竇 芊 楊 瑞 王園園 胡冰冰 杜敬佩 李長安 劉淑媛 趙巍峰

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院感染科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

慢性乙型肝炎患者實驗室檢查指標與肝纖維化程度的關(guān)系

竇 芊 楊 瑞 王園園 胡冰冰 杜敬佩 李長安 劉淑媛 趙巍峰

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院感染科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

目的 探討慢性乙型肝炎患者實驗室檢查指標與肝纖維化程度的關(guān)系。方法 90例慢性乙型肝炎肝纖維化患者，根據(jù)肝纖維化程度不同分為S1～S4期，分析白細胞、血紅蛋白、血小板等實驗室檢查指標與肝纖維化分期的關(guān)系及危險因素。結(jié)果 多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎肝纖維化的獨立性危險因素有血小板(OR=0.440，P=0.022)、透明質(zhì)酸(OR=2.224，P=0.033)、Ⅲ型前膠原(OR=2.163，P=0.034)及Ⅳ型膠原(OR=2.133，P=0.036)。結(jié)論 對于慢性乙型肝炎患者，尤其是血小板水平降低，血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平持續(xù)升高時，應(yīng)及時行肝臟組織學評估以便早期發(fā)現(xiàn)及治療肝纖維化。

慢性乙型肝炎；肝纖維化

我國是乙型肝炎病毒(HBV)中度流行區(qū)，人群中表面抗原(HBsAg)陽性率為7.18%，3 000萬例慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎患者是肝纖維化發(fā)生的高危人群。肝纖維化是多種原因所致慢性肝病發(fā)展為肝硬化及肝癌的早期階段；若能及早有效地治療，慢性肝炎肝纖維化有逆轉(zhuǎn)的可能〔1〕。本研究回顧性分析慢性乙型肝炎肝纖維化患者實驗室檢查指標與纖維化程度的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2012年1月至2015年12月我院收治的90例慢性乙型肝炎肝纖維化患者為研究對象。納入標準：(1)慢性乙型肝炎患者，均入院治療，并接受肝活檢確定肝纖維化程度；(2)診斷標準均符合2010年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》；(3)患者對本次研究知情同意。排除標準：(1)合并其他類型病毒性肝炎及其他肝病患者；(2)合并高血壓、高脂血癥、糖尿病、嚴重心血管疾病及腎臟病變、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病患者；(3)惡性腫瘤患者；(4)近半年內(nèi)行抗病毒、降壓、降脂、降糖、抗凝治療者。90例患者中男58例，女32例，年齡38～67〔平均(45.2±17.2)〕歲。

1.2 方法 所有患者均于入院后治療前清晨空腹采集肘部靜脈血10 ml，離心后凍存?zhèn)溆谩Ｃ嘎?lián)免疫吸附(ELISA)法測定HBV定量五項、實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA水平、全自動血細胞分析儀檢測血常規(guī)、全自動生化分析儀檢測肝功能相關(guān)指標、血凝儀檢測凝血功能。采用美國進口Bard全自動活檢針在超聲引導下穿刺獲取肝臟組織，甲醛固定后進行染色，顯微鏡下觀察確定肝臟纖維化分期，分期標準參照2000年版《病毒性肝炎防治方案》中診斷標準，將肝纖維化分為S1～S4期。

1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的計量資料采用Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗方法，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)法；將單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量建立Logistic回歸模型，將肝纖維化分期作為因變量，采用Logistic回歸進行多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1 慢性乙型肝炎肝纖維化程度與實驗室檢查指標的關(guān)系 隨著肝纖維化程度不斷加重，血清白細胞、血紅蛋白、血小板、白蛋白水平不斷降低，血清紅細胞分布寬度、球蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時間、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白水平不斷升高(P<0.05)。HBV DNA、平均血小板體積、總膽紅素、堿性磷酸酶水平在不同分期肝纖維化患者中無顯著差異(P>0.05)。見表1。

Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清紅細胞分布寬度、球蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時間、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白與慢性乙型肝炎肝纖維化程度呈正相關(guān)，血清白細胞、血紅蛋白、血小板、白蛋白與慢性乙型肝炎肝纖維化程度呈負相關(guān)(P<0.05)。見表1。

2.2 慢性乙型肝炎患者實驗室指標與肝纖維化關(guān)系的多因素Logistic回歸分析 慢性乙型肝炎肝纖維化的獨立性危險因素有血小板、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原及Ⅳ型膠原。見表2。

表1 慢性乙型肝炎肝纖維化程度單因素分析與實驗室檢查指標的關(guān)系±s)

