。但I(xiàn)GFBPs有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)節(jié)尚未完全明了，有待進(jìn)一步研究。

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Research progress on insulin-like growth factor-binding protein and liver fibrosis.

ZHANG Jing,DENG Cun-liang. Department of Infectious Diseases,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou 646000,Sichuan,CHINA

Hepatic fibrosis(HF)is a wound-healing response to a rang of chronic liver diseases of different etiology,and drives the progression of chronic hepatic diseases towards advanced liver cirrhosis and even hepatic carcinoma.Insulin-like growth factor-binding protein(IGFBPs)is a group of proteins with homologous structure,which has a wide range of functions,such as cell growth regulation,adhesion,apoptosis,angiogenesis,and tumor occurrence.With the research on the mechanism of hepatic fibrosis goes further,it is found that IGFBPs is closely related to the development of hepatic fibrosis.The review aims to study the relationship between IGFBPs and liver fibrosis.

Insulin-like growth factor-binding protein;Function;Hepatic fibrosis

R575

A

1003—6350（2017）03—0459—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.03.037

2016-05-13)

鄧存良。E-mail：dengcunl64@vip.sina.com