楊夢婕

(蘇州大學附屬兒童醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000)

抗菌藥物引發(fā)中毒性表皮壞死松懈癥致死亡1例

楊夢婕

(蘇州大學附屬兒童醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000)

哌拉西林他唑巴坦；頭孢哌酮舒巴坦；中毒性表皮壞死松懈癥；死亡

哌拉西林他唑巴坦與頭孢哌酮舒巴坦均為β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑，適用于由已檢出或疑為敏感細菌所致的全身和/或局部細菌感染，包括呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、腹腔、皮膚、軟組織、骨骼、關節(jié)等感染的治療，具有廣譜、高效、低毒性等特點。但隨著此類藥物在臨床應用日益廣泛，其不良反應發(fā)生率也在逐漸升高，現(xiàn)將近期出現(xiàn)的1例哌拉西林他唑巴坦與頭孢哌酮舒巴坦致中毒性表皮壞死松懈癥(TEN)死亡病例綜合分析，以加強醫(yī)護人員及患者對哌拉西林他唑巴坦鈉的罕見不良反應的認識，確保安全合理用藥。

1 病例介紹

患兒，男，5個月零9天，因“咳嗽二十余天，加重伴喘息三天”于2014年10月26日入院。入院查體：T 37.5℃，P 193次/分，R 56次/分，SPO292%，Wt 8.5kg，神志清，精神欠佳，咽紅，呼吸急促，可見吸氣性三凹征，雙肺呼吸音粗，雙肺可及喘鳴音及濕啰音。入院診斷“重癥肺炎”。入院當天血常規(guī)五分類(20141026)：白細胞：30.76×109/L、血小板總數(shù)：684×109/L，予拉氧頭孢抗感染治療。4d后痰培養(yǎng)+藥敏(20141030)回報檢出：肺炎鏈球菌含量(4+)，卡他布蘭漢菌含量(4+)；且患兒肺部聽診啰音明顯，可及喘鳴音，體溫較高，遂將抗菌藥物改為敏感抗生素哌拉西林他唑巴坦鈉(商品名特治星，批號：J51155)0.85g，1次/8h，靜脈滴注抗感染。11月16日，改藥第17d，患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.1℃，面部及全身出現(xiàn)大量紅色皮疹。皮膚科會診：患兒頭面部、四肢、軀干可見大量密集針尖狀米粒大小紅斑，少許蛻皮，以面部及四肢為多。考慮：1.中毒性紅斑；2.藥疹待排。建議：控制感染；氯雷他定糖漿1.25mL 1次/d。遵醫(yī)囑停用哌拉西林他唑巴坦鈉，予甲潑尼龍5mg/kg、丙種球蛋白7.5g沖擊治療一次，并續(xù)以甲潑尼龍3.5mg/(kg·d)維持治療。11月20日全院會診，皮膚科意見：結合患兒皮疹的形態(tài)與分布，與藥疹特點相比較不太符合，病毒疹的可能性更大。臨床藥師意見：結合患兒入院后臨床表現(xiàn)及輔助檢查結果，細菌感染存在，根據(jù)痰培養(yǎng)+藥敏(20141114)回報：肺炎克雷伯菌(ESBL+)含量(3+)，建議給予美羅培南0.17g 3次/d，同時需預防菌群失調(diào)引起的真菌二重感染，建議加用氟康唑預防真菌感染。12月2日患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達38.9℃。復查胸部CT提示：兩肺炎癥伴空洞形成。纖維支氣管鏡肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌(全耐藥)。當日全院會診意見：據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)、胸部CT及病原學檢查，考慮全耐藥鮑曼不動桿菌與曲霉混合感染，治療上予停用美羅培南與氟康唑，改卡泊芬凈抗感染。12月6日患兒仍反復發(fā)熱，體溫控制不理想，加頭孢哌酮舒巴坦(商品名舒普深，批號：J01304)抗鮑曼不動桿菌，但改藥僅一天患兒新出現(xiàn)皮疹，表現(xiàn)為全身密集的充血性斑疹。皮膚科醫(yī)師會診，予停用頭孢哌酮舒巴坦，予以尤卓爾外用，必要時行病理活檢確診。12月12日皮膚活檢提示局部皮膚表皮與真皮交界處灶性壞死、水泡形成。皮膚科及燒傷科會診后考慮患兒重癥藥疹可能大，建議：1.停頭孢等可疑藥物；2.甲潑尼龍2～4mg/(kg·d)，穩(wěn)定至皮疹不增加，逐漸緩慢減量；3.丙種球蛋白支持。遵醫(yī)囑予甲潑尼龍3.5mg/(kg·d)，丙種球蛋白1.25g靜脈滴注2次 。12月22日全身皮疹大部分皮膚脫落，見淡紅色新生皮面，背部明顯，有滲液，面部及軀干部皮疹部分蛻皮，可見新鮮皮膚創(chuàng)面裸露，予生長因子等表皮擦拭，凡士林紗布覆蓋保護創(chuàng)面治療。12月29日予甲潑尼龍減量至2.3mg/(kg·d)。2015年1月3日患兒再次出現(xiàn)新鮮皮疹，網(wǎng)格狀，遍及全身。1月7日03:25患兒突然出現(xiàn)心率下降，至40次/分，迅即降至0，經(jīng)多方搶救無效，確認患兒死亡。