表2 慢性乙型肝炎患者實驗室指標與肝纖維化關(guān)系的 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究中，白細胞及血紅蛋白與肝纖維化呈負相關(guān)，這可能與肝纖維化患者消耗增加及脾臟血分流增加有關(guān)〔2〕。血紅蛋白水平降低是肝纖維化患者預(yù)后不良的重要指標。本研究發(fā)現(xiàn)，血小板與肝纖維化呈負相關(guān)，血小板也是肝纖維化的獨立性危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化患者中，50%～90%的血小板滯留在脾臟，導致外周血中血小板水平降低，此外，血小板水平降低與骨髓抑制作用、血小板的消耗及促血小板生成素合成的降低有關(guān)〔3〕。谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平的升高是肝臟功能受損的一個重要指標，隨著肝纖維化的進展，肝竇細胞損傷嚴重，對血清轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的清除能力下降。但臨床上對于血清轉(zhuǎn)氨酶與肝纖維化的關(guān)系仍存在爭議，在一些轉(zhuǎn)氨酶輕度升高甚至正常的肝炎患者中，仍存在明顯的肝纖維化。本研究發(fā)現(xiàn)，血清球蛋白與肝纖維化呈正相關(guān)。隨著肝纖維化的進展，肝臟微循環(huán)受損，大量抗原進入循環(huán)系統(tǒng)，刺激抗體產(chǎn)生，抗體與肝臟星狀細胞受體結(jié)合，刺激肝星狀細胞增殖并表達平滑肌肌動蛋白，促進肝纖維化的進展。隨著肝纖維化的進展，肝臟合成功能降低，導致凝血因子合成減少，凝血酶原時間延長。

血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原是慢性乙型肝炎肝纖維化的獨立危險因素。肝纖維化患者血清透明質(zhì)酸水平升高，一方面是因為肝血竇內(nèi)皮細胞受損，失去透明質(zhì)酸受體并失去代謝透明質(zhì)酸的能力，另一方面是因為肝臟儲脂細胞合成增加。在慢性丙型肝炎肝纖維化患者中，透明質(zhì)酸水平與肝纖維化分級呈正相關(guān)〔4〕。另有研究稱血清中透明質(zhì)酸水平與肝功能密切相關(guān)，肝纖維化經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后，其水平降低，肝纖維化加重時，其水平升高〔5〕；晚期肝硬化時其水平更高。因此，透明質(zhì)酸升高可作為預(yù)后不良的指標之一。血清Ⅲ型前膠原是肝纖維化的重要標志物，其升高與肝纖維化增生密切相關(guān)，是反映成人肝纖維化活動的良好指標，可彌補肝活檢不能動態(tài)觀察等不足〔6〕。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血清Ⅲ型前膠原水平明顯高于其他慢性肝病患者〔7〕。因此在慢性肝病患者中，血清Ⅲ型前膠原水平的持續(xù)升高應(yīng)警惕肝癌的可能。Ⅳ型膠原是構(gòu)成基底膜的重要成分。隨著肝纖維化的進展，纖維組織增生活躍，纖維組織生成過程中有大量膠原沉積，各種膠原均有所增加，但其中最為重要的就是構(gòu)成基底膜的Ⅳ型膠原的增加。目前認為，Ⅳ型膠原可作為檢查肝纖維化的重要指標。研究發(fā)現(xiàn)，Ⅳ型膠原水平與門脈高壓程度及肝纖維化程度密切相關(guān)〔8〕。

綜上所述，對于慢性乙型肝炎患者，尤其是血小板水平降低，血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平持續(xù)升高時，應(yīng)及時行肝臟組織學評估，以便早期發(fā)現(xiàn)及治療肝纖維化。

1 Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China〔J〕.Chin Med J (Engl)，2009；122(1)：3-4.

2 謝琴秀.慢性HBV感染者肝臟組織學中重度肝纖維化的危險因素和預(yù)測因素的臨床研究〔D〕.合肥：安徽醫(yī)科大學，2014.

3 徐 瑞，常 江，黃 華，等.慢性乙型肝炎患者臨床指標與肝臟纖維化程度關(guān)系及明顯肝纖維化危險因素的Logistic回歸分析〔J〕.世界華人消化雜志，2016；24(2)：279-86.

4 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版〔J〕.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2011；5(1)：50-60.

5 Tan Y，Ye Y，Zhou X，etal.Age as a predictor of significant fibrosis features in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normal alanine amino transferase〔J〕.PLoS One，2015；10(4)：e0123452.

6 中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會，肝病學分會.病毒性肝炎防治方案〔J〕.中華肝臟病雜志，2000；8(6)：324-9.

7 European Association for The Study of The Liver.EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection〔J〕.J Hepatol，2012；57(1)：167-85.

8 Kim BK，Revill PA，Ahn SH.HBV genotypes：relevance to natural history，pathogenesis and treatment of chronic hepatitis B〔J〕.Antivir Ther，2011；16(8)：1169-86.

〔2016-10-11修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家十二五科技重大專項課題(No.2013ZX10002005)

趙巍峰(1977-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事肝臟纖維化研究。

竇 芊(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肝臟纖維化研究。

R512.6+2

A

1005-9202(2017)03-0658-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.060