劉雨晴 賈建偉 姚毅波(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 新鄉(xiāng) 453003)

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性腎癌的效果觀察

劉雨晴 賈建偉 姚毅波
(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 新鄉(xiāng) 453003)

目的 探究自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK細(xì)胞)治療轉(zhuǎn)移性腎癌(MRCC)的臨床效果和安全性評價。方法 選取2010年3月1日至2013年3月15日新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的MRCC患者35例進行回顧性分析，分為單一組18例，予以單純CIK細(xì)胞治療，聯(lián)合組17例，予以CIK細(xì)胞聯(lián)合吉西他濱化療。觀察對比兩組的疾病控制率、1年生存率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 單一組和聯(lián)合組的疾病控制率(DCR)分別為67%和82%，1年生存率分別為72%和94%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；單一組和聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17%和18%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 CIK細(xì)胞單純應(yīng)用或與化療聯(lián)合應(yīng)用治療MRCC均效果顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

轉(zhuǎn)移性腎癌；化療；CIK細(xì)胞

轉(zhuǎn)移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma，MRCC)對放、化療抗拒，但對免疫治療敏感。以白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)及干擾素-α(interferon-α，IFN-α)為主的細(xì)胞因子療法是治療MRCC的常用手段，但其毒副作用大。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer cells，CIK細(xì)胞)是一種新型免疫活性細(xì)胞，具有增殖能力強、抗瘤譜廣、制備簡單、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，在臨床腫瘤治療中具有較好的應(yīng)用前景。研究顯示，單純CIK細(xì)胞治療MRCC可提高患者的中位無進展生存期和總生存期，效果優(yōu)于常規(guī)的細(xì)胞因子治療[1]。本研究選取新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腫瘤科MRCC住院患者35例進行回顧性分析，探究自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞治療MRCC的臨床效果及安全性評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3月1日至2013年3月15日新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的MRCC患者35例，按照治療方法分為單一組(18例)和聯(lián)合組(17例)。單一組：男10例，女8例，中位年齡為54歲；聯(lián)合組：男9例，女8例，中位年齡為55歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診為腎癌，影像學(xué)檢查證實有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括腦、肺、肝、骨、腎上腺等器官?；颊逰PS評分≥60分，內(nèi)臟器官功能正常，在前期均接收過IL-2和/或IFN-α治療，但疾病仍在進展。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，納入該項回顧性研究的所有患者均簽署知情同意書。1.2 治療方法 單一組予以單純CIK細(xì)胞治療，聯(lián)合組予以CIK細(xì)胞聯(lián)合吉西他濱化療。吉西他濱(商品名：澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)。按照1.0 g/m2計算劑量，加入100 ml生理鹽水中靜脈滴入30 min，第1、8天應(yīng)用，第10～12天給予CIK細(xì)胞回輸。1.3 CIK細(xì)胞培養(yǎng) 采集患者外周血50 ml置于抗凝管中，利用Ficoll-Paque分離液分離外周血單核細(xì)胞，在培養(yǎng)基中進行培養(yǎng)，同時加入IL-2、抗CD3單抗、Retronectin等促進T細(xì)胞增殖。待細(xì)胞數(shù)量達到約5×109個將其溶于含有2%人血白蛋白的生理鹽水回輸患者?；剌敽髴?yīng)用IL-2(200萬IU/d)持續(xù)3～5 d。1.4 療效評價 治療2～4個周期后進行評估，直至治療結(jié)束。按實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進行評價[2]。完全緩解(complete regression，CR)：所有靶病灶消失；部分緩解(partial regression，PR)：靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，縮小≥30%；病變進展(progressive disease，PD)：靶病灶最長徑之和與治療開始后所記錄到的最小靶病灶最長徑之和比較，增加≥20%，或者出現(xiàn)1個或多個新病灶。病情穩(wěn)定(stable disease，SD)：縮小未達PR，增加未達PD。近期療效觀察指標(biāo)為疾病控制率(disease control rate，DCR)，包括CR、PR和SD。

1.5 隨訪 隨訪截止日期為2013年5月20日，隨訪方法為電話隨訪，中位隨訪時間為32個月。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用GraphPad統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，療效比較采用Fisher精確概率法，生存曲線比較采用Log-rank(Mantel-Cox)檢驗法，不良反應(yīng)分析采用非參數(shù)統(tǒng)計分析方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 單一組中CR 0例，PR 1例，SD 11例，PD 6例，DCR為67%。聯(lián)合組中，CR 0例，PR 2例，SD 12例，PD 3例，DCR為82%。兩組DCR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.44>0.05)。

2.2 1年生存率 單一組患者在1年內(nèi)死亡5例，聯(lián)合組患者死亡1例，單一組患者的1年生存率72%低于對照組94%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.08>0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 單一組患者中有3例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于37.5～38.6 ℃，發(fā)生率為17%。聯(lián)合組患者中有3例出現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)生率為18%。兩組患者發(fā)熱的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明吉西他濱未增加CIK細(xì)胞輸注相關(guān)性發(fā)熱風(fēng)險(P>0.05)。聯(lián)合組患者中有11例出現(xiàn)惡心、嘔吐，發(fā)生率為65%，其中Ⅰ、Ⅱ度分別為9例(53%)、2例(12%)，無Ⅲ、Ⅳ度出現(xiàn)，對癥處理后緩解。10例出現(xiàn)骨髓抑制，骨髓抑制發(fā)生率為59%，其中Ⅰ、Ⅱ度分別為7例(41%)、3例(18%)，無Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制病例，經(jīng)對癥處理后恢復(fù)正常。單一組患者無消化道反應(yīng)及骨髓抑制，相較聯(lián)合組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

