梅彬彬 沈梅芬

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006)

檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

梅彬彬 沈梅芬

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006)

檸檬酸； 咳嗽反射試驗(yàn)； 作用機(jī)制; 護(hù)理

Citric acid; Cough reflex test; Action mechanism； Nursing

咳嗽反射是人體清除呼吸道內(nèi)分泌物或異物的保護(hù)性反射動(dòng)作，是氣道重要的防御反射，可分為自主咳嗽(Voluntary cough,VC)和反射性咳嗽(Reflex cough,RC)[1]?？人苑瓷渑c誤吸、肺部感染、腦卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)防以及人工氣道的拔除密切相關(guān)[2-4]。因此，需準(zhǔn)確評(píng)估患者(如危重癥、腦卒中、高齡及氣管切開(kāi)者)的咳嗽反射能力。近年來(lái)，由檸檬酸、辣椒素、蒸餾水等物質(zhì)進(jìn)行的咳嗽激發(fā)試驗(yàn)已用于臨床作為一種咳嗽評(píng)估工具，展現(xiàn)出良好的可靠性[5,6]。其中，檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)早在1954年就由Bickerman[7]提出并用于評(píng)價(jià)鎮(zhèn)咳藥物療效，且因其較好的重復(fù)性和安全性，在國(guó)外廣泛得到應(yīng)用[8]，但國(guó)內(nèi)僅有招少楓[1,9]、顧小利[10]等對(duì)此有相關(guān)報(bào)道。本文就檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射的相關(guān)概念及其臨床應(yīng)用展開(kāi)綜述，以期為臨床相關(guān)護(hù)理問(wèn)題的評(píng)估和預(yù)防提供一定的思路和方法。

1 咳嗽反射的相關(guān)概念

咳嗽分為自主咳嗽和反射性咳嗽。自主咳嗽是氣道重要的防御性反射，當(dāng)異物不慎經(jīng)過(guò)喉部進(jìn)入氣道，機(jī)體立即產(chǎn)生咳嗽反應(yīng)。反射性咳嗽則指各種化學(xué)和(或)機(jī)械性物質(zhì)刺激喉、氣管黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)感受器后，引起腹、胸和喉部一系列肌肉收縮，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的呼氣氣流，清除氣道內(nèi)黏液和異物的過(guò)程[9]。而咳嗽反射異常，包括咳嗽反射過(guò)強(qiáng)或咳嗽反射減弱。前者一般為急性或慢性咳嗽，是呼吸道感染、腫瘤、纖維變性肺疾病的常見(jiàn)癥狀，也是患者就醫(yī)的常見(jiàn)原因[11]。后者亦是生理或病理?xiàng)l件下的常見(jiàn)狀態(tài)，如老年患者因器官功能存在不同程度的衰弱，咳嗽反射敏感性下降，主動(dòng)咳嗽意愿和自主咳嗽力度均減弱；氣管切開(kāi)者，人工氣道除損傷鼻腔至氣管各部位外，主要破壞上呼吸道屏障，會(huì)厭失去作用，削弱了其纖毛清除運(yùn)動(dòng)和咳嗽反射；卒中后吞咽障礙患者的咳嗽反射也往往受到損害，難以誘發(fā)正常的反射性咳嗽。咳嗽能力對(duì)預(yù)防誤吸、肺部感染、腦卒中相關(guān)性肺炎和及時(shí)拔除人工氣道等有重要的臨床意義[2-4]，但臨床實(shí)踐中卻沒(méi)有量化的咳嗽評(píng)估工具及有效的咳嗽反射能力監(jiān)測(cè)手段。

2 檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)