2 討 論

TEN臨床特點包括[1]：開始為疼痛性局部紅斑，很快蔓延，之后出現(xiàn)皮損，典型皮損是扁平的、規(guī)則的靶樣紅斑，紅斑不斷擴散并融合，當基底層和棘層出現(xiàn)細胞壞死導致表皮脫離時，出現(xiàn)尼氏征陽性的水皰，這個過程大概需要3周。90%的患者會出現(xiàn)口腔黏膜的損害，約60%的患者會發(fā)生雙眼損害，常為典型的急性結膜炎和角膜炎，嚴重時可并發(fā)肝腎功能異常和繼發(fā)感染。本病例患兒使用可疑藥品17d后頭面及軀干部出現(xiàn)鮮紅色皮疹，面積擴大迅速，4d后融合成片，后逐漸起泡破損。行皮膚活檢提示局部皮膚表皮與真皮交界處灶性壞死、水泡形成。病程后期雙眼瞼浮腫，結膜紅，口腔黏膜、牙齦、舌面易出血，肝功能異常。結合本例患兒有明確的用藥史，臨床表現(xiàn)和組織病理改變均符合中毒性表皮壞死松解型藥疹的診斷。

對于引起該患兒發(fā)生TEN的可疑藥物，初步認定為哌拉西林他唑巴坦與頭孢哌酮舒巴坦，原因如下：①引起TEN的藥品中，高風險誘發(fā)的有別嘌醇、卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、昔康類非甾體抗炎藥、磺胺類抗生素；中度風險誘發(fā)的有β-內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類、醋酸型非甾體抗炎藥[2]。該患兒在皮疹出現(xiàn)前無高風險誘發(fā)藥物使用史，中度風險誘發(fā)藥物中有使用β-內(nèi)酰胺類抗生素拉氧頭孢及哌拉西林他唑巴坦。②患兒肺泡灌洗液培養(yǎng)后明確為全耐藥的鮑曼不動桿菌感染，在美羅培南治療效果不佳的情況下使用頭孢哌酮舒巴坦，僅一天再次出現(xiàn)嚴重皮疹，從另一個角度證明患兒是由于β-內(nèi)酰胺類抗生素引起的皮疹。③大多數(shù)研究顯示，重癥藥疹的潛伏期(從服用到出現(xiàn)過敏反應)在4周內(nèi)，但不同藥物之間有差異[3]。該患兒出疹前使用過拉氧頭孢(10.26～10.29)，哌拉西林他唑巴坦鈉(10.30～11.17)，11.16出現(xiàn)皮疹。而患兒4月齡時曾患支氣管炎門診治療，曾使用過拉氧頭孢但未出現(xiàn)不良反應。且查閱藥品說明書，TEN為哌拉西林他唑巴坦鈉(特治星)非常罕見的不良反應。因此依據(jù)以上理由，可判定哌拉西林他唑巴坦鈉為引起該患兒出現(xiàn)藥疹的可疑藥物且與頭孢哌酮舒巴坦存在交叉過敏，患兒經(jīng)過二次致敏發(fā)展為TEN。