MRCC預(yù)后差，中位生存期<10個月，5年生存率<10%。化療是臨床治療MRCC的手段之一，但效果不佳，吉西他濱治療該病的緩解率不到10%[3-5]。MRCC對化療抗拒，腎癌免疫原性較好，該特點提示其對免疫治療敏感。有研究指出，應(yīng)用CIK細(xì)胞治療的MRCC患者存活時間延長，中位生存時間超過3 a[1]。

MDSC是一群具有免疫調(diào)節(jié)作用的異質(zhì)性細(xì)胞群，包括腎癌在內(nèi)的多種腫瘤均可誘導(dǎo)該群細(xì)胞產(chǎn)生。MDSC可抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能，且腎癌患者外周血中MDSC越多，CIK治療效果及患者預(yù)后越差[6-7]。因此，抑制MDSC的數(shù)量和活性可提高CIK細(xì)胞治療MRCC的效果[8]。

吉西他濱是臨床常用的化療藥物之一。雖然該藥對MRCC治療效果有限，但研究指出該藥可降低荷瘤機宿主外周免疫器官及腫瘤組織內(nèi)MDSC數(shù)量，提高T細(xì)胞表面CD86及CD40分子的表達，特異性提高CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤功能[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的疾病控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，均表現(xiàn)出較好的治療效果。兩組患者中均未出現(xiàn)CR病例，考慮晚期腎癌對治療敏感性較差，也可能樣本量較少有關(guān)，接下來有待進一步多中心、大樣本深入研究。

綜上所述，CIK細(xì)胞單純應(yīng)用或與化療聯(lián)合應(yīng)用治療MRCC均效果顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] Liu L,Zhang W,Qi X,et al.Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma[J].Clin Cancer Res,2012,18(6):1751-1759.

[2] Nishino M,Jagannathan J P,Ramaiya N H,et al. Revised RECIST guideline version 1.1: What oncologists want to know and what radiologists need to know[J].AJR Am J Roentgenol,2010,195(2):281-289.

[3] Porta C,Tortora G,Larkin J M,et al.Management of poor-risk metastatic renal cell carcinoma: current approaches, the role of temsirolimus and future directions[J].Future Oncol,2016,12(4):533-549.

[4] Pham A,Ye D W,Pal S.Overview and management of toxicities associated with systemic therapies for advanced renal cell carcinoma[J].Urol Oncol,2015,33(12):517-527.

[5] Thomas J S,Kabbinavar F.Metastatic clear cell renal cell carcinoma:A review of current therapies and novel immunotherapies[J].Crit Rev Oncol Hematol,2015,96(3):527-533.

[6] Filipazzi P,Huber V,Rivoltini L.Phenotype, function and clinical implications of myeloid-derived suppressor cells in cancer patients[J].Cancer Immunol Immunother,2012,61(2):255-263.

[7] Montero A J,Diaz-Montero C M,Kyriakopoulos C E,et al.Myeloid-derived suppressor cells in cancer patients: a clinical perspective[J].J Immunother,2012,35(2):107-115.

[8] Wang Z,Zhang Y,Liu Y,et al.Association of myeloid-derived suppressor cells and efficacy of cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma patients[J].J Immunother,2014,37(1):43-50.

[9] Zheng Y,Dou Y,Duan L,et al.Using chemo-drugs or irradiation to break immune tolerance and facilitate immunotherapy in solid cancer[J].Cell Immunol,2015,294(1):54-59.

Clinical efficacy of CIK cell therapy in metastatic renal cell carcinoma

Liu Yuqing, Jia Jianwei, Yao Yibo
(DepartmentofOncology,theThirdAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalCollege,Xinxiang453003,China)

Objective To explore the efficacy and safety of CIK cell therapy in metastatic renal cell carcinoma (MRCC).Methods Thirty-five patients with MRCC who were admitted to the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from March 1 of 2010 to March 15 of 2013 were retrospectively analyzed. The patients were divided into a single group of 18 patients, treated with CIK cells alone, the cornbined group of 17 patients, treated with CIK cells and gemcitabine chemotherapy. The disease control rate, 1-year survival rate and adverse reaction were compared in the two groups.Results The rates of disease control (DCR) were 67% and 82% in the single and combined groups, respectively, and the 1-year survival rates were 72% and 94%, respectively. There was no significant difference (P>0.05). The incidences of adverse reactions were 17% and 18% in the single group and the combined group, respectively, and the difference was not statistically significant (P>0.05).Conclusion CIK cells alone or in combination with chemotherapy in the treatment of MRCC are effective, safe, worthy of clinical application.

metastatic renal cell carcinoma; chemotherapy; cytokine-induced killer cells

R 730.54

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.16.008

2016-12-10)