2.1 檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)的提出和應(yīng)用 檸檬酸(Citric Acid，CA)，又名枸櫞酸，為無(wú)色晶體，無(wú)臭，易溶于水。它是世界上以生物化學(xué)方法生產(chǎn)量最大的有機(jī)酸，廣泛分布于植物及柑、桔、葡萄等果類中，在食品工業(yè)、化學(xué)工業(yè)、醫(yī)藥、電子、紡織、石油等領(lǐng)域都有廣闊的應(yīng)用前景[12]。早在1954年，Bickerman[7]就提出用檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)鎮(zhèn)咳藥物療效。咳嗽反射試驗(yàn)(Cough reflex testing，CRT)又稱咳嗽激發(fā)試驗(yàn)，是通過(guò)霧化吸入特異性的刺激物誘導(dǎo)人和動(dòng)物產(chǎn)生反射性咳嗽，然后測(cè)定特定濃度、特定時(shí)間內(nèi)的咳嗽總次數(shù)，或者測(cè)定引起一定數(shù)量咳嗽所需最低濃度的一種方法，常用于咳嗽藥物療效評(píng)估和咳嗽機(jī)制的研究[1]。檸檬酸、辣椒素、蒸餾水等物質(zhì)均可產(chǎn)生可靠的致咳效果，其中檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)重復(fù)性好、安全性高，因此在人群咳嗽反射敏感性的評(píng)估[13-14]、誤吸[15-16]、吸入性肺炎[7]的篩查監(jiān)測(cè)等臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用。如Dilworth JP[17]應(yīng)用檸檬酸吸入得出上腹部術(shù)后第一天患者咳嗽閾值增加，Marsden PA[18]將檸檬酸吸入作為哮喘患者監(jiān)測(cè)咳嗽癥狀的一個(gè)客觀指標(biāo)。然而，相較國(guó)外的普遍應(yīng)用，國(guó)內(nèi)僅有顧小利[10]在文獻(xiàn)中提出利用檸檬酸溶液霧化吸入刺激大鼠肺，改變肺酸堿微環(huán)境、促溶的特點(diǎn)來(lái)研究其對(duì)大鼠灌注難溶性貧鈾的促溶和解毒作用以及招少楓[1,9]將梯度檸檬酸咳嗽反射試驗(yàn)用于腦卒中人群的誤吸篩查及腦卒中后吞咽障礙患者和健康志愿者咳嗽反射比較。

2.2 檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)的機(jī)制 國(guó)內(nèi)外研究[19,20]中采用檸檬酸作為刺激物誘導(dǎo)咳嗽，優(yōu)勢(shì)在于其重復(fù)性好、安全度高，且可通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用。主要作用機(jī)制包括：(1)激活快適應(yīng)感受器(Rapid adaption receptor，RAR)纖維。該感受器對(duì)機(jī)械刺激敏感，咳嗽閾值較低。(2)由酸敏感離子通道介導(dǎo)。該通道只對(duì)快速PH變化有反應(yīng)，因而會(huì)導(dǎo)致該感受器快速失活。(3)由瞬時(shí)感受器電位(Transient receptor potential，TRP)家族參與，通過(guò)C纖維引起咳嗽。研究[21]顯示，TRPV1受體抑制劑可以部分抑制檸檬酸誘導(dǎo)的咳嗽反射。(4)其他：如肥大細(xì)胞、離子型谷氨酸受體等也可能參與檸檬酸吸入誘導(dǎo)咳嗽的調(diào)節(jié)[22]。

2.3 檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)的方法 一般采用檸檬酸霧化吸入法，即檸檬酸由0.9%的生理鹽水溶解稀釋后經(jīng)霧化器以氣溶膠的形式吸入[23]。常用霧化器包括超聲和噴射霧化器[24]。根據(jù)吸入時(shí)使用劑量的差異，檸檬酸霧化吸入法可分為單劑量法和劑量-反應(yīng)法。

2.3.1 單劑量法 單計(jì)量法是指使用單一濃度的檸檬酸吸入。該方法有較低的快速耐受性，常用于大樣本人群的重復(fù)性咳嗽篩查、研究鎮(zhèn)咳藥的藥理學(xué)特征等[5]。