TEN的臨床處理原則包括：盡早停用致敏藥；早期住院；預防感染、保護創(chuàng)面、加強支持。其中，盡早停用致敏藥物是首要也是最重要的步驟[4]。該患兒11月16日出現(xiàn)皮疹，第2d便停用哌拉西林他唑巴坦，停藥及時。但患兒當時皮疹表現(xiàn)不典型，雖有及時停用致敏藥但皮膚科并未及時確診。停藥后立即使用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg靜脈推注，續(xù)以15mg靜脈推注，2次/d，丙種球蛋白7.5g 靜脈滴注，并輔以口服氯雷他定糖漿劑及外用丁酸氫化可的松治療。3d后，患兒皮疹無消退，皮膚科醫(yī)生排除藥疹診斷。根據(jù)大量文獻報道，TEN或Stevens-Johnson綜合征在起病后使用了足量糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白的前提下，其疾病停止進展時間均為一周以上[5-7]。因此，停用可疑藥物3d并輔以治療而效果不佳并不能排除重癥藥疹發(fā)生的可能性，反而更應引起醫(yī)師對于重癥藥疹的警覺。由于臨床排除藥疹診斷且患兒隨后的肺泡灌洗液培養(yǎng)出全耐藥的鮑曼不動桿菌，在應用美羅培南抗感染12d效果不佳的情況下，改用指南推薦抗生素頭孢哌酮舒巴坦。同樣作為β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑，舒普深僅使用1d，患兒再次出現(xiàn)新鮮皮疹并加重，患兒重癥藥疹得以確診。

皮質(zhì)類固醇是治療TEN的傳統(tǒng)藥物，但對它的使用在歐美國家一直存在爭論。一般認為皮質(zhì)類固醇增加了感染、胃腸道出血及水、電解質(zhì)紊亂的危險，并且延遲創(chuàng)面愈合。但近幾年有證據(jù)表明在TEN早期給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療能降低死亡率，且不會延長愈合時間，而療效不好可能在于劑量不足。對于劑量，各類文獻報道不一，提倡常規(guī)劑量一般為2～4mg/(kg·d)，提倡沖擊療法可高達12～20mg/(kg·d)[8]。然而對于丙種球蛋白治療的安全有效性，各文獻結論則比較一致[5-8]?；贔asL-Fas介導了TEN細胞凋亡，丙種球蛋白中又含有抗Fas抗體，人們開始關注丙種球蛋白治療TEN的效果。盡管缺少大樣本的對照研究，丙種球蛋白突出的療效已經(jīng)被越來越多的報道證實。雖然每一項研究都無嚴格的對照，但通過比較分析可見用丙種球蛋白>2g/kg劑量治療TEN安全且可能有效[9]。該患兒住院期間從未停止使用糖皮質(zhì)激素，第一次出皮疹后行5mg/kg甲強龍沖擊治療一次，后改為3.5mg/(kg·d)維持治療。但在丙種球蛋白的使用上，患兒僅在第一次出皮疹當天使用丙種球蛋白7.5g 靜脈滴注治療，第二次出皮疹后使用丙種球蛋白1.25g 靜脈滴注治療2次。該藥使用的劑量與療程均達不到推薦量，這可能是患兒皮疹最終得不到控制，演變成TEN的原因之一。

綜上所述，藥物可引起多種皮疹或皮膚反應，其中TEN是其中最嚴重的一種，而有關β-內(nèi)酰胺類抗生素可致TEN的報道相對較少。TEN少見于兒童，且本例患兒發(fā)病初期疾病表現(xiàn)不典型，這可能是導致臨床醫(yī)生沒有第一時間作出正確診斷并采取有效治療的原因之一。通過此例報道，臨床醫(yī)生及臨床藥師需提高對藥物引起重癥藥疹的警惕性，在嚴格按照說明書使用藥物的前提下，對藥物可能出現(xiàn)的不良反應及時鑒別、及時治療，以保障患兒的安全用藥。

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10.16751/j.cnki.2095-4646.2017.05.0449

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