2.3.2 劑量-反應(yīng)法 劑量-反應(yīng)法為吸入增量濃度的檸檬酸，并隨機(jī)穿插安慰劑的吸入，以增加“盲”法實(shí)驗(yàn)及預(yù)防快速耐受性的發(fā)生[13]。根據(jù)吸入時(shí)間長(zhǎng)短，劑量-反應(yīng)法又可分為單呼吸法和固定時(shí)間吸入法(潮氣吸入法)。前者是指由單呼吸劑量計(jì)調(diào)控、壓縮空氣驅(qū)動(dòng)的噴霧器進(jìn)行單次肺活量呼吸增量濃度的咳嗽劑；后者是指在一固定的時(shí)間間隙(一般是15～60s)潮氣呼吸增量濃度的咳嗽劑[25]。有研究[5,24]更支持單呼吸的劑量反應(yīng)法，因?yàn)樗趧┝總魉瓦^(guò)程中準(zhǔn)確度高、重復(fù)性好且易于檢測(cè)促咳反應(yīng)，相反潮氣呼吸法卻難以傳送準(zhǔn)確的劑量，且每次吸入受個(gè)體呼吸努力、潮氣量、噴霧器類型等因素的影響。然而也有研究[25]表明兩種方法檢測(cè)一致性高，重復(fù)性好，無(wú)太大差別，且潮氣吸入法較少引發(fā)不舒適的感覺(jué)。

2.4 檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)的結(jié)局評(píng)價(jià)

2.4.1 咳嗽數(shù)量(咳嗽反應(yīng)) 盡管實(shí)驗(yàn)過(guò)程中采用的檸檬酸濃度、吸入時(shí)間、間隔時(shí)間有所差異，但大部分實(shí)驗(yàn)均采用吸入期間產(chǎn)生的咳嗽數(shù)量作為結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)[1,26]。招少楓[1]在研究梯度檸檬酸咳嗽反射試驗(yàn)對(duì)腦卒中誤吸篩查的臨床價(jià)值時(shí)就以患者在吸入試劑的15s內(nèi)是否有咳嗽及咳嗽的次數(shù)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，并將其與電視透視檢查的金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

2.4.2 觸發(fā)咳嗽的濃度(咳嗽反射閾值) 在霧化吸入咳嗽試驗(yàn)中，尤其是在劑量-反應(yīng)方法中，最常用的結(jié)局指標(biāo)是咳嗽反射閾值：C2和C5，即引起兩個(gè)或兩個(gè)以上咳嗽的最低檸檬酸濃度(C2)和引起五個(gè)或五個(gè)以上的最低檸檬酸濃度(C5)[5,13-14,16]。此外也可用劑量效應(yīng)曲線來(lái)表達(dá)數(shù)據(jù)，它通過(guò)線性插值法產(chǎn)生，以經(jīng)log轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)決定C2、C5的值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[5,23-24]。盡管C2、C5在研究中應(yīng)用廣泛，但在結(jié)局評(píng)價(jià)中是否需兼具兩者或何者重復(fù)性更高，尚未達(dá)成共識(shí)[5,27]。

2.4.3 咳嗽欲望或沖動(dòng) 在霧化器霧化吸入完成后也可使用修飾Borg表評(píng)估個(gè)體想要咳嗽的欲望[16,28]。Borg量表從不需要咳嗽(0分)到最大想要咳嗽的沖動(dòng)(10分)。評(píng)估時(shí)，量表放于受試者前，由其根據(jù)實(shí)際感受指定相應(yīng)的量表分?jǐn)?shù)，由實(shí)驗(yàn)者記錄。為了評(píng)估咳嗽沖動(dòng)的強(qiáng)度，受試者被要求忽略其他的感覺(jué)，如呼吸困難、燃燒、刺激、窒息和喉嚨里冒煙等。且在評(píng)估過(guò)程中，研究者需告知受試者，在檸檬酸使用期間他們迫切想咳嗽的感覺(jué)可以增加、減少、或保持不變[29]。為評(píng)價(jià)咳嗽沖動(dòng)的強(qiáng)度，咳嗽沖動(dòng)得分和相應(yīng)的檸檬酸濃度可繪制經(jīng)過(guò)log-log轉(zhuǎn)換的圖形進(jìn)行分析[30]。

2.4.4 咳嗽潛伏期 Sato M[31]在研究隱匿性誤吸的監(jiān)測(cè)時(shí)，使用簡(jiǎn)化的咳嗽實(shí)驗(yàn)，即當(dāng)檸檬酸吸入后產(chǎn)生第一次咳嗽時(shí)，中斷吸入，測(cè)量開(kāi)始吸入距第一次咳嗽之間的時(shí)間。Lee JY[32]在研究中使用了同樣的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并將從第一次吸入到第一次咳嗽的時(shí)間間隔定義為咳嗽潛伏期。

2.4.5 自然咳嗽閾值和抑制咳嗽閾值 除了上述結(jié)局指標(biāo)，Li Pyn Leow[33]在研究帕金森患者吸入性肺炎的影響因素時(shí)使用自然咳嗽和抑制咳嗽閾值相結(jié)合的方法來(lái)評(píng)價(jià)其化學(xué)敏感性和機(jī)械敏感性的變化。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，待受試者霧化吸入經(jīng)生理鹽水稀釋的檸檬酸后，研究者首先告知受試者“當(dāng)你感覺(jué)要咳嗽的時(shí)候咳嗽，當(dāng)你感覺(jué)不要咳嗽的時(shí)候不咳嗽”，以此確定自然咳嗽閾值。要求受試者在吸入后的10s內(nèi)至少咳嗽兩次且在某個(gè)劑量吸入的4次中此情況至少需要發(fā)生一半。當(dāng)自然咳嗽閾值確定后，研究者再指導(dǎo)受試者“盡你所能抑制咳嗽”，此即抑制咳嗽閾值。同樣要求受試者至少咳嗽兩次，且在某個(gè)劑量吸入的4次中這種情況至少需要發(fā)生一半。研究者記錄兩種情景下的濃度并加以分析，即可得到自然咳嗽閾值和抑制的咳嗽閾值。Miles A[34]等在研究腦卒中吞咽困難患者的咳嗽反射試驗(yàn)中也使用了類似的方法。

在檸檬酸咳嗽實(shí)驗(yàn)的結(jié)局評(píng)價(jià)中，一般由不知道受試者臨床資料和研究目的的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員從視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)等方面進(jìn)行咳嗽監(jiān)測(cè)[16]，監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括咳嗽的量、強(qiáng)度、模式、聲學(xué)特性等方面。除實(shí)驗(yàn)當(dāng)時(shí)評(píng)價(jià)、記錄外，整個(gè)過(guò)程也可用視聽(tīng)系統(tǒng)記錄以便離線分析[13,28]。

2.5 檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)的影響因素

2.5.1 吸氣氣流率 研究[35]表明吸氣氣流率的改變會(huì)影響氣道內(nèi)氣溶膠的沉積。因此，在研究中可使用有劑量計(jì)控制的噴霧器，通過(guò)調(diào)節(jié)吸氣流量來(lái)調(diào)整吸氣氣流率。

2.5.2 噴霧器特征 噴霧器的結(jié)構(gòu)也會(huì)影響氣溶膠的輸出，影響其在呼吸道上的沉積位置，進(jìn)而影響檸檬酸咳嗽試驗(yàn)結(jié)果[5]。例如，若噴霧器組成部分可拆卸，在清洗消毒重組的過(guò)程中，可能會(huì)造成連接部分(如吸管和擋板)的距離差異，最終影響氣溶膠輸出。因此實(shí)驗(yàn)為減少誤差，保證最大程度的重復(fù)性，可選用不可拆卸或重要部分經(jīng)過(guò)焊接的噴霧器，且需在研究中使用同樣的噴霧器。

2.5.3 氣溶膠顆粒 顆粒大小主要影響氣溶膠的沉積位置[7,24]。一般直徑10 um的顆粒主要沉積在口腔和咽喉，5～10 um沉積在喉和肺，顆粒小于5 um則集中在肺[23]。

2.5.4 快速耐受性 有研究[37]表明連續(xù)吸入超過(guò)1 min，即會(huì)造成咳嗽頻率的下降。重復(fù)的單次呼吸咳嗽試驗(yàn)(間隔10 min)，同樣會(huì)出現(xiàn)明顯的快速耐受性。所以研究中需設(shè)置一定的干預(yù)間隔且需要將安慰劑(如生理鹽水)穿插至不同濃度的溶液吸入過(guò)程中[20,36]。如Miles A[36]等人在評(píng)價(jià)咳嗽反射對(duì)于誤吸的監(jiān)測(cè)時(shí)，給予0.4 mol/L、0.6 mol/L、0.8 mol/L的檸檬酸由低到高15 s霧化吸入，且兩次吸入間有1 min間隔，在吸入前及吸入劑量改變前給予安慰劑(0.9%氯化鈉溶液)吸入，以防止快速耐受性以及對(duì)低劑量的鈍反應(yīng)性。

2.5.5 安全性 檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射試驗(yàn)的安全性早在上個(gè)世紀(jì)前便得到驗(yàn)證[7]。而后，Wright[8]也在研究中驗(yàn)證了該實(shí)驗(yàn)方法在健康人群的可重復(fù)性及較高的安全性。但也有研究[5]指出受試者會(huì)有窒息感和咽部不適，且相較辣椒素而言可能會(huì)有較強(qiáng)烈的短暫副作用。

2.5.6 其他因素 如受試者性別[36-37]、病史[5](包括吸煙史、呼吸道感染、阻塞性肺疾病等)、受試者有意識(shí)的控制[22]、時(shí)差[26]等均會(huì)影響受試者咳嗽反射敏感性。

3 小結(jié)

研究表明[2,11,38]，危重癥、腦卒中、高齡及氣管切開(kāi)常影響患者的咳嗽反射，且咳嗽反射能力是評(píng)估誤吸、肺部感染可能的重要因素，也是人工氣道拔管的重要指征。但目前仍缺乏行之有效的監(jiān)測(cè)或評(píng)價(jià)咳嗽強(qiáng)弱的方法，咳嗽有力也未有標(biāo)準(zhǔn)化或量化的確切定義，往往僅憑評(píng)估者的主觀判斷。此外，已有的咳嗽訓(xùn)練方法如輕按氣管前壁、采取吸痰管定時(shí)經(jīng)鼻刺激咽喉部[39]等較為局限，且會(huì)使患者有短暫的窒息感，應(yīng)用證據(jù)仍有待驗(yàn)證或商榷。而檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射的安全性和適用性已得到驗(yàn)證。因此，檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射刺激能否作為一種新穎的咳嗽訓(xùn)練方法及評(píng)估、監(jiān)測(cè)咳嗽能力的手段，值得我們進(jìn)行深入思考和探討。

綜上所述，檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射具有較高的安全性和較廣的適用性，但在研究及應(yīng)用的過(guò)程中仍需注意根據(jù)研究目的，選定合適的研究對(duì)象、選擇合適的吸入劑量及間隔時(shí)間；并應(yīng)考慮性別、年齡、日間差異、安慰劑使用等因素對(duì)研究的影響，進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量控制。在將檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射用于研究鎮(zhèn)咳藥物療效時(shí)，應(yīng)注意有時(shí)效果的好轉(zhuǎn)，除鎮(zhèn)咳藥本身的作用外，也可能是病情的自然轉(zhuǎn)歸以及安慰劑效應(yīng)，而且有時(shí)健康志愿者未出現(xiàn)咳嗽反射的抑制并不能排除其對(duì)病理性咳嗽患者的治療效果；同樣，實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)咳嗽的抑制并不能暗示其在病理性咳嗽中的治療效果。此外，檸檬酸誘導(dǎo)咳嗽反射為新型咳嗽訓(xùn)練方法提供了新的思路，但其有效性仍需實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，且從實(shí)驗(yàn)結(jié)局到臨床的推廣應(yīng)用中，其成本-效益問(wèn)題仍需考量。

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梅彬彬(1991-)，女，安徽，碩士在讀，研究方向：急危重癥護(hù)理

沈梅芬，E-mail：smf8165@163.com

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10.16821/j.cnki.hsjx.2017.07.008

2016-08-